張 瑩，溫利輝，王美美，張繆佳，錢 先，劉 琳，魏 華，馮學兵，孫凌云

0 引 言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，其臨床和血清學表現(xiàn)具有異質(zhì)性［1］。SLE患者血漿中存在多種自身抗體異常，包括抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）和抗磷脂抗體（anti-cardiolipin antibodies，aPL），如抗心磷脂抗體（aCL），抗β2糖蛋白I抗體（β 2-GPI）或狼瘡抗凝物。普遍認為SLE患者aCL與心磷脂/β2-GPI復合物反應是aPL的重要組成部分［2］。aPL是抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）的標志抗體，并與不良妊娠、血栓形成有關。據(jù)報道，20%～40%的SLE患者aPL陽性，其中約90%aCL陽性。50%～70%aPL陽性的SLE患者在隨訪20年后會發(fā)展成APS［3］。

對于aCL/aPL抗體是否會影響SLE患者的臨床表現(xiàn)和預后尚無定論。本研究旨在通過多中心回顧性隊列研究，探討aCL抗體陽性SLE患者的臨床特點及預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象通過江蘇省風濕病學會狼瘡協(xié)作組通過網(wǎng)站Cinkate Corp（http：//sys.91sqs.com/sle）收集1999年1月1日至2009年12月31日江蘇省內(nèi)住院的SLE患者資料。研究對象設定為首次入院并檢測aCL的SLE患者495例，排除診斷信息不明患者。SLE的診斷符合美國風濕病學會制定/修訂的SLE分類標準［4-5］。對納入研究患者進行電話隨訪，記錄患者生存狀態(tài)。如患者死亡，則記錄死亡時間及原因。生存時間定義為首次入院至死亡的時間。失訪未獲得患者的生存狀態(tài)的病例按結尾數(shù)據(jù)處理。

研究方法具體參考文獻［6］。從數(shù)據(jù)庫中提取患者臨床資料，包括性別、年齡、疾病持續(xù)時間、診斷時間、疾病活動、受累器官、實驗室檢查結果、治療方案、隨訪時間及死亡原因。根據(jù)SLE疾病活動指數(shù)（SLE disease activity index，SLEDAI）計算疾病活動性，根據(jù)系統(tǒng)性狼瘡國際合作組/美國風濕病學會損傷指數(shù)（SLE damage index，SDI）評價器官損傷。具有以下表現(xiàn)之一被定義為器官受累：①皮膚黏膜：皮疹、黏膜潰瘍、皮膚血管炎/栓塞、脫發(fā)、盤狀紅斑、血管神經(jīng)性水腫或脂膜炎；②肌肉骨骼：關節(jié)炎/關節(jié)痛、肌炎/肌痛；③神經(jīng)精神：頭痛、癲癇、腦血管炎、腦血管疾病、脫髓鞘綜合征、脊髓病、無菌性腦膜炎、小腦性共濟失調(diào)、單神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病、精神病、急性混亂狀態(tài)、情緒障礙（抑郁/狂躁）；④心肺功能：漿膜炎、心肌炎、間質(zhì)性肺病、肺動脈高血壓、肺出血/血管炎、心力衰竭、心律失常、心臟瓣膜功能障礙；⑤腎：蛋白尿、血尿、血清肌酐升高或腎小球濾過率異常、高血壓（腎、相關）、活檢證實狼瘡性腎炎；⑥胃腸道：腹膜炎、腹水、吸收不良、肝功能異常、腸系膜血管炎、狼瘡腸胃炎、胰腺炎；⑦血液系統(tǒng)：溶血性貧血、白細胞減少、血小板減少。所有數(shù)據(jù)匿名采集。aCL陽性定義為ELISA檢測aCL抗體免疫球蛋白（Ig）G，IgM和（或）IgA＞12 U/mL。

1.2 統(tǒng)計學分析使用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，使用Graph Pad Prism 6.0繪制Kaplan-Meier生存曲線。符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，符合偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)用 M（P25，P75）表示，組間比較采用 Mann-Whitney檢驗。計數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。兩組間的生存狀態(tài)的比較采用Log Rank檢驗。以P≤0.05表示有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況本研究納入SLE患者495例，發(fā)病年齡 34.1（24.8，42.0）歲，病程 1.00（0.17，4.13）年。其中47例（9.5%）患者入院SDI≥1，376例（76.4%）患者入院SLEDAI＞9，隨訪時間7.67（6.50，10.42）年，隨訪結束總死亡人數(shù)72例（14.5%）。見表1。

表1 納入SLE患者的一般情況Table 1 General data of SLE patients

2.2 臨床特點比較aCL陽性患者146例。aCL陽性組女性所占比例（96.6%）顯著高于aCL陰性組（90.8%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。aCL陽性組貧血與C3降低發(fā)生率、抗核抗體陽性及抗dsDNA抗體陽性比例均顯著高于aCL陰性組（P＜0.05）。與aCL陰性組相比，aCL陽性組接受環(huán)磷酰胺免疫抑制治療比例較高（P＜0.05）。2組患者風濕免疫病家族史、皮膚黏膜受累（頰部紅斑、盤狀紅斑、光過敏、口腔潰瘍、皮膚血管炎）、漿膜炎、關節(jié)炎、肌肉骨骼受累、心肺受累、神經(jīng)精神受累、腎臟受累、胃腸受累、血液受累、入院時SLEDAI＞9分、入院SDI≥1分等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；2組患者轉氨酶升高、低蛋白血癥、白細胞減少、血小板減少、抗Sm抗體、接受激素、接受抗瘧藥和其他免疫抑制劑治療差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 aCL陽性和aCL陰性SLE患者首次入院的臨床和血清學特征Table 2 Clinical and serological characteristics of SLE patients with and without aCL at first admission

2.3 病死率及原因比較aCL陽性組首次入院1年內(nèi)死亡7例，陰性組死亡27例，病死率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2組隨訪時間分別為7.33（6.42，9.58）年和 7.83（6.58，10.9）年，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。隨訪結束時，aCL陽性組死亡20例、陰性組死亡52例，2組病死率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Kaplan-Meier生存分析顯示，aCL陽性組首次入院后1年、5年、10年的生存率分別為94.5%、89%、82.9%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.776），見圖1。aCL陽性組主要死亡原因是狼瘡腦?。?例，30.0%）、腎衰竭（5例，25.0%）、心臟衰竭（4例，20.0%）、感染（3例，15.0%）；aCL陰性組主要死亡原因依次是感染（21例，40.4%）、狼瘡腦?。?1例，21.2%）、心臟衰竭（5例，9.6%）和腎衰竭（4例，7.7%）。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線分析aCL陽性和陰性SLE患者生存率Figure 1 The survival rates of SLE patients with and without aCL by Kaplan-Meier survival curve

3 討 論

aCL是抗磷脂抗體綜合征的標志性抗體之一，常見于SLE及其他自身免疫性疾病，有IgG、IgA、IgM這3種亞型。目前修訂的SLE分類及診斷標準將aCL納入診斷SLE的參考條件，可能與SLE患者病態(tài)妊娠、血栓形成、溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神狼瘡相關［7］。在本研究中，aCL陽性的SLE患者外周靜脈血栓、入院前流產(chǎn)史差異無統(tǒng)計學意義，可能與數(shù)據(jù)庫未篩查血管彩超或血管造影，已經(jīng)并未獲得患者隨訪中的妊娠信息有關。本研究發(fā)現(xiàn)aCL陽性組貧血、C3降低發(fā)生率高，這與既往研究結論一致［8-10］。C3降低和SLE患者溶血性貧血相關［11］。但研究并未觀察到aCL陽性和血小板減少、神經(jīng)精神狼瘡的相關性，推測原因在于SLE血小板減少與抗血小板抗體（針對血小板膜糖蛋白）關系更密切［12］。本研究中，aCL陽性組和陰性組心肺受累、神經(jīng)精神狼瘡、狼瘡性腎炎發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。推測原因在于本研究入組為首次入院患者，病程相對短，心肺受累、神經(jīng)精神狼瘡發(fā)生率低有關；另外，本研究中狼瘡性腎炎是通過尿蛋白和血肌酐診斷，可能導致部分隱匿性狼瘡腎炎漏診。關于aCL/aPL與ANA陽性、dsDNA陽性、血小板減少、心肺受累、狼瘡性腎炎的相關性報道不一致［7，9］；可能提示aCL/aPL陽性SLE患者受遺傳背景的影響表現(xiàn)出不同的疾病表型［13］。

aPL對SLE患者預后和生存狀態(tài)的影響存在爭議。Ruiz-Irastorza等［14］證實，隨訪 5年無論是否發(fā)生APS，aPL陽性SLE患者器官損傷風險增加。Taraborelli等［15］對262例病程5～10年的SLE患者進行長達15年隨訪，認為aPL陽性和器官損害密切相關。Broder等［16］進一步證實，aPL顯著提高合并終末期腎病的SLE患者全因死亡率。但是來自國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，合并APS的SLE患者的累積死亡率并不顯著高于未合并APS的SLE患者［17］。本研究結果顯示，aCL陽性和首次入院SLE疾病活動度SLEDAI評分、SDI評分無相關性。雖然aCL陽性組死于重要器官損傷（如狼瘡腦病、腎衰竭、心肺疾病）的比例增加，但aCL陽性和陰性SLE患者的長期存活率相似。不同研究結論之間的差異可能部分歸因于納入的患者病程和疾病階段不同。此外，我們發(fā)現(xiàn)aCL陽性組接受環(huán)磷酰胺治療的比例大，長期的治療策略尤其是免疫抑制藥物可能會影響SLE的預后。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者主要死亡原因是感染、重要器官（神經(jīng)精神、腎臟、心肺）受累［6］。本研究發(fā)現(xiàn)，aCL陰性SLE患者主要死亡原因同SLE患者；而aCL陽性SLE患者雖然更多接受環(huán)磷酰胺治療，但患者主要死亡原因為重要器官受累，其次是感染。我們分析可能原因如下：①本研究統(tǒng)計了首次入院后使用CTX的患者比例，并未分析CTX的累計使用量，感染可能和CTX的累計使用量關系更密切。在長期隨訪中多種因素可能會影響感染的發(fā)生，如新型免疫抑制劑他克莫司、嗎替麥考酚酯、免疫調(diào)劑丙種球蛋白、胸腺五肽等。②aCL陽性組盡管在首次入院時重要器官受累和aCL陰性組無差異；但不排除aCL陽性組隨病程進展更易出現(xiàn)器官受累，這也可能導致aCL陽性SLE死于重要器官衰竭比例增加。本項多中心研究中約30%SLE患者aCL陽性。

本研究表明，aCL陽性和陰性的SLE患者的臨床和血清學特征略有不同，aCL陽性和病情缺乏顯著相關性；aCL陽性患者更多接受環(huán)磷酰胺治療，長期隨訪aCL陽性和陰性SLE患者生存率無顯著差異。本研究因回顧性研究部分資料不全，無法對aCL滴度和亞型進行分析，研究中未包括狼瘡抗凝物或抗β2-GPI抗體的研究；終點觀察是電話隨訪，無法對受試者其他器官受累及生活質(zhì)量等進行全面評估。以上均可作為今后研究的改進方向。