李 臻，李 鑫，白亮亮，紀 坤，詹鵬超，任建莊，段旭華，韓新巍

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射介入科鄭州450052

肝臟是腫瘤發(fā)生血行轉(zhuǎn)移最常見的部位之一，由于肝轉(zhuǎn)移癌常多發(fā)，外科切除率并不高，因此姑息性治療成為肝轉(zhuǎn)移癌主要的治療方式，方法有全身化療、經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)、射頻消融術(shù)、靶向治療、放射治療等，其中TACE因具有微創(chuàng)、可重復(fù)性強、療效確切等優(yōu)勢，已經(jīng)成為治療肝轉(zhuǎn)移癌的重要手段［1］。栓塞劑是影響TACE療效的主要因素之一。傳統(tǒng)TACE(c-TACE)常采用碘油與化療藥物乳劑作為栓塞劑，但肝轉(zhuǎn)移瘤是一種乏血供腫瘤，使得碘油沉積不良;因此栓塞效果不盡如人意。近年來載藥微球(drug-eluting bead，DEB)作為新型栓塞劑，逐步應(yīng)用于臨床。用加載緩釋藥物的DEB栓塞腫瘤血管床可具有雙重治療作用，已初步顯示出對肝轉(zhuǎn)移癌有療效［2］。本文分析了DEB-TACE治療的25例消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者的資料，并與c-TACE治療的23例進行對比分析，探討DEB-TACE治療肝轉(zhuǎn)移癌的可行性、安全性及近期療效。

1 臨床資料

1．1 一般資料 病例納入標準:經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)確診的消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，無法切除或拒絕外科手術(shù);臨床治療后腫瘤復(fù)發(fā)者;無心、腦、腎等重要臟器功能障礙;年齡18～85歲。排除標準:肝功能嚴重障礙(Child-Pugh C級)者，包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征;嚴重凝血功能障礙者;門靜脈主干完全阻塞，且側(cè)支血管較少者;惡病質(zhì)或多器官功能衰竭者;腎功能障礙(尿肌酐＞20 mg/L或者肌酐清除率＜30 mL/min)者;妊娠期患者。2016年5月至2018年12月我科收治的符合上述標準的消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者48例，均接受化療栓塞治療。DEB-TACE治療25例，其中男20例，女5例，年齡31～75(59．9 ±3．3)歲;結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移17例，胃癌肝轉(zhuǎn)移8例;16例原發(fā)灶已切除;8例有單個肝轉(zhuǎn)移灶，17例有多個轉(zhuǎn)移灶。c-TACE治療23例，其中男15例，女8例，年齡27～77(60．1±10．0)歲;結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移16例，胃癌肝轉(zhuǎn)移7例;13例原發(fā)灶已切除;3例有單個肝轉(zhuǎn)移灶，20例有多個轉(zhuǎn)移灶。

1．2 介入手術(shù) 術(shù)前完善影像學(xué)檢查(CT/MRI平掃+增強掃描)、心電圖、實驗室檢查等，明確診斷?；颊吆炇鹬委熤橥鈺?。介入手術(shù)器械:5F鞘管、5FRH 導(dǎo)管(美國庫克公司)，0．889 mm(0．035英寸)親水膜導(dǎo)絲、微導(dǎo)管系統(tǒng)2．7F(日本泰爾茂醫(yī)療產(chǎn)品有限公司)，直徑100～300μm及300～500 μm CalliSpheres微球、罌粟乙碘油(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)。

DEB的制備:術(shù)前30 min開始載藥。以20 mL注射器抽出全部微球，然后將注射器豎立放置2～3 min，直至微球沉降、分層明顯，去除上清液。用10 mL注射器抽取注射用水或50 g/L葡萄糖水溶解待載藥物，確認化療藥物完全溶解。將微球與化療藥物混合，每5 min輕搖1次，共6次。加載藥物完畢后，按1∶1比例加入對比劑，接三通及另一注射器充分混勻備用。

介入手術(shù)操作:患者仰臥位，心電監(jiān)護。雙側(cè)腹股溝區(qū)消毒鋪巾。一般行右股動脈穿刺，置入5F鞘管。引入親水膜導(dǎo)絲及5FRH導(dǎo)管，行肝動脈造影，明確腫瘤供血動脈，必要時以微導(dǎo)管超選。根據(jù)病理結(jié)果選擇個體化化療藥物，依據(jù)轉(zhuǎn)移灶大小、數(shù)目、血供情況選擇DEB大小(表1)。緩慢推注預(yù)先配制好的DEB栓塞腫瘤血管床，直至造影示腫瘤無染色。c-TACE術(shù)中操作與DEB-TACE相同，以碘油乳劑栓塞腫瘤血管床，直至造影示腫瘤無染色。

術(shù)后主要針對栓塞后綜合征(惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱)常規(guī)給予對癥處理，包括止吐、止疼、保肝、預(yù)防感染等。

表1 DEB方案

1．3 療效評估 ①分析患者術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1個月的血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等實驗室指標，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、凝血酶原時間(PT)、血尿素氮(BUN)、白細胞計數(shù)(WBC)、血小板計數(shù)(PLT)。②記錄患者術(shù)前及術(shù)后1、3、6個月的CT或MRI檢查結(jié)果，根據(jù)實體瘤療效評價標準(mRECIST)［3］評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)，死亡病例歸為PD。CR+PR為疾病客觀緩解，CR+PR+SD為疾病控制。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 23．0進行數(shù)據(jù)處理。兩組疾病客觀緩解率、控制率及主要并發(fā)癥發(fā)生率的比較采用χ2檢驗，治療前后實驗室指標的比較應(yīng)用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，檢驗水準α=0．05。

2 結(jié)果

2．1 治療效果 典型病例DSA表現(xiàn)見圖1。DEBTACE組25例中，有3例隨訪時間未達6個月;c-TACE組23例隨訪時間均達6個月。兩組不同時間點疾病客觀緩解率和控制率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

圖1 典型病例DSA表現(xiàn)

表2 兩組不同隨訪時間疾病客觀緩解和疾病控制狀況的比較 例

2．2 兩組實驗室指標的比較 兩組患者術(shù)前及術(shù)后1個月內(nèi)實驗室指標檢測結(jié)果見表3。兩組患者均主要表現(xiàn)出一過性ALT升高及WBC升高。

2．3 并發(fā)癥發(fā)生情況 患者術(shù)前均預(yù)防性應(yīng)用鎮(zhèn)痛及止吐藥物，部分患者術(shù)中出現(xiàn)腹痛，可耐受。兩組術(shù)后均未發(fā)生嚴重并發(fā)癥，兩組術(shù)后栓塞后綜合征發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。

表3 兩組實驗室指標的比較

表4 兩組術(shù)后栓塞后綜合征發(fā)生情況的比較 例

3 討論

肝轉(zhuǎn)移癌最常見于消化道惡性腫瘤，尤以結(jié)直腸癌、胃癌多見，25% ～50%的結(jié)腸癌患者確診時已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移［4］，胃癌的肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率亦較高，為4% ～14%［5］。臨床對于消化道癌肝轉(zhuǎn)移的治療主要有外科切除、內(nèi)科化療及介入治療，肝功能基礎(chǔ)較好的寡轉(zhuǎn)移灶，可以外科切除或消融治療;但肝轉(zhuǎn)移灶主要表現(xiàn)為多發(fā)，接受內(nèi)科化療或免疫治療者居多。c-TACE作為介入治療的代表性技術(shù)，最早用于肝癌的治療，并取得了顯著效果，但c-TACE亦存在諸多臨床缺陷:①由于肝腫瘤是一種既乏血供又多重血供的腫瘤，加之碘油本身的易流動性，導(dǎo)致碘油沉積不良，易發(fā)生腫瘤血管再通。②碘油可通過肝血竇進入瘤周的門靜脈，最后沉積在正常肝組織中。反復(fù)使用碘油會嚴重損害肝功能［6］。③碘油與化療藥物結(jié)合不牢固，易致化療藥物進入體循環(huán)，引起全身毒性。

與碘油相比，DEB具有以下特點:微球形態(tài)均勻、規(guī)則，粒徑規(guī)格齊全，能更好地栓塞腫瘤供血動脈;DEB可在腫瘤組織內(nèi)持續(xù)、緩慢釋放抗腫瘤藥物，使腫瘤組織中藥物濃度顯著增加［7］，有效控制轉(zhuǎn)移癌的復(fù)發(fā);微球與抗腫瘤藥物結(jié)合牢固，可使進入體循環(huán)的藥物明顯減少，減輕藥物的毒副作用。當前DEB-TACE在治療原發(fā)性肝癌領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，且取得滿意療效［8-9］。

關(guān)于DEB-TACE治療消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移的研究，國外研究［10］報道，應(yīng)用伊立替康載藥微球栓塞(DEBIRI)治療15例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，無進展生存期和總生存期分別為8個月和13個月，其中1例肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶縮小至可外科手術(shù)切除。Iezzi等［11］應(yīng)用DEBIRI治療20例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，無進展生存期和總生存期分別為4個月和7．3個月。此兩項研究表明應(yīng)用DEB治療消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移是安全可行的。Fiorentini等［12］納入了74例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，對比DEBIRI與內(nèi)科化療FOLFIRI(伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)的療效，結(jié)果顯示DEBIRI組患者無進展生存期和總生存期均較FOLFIRI組延長，且患者全身不良反應(yīng)較小。Akinwande等［13］應(yīng)用DEBIRI聯(lián)合FOLFOX治療肝轉(zhuǎn)移癌，腫瘤壞死率明顯增加，患者生存期顯著延長。此外，Cucchetti等［9］發(fā)現(xiàn)DEB-TACE治療能縮短患者住院時間，改善患者生活質(zhì)量。

本研究應(yīng)用DEB-TACE治療25例消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)用c-TACE治療23例。結(jié)果顯示，兩組術(shù)后1、3及6個月疾病控制率和緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組術(shù)后1周均主要表現(xiàn)出一過性ALT升高和WBC升高。分析其原因為化療栓塞導(dǎo)致一過性肝損傷，引起ALT升高;栓塞后瘤體壞死引起局部炎癥，導(dǎo)致WBC升高。術(shù)后兩組栓塞后綜合征發(fā)生率均不高，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明DEB-TACE并不增加患者術(shù)后不良反應(yīng)，經(jīng)保肝、抗炎、鎮(zhèn)痛、止吐等對癥治療后癥狀均緩解。術(shù)后1個月再次復(fù)查相關(guān)實驗室指標，已恢復(fù)至術(shù)前水平。本研究結(jié)果說明DEB-TACE治療消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移近期療效確切，技術(shù)安全、可行。

治療中需要注意因肝轉(zhuǎn)移癌多缺乏血供，需術(shù)中結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果，超選擇供血動脈后造影，必要時增加對比劑劑量并延長曝光時間，以充分顯示病灶。特別強調(diào)在重視肝轉(zhuǎn)移癌局部治療的同時，要兼顧全身治療，如內(nèi)科化療、靶向治療等，局部與整體相結(jié)合，以達到最佳療效。DEB-TACE治療消化道腫瘤肝轉(zhuǎn)移的遠期療效還有待于大樣本前瞻性隨機對照研究。