王 田,蔣在軍,杜 衛(wèi),劉 輝*

(1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,遼寧 大連116000;2.大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院;3.解放軍第967醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科)

輕型卒中其主要特點(diǎn)為癥狀輕微和非致殘性，定義為：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分≤3分或≤5分，或改良Rankin量表評(píng)分≤3分[1]。國(guó)內(nèi)外臨床研究[2,3]分析了輕型卒中短期內(nèi)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林強(qiáng)化抗血小板治療的利弊，表明強(qiáng)化血小板治療帶來獲益的同時(shí)，也帶來了腦出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，但腦微出血(CMBs)的存在對(duì)輕型卒中患者可能帶來影響。因此對(duì)于輕型卒中的CMBs影像特征和危險(xiǎn)因素的探討和強(qiáng)化抗血小板治療后腦出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，有助于早期識(shí)別高危風(fēng)險(xiǎn)患者，為臨床診治提供依據(jù)及指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象2017年8月至2018年8月大連市解放軍第967醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)入院的急性缺血性卒中患者，納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]；(2)發(fā)病72小時(shí)內(nèi)；(3)頭顱MRI檢查提示新發(fā)腦梗死；(4)NIHSS評(píng)分≤5分；(5)年齡大于40 歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)頭顱CT/MRI 檢查提示出血性腦血管??；(2) NIHSS評(píng)分>5分；(3) 潛在腦出血因素(如：腦血管畸形、腫瘤、動(dòng)脈瘤)；(4)可疑為腦淀粉樣血管病患者；(5)伴嚴(yán)重內(nèi)臟疾病或血液系統(tǒng)疾??；(6)在時(shí)間窗內(nèi)接受溶栓治療、已經(jīng)或需要抗凝治療、隨訪期行血管介入治療；(7)存在幽閉恐懼癥等心理疾病,不能完成MRI 檢查者。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1MRI檢查 所有患者在發(fā)病72小時(shí)內(nèi)均完成頭顱CT及MRI檢查，包括常規(guī)T1WI、T2WI、FLAIR、DWI及磁敏感加權(quán)成像(SWI)序列，部分患者行MRA檢查。MRI機(jī)型為GE HDX 1.5T singe。SWI序列參數(shù)：TR300ms，TE40ms，F(xiàn)lip angle 200，F(xiàn)ov24×18,Matrix256×160，Slice thickness 5 mm，Gap1.5 mm，NEX0.96。MRI影像由2位經(jīng)驗(yàn)豐富、不了解研究設(shè)計(jì)和臨床情況的影像醫(yī)師判讀。

1.2.2CMBs的定義及部位分類 CMBs為SWI序列上小的，圓形或卵圓形，大小均一，直徑<10 mm的低信號(hào)病灶，注意除外鈣化、血管流空影等假象。CMBs的部位按解剖位置[5]可分為：①皮層-皮層下(包括皮層下U型纖維)；②深部：包括基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、胼胝體和腦室周圍的腦白質(zhì)；③幕下：包括腦干和小腦。

1.2.3分組及觀察 根據(jù)SWI檢查結(jié)果是否存在腦微出血病灶，將患者分為CMBs(-)和CMBs(+)兩組。抗血小板治療符合《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》[8]推薦意見，入院后給予口服阿司匹林(100 mg)+負(fù)荷劑量氯吡格雷(300 mg)治療，其后第2到21天給予阿司匹林(100 mg)+氯吡格雷(75 mg)治療，21天后選擇阿司匹林(100 mg/天)或者氯吡格雷(75 mg/天)繼續(xù)缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防。統(tǒng)計(jì)各組基線情況，入院后收集年齡、性別、既往高血壓史、糖尿病史、冠心病史、房顫史、吸煙史、高脂血癥史及既往腦卒中史等臨床基本資料。入院后次日清晨抽空腹靜脈血化驗(yàn)血常規(guī)、肌酐、尿酸、估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)、同型半胱氨酸、血脂等生化指標(biāo)，并統(tǒng)計(jì)記錄。統(tǒng)計(jì)入院時(shí)CMBs(+)組的數(shù)量、部位，隨訪觀察3-12個(gè)月內(nèi)腦出血事件發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 入組患者基本情況符合入組條件患者101例，隨訪期間內(nèi)患者及家屬不配合2例、失聯(lián)2例已排除，最終共收集符合入組條件且完成隨訪的輕型卒中患者97例，男68例，女29例，男女比約2.3∶1，年齡44-88歲，平均(69.75±10.52)歲。其中CMBs(+)有54例(55.67%)，CMBs(-)有43例(44.33%)。CMBs數(shù)目共313個(gè)，平均5.80個(gè)。CMBs的發(fā)生部位檢出率由高到低依次為基底節(jié)區(qū)(37.04%)、顳葉或顳葉白質(zhì)(22.22%)、腦干(11.11%)、枕葉(9.26%)、小腦(7.41%)、頂葉或頂葉白質(zhì)(5.56%)、深部白質(zhì)(3.70%)、額葉或額葉白質(zhì)(3.70%)。CMBs數(shù)目為1個(gè)有22例(40.74%)，2-4個(gè)有15例(27.78%)，5-10個(gè)有6例(11.11%)，>10個(gè)有11例(20.37%)。

2.2 2組一般臨床資料比較兩組患者年齡、糖尿病史、腦白質(zhì)高信號(hào)、認(rèn)知功能減退、既往腦出血史、既往腦梗死史、口服抗血小板藥物史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組高血壓史、冠心病史、高脂血癥、房顫、吸煙史、肌酐、尿酸、eGFR、同型半胱氨酸、總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 多因素Logistic回歸分析將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病史是輕型卒中CMBs發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而與年齡、腦白質(zhì)高信號(hào)、認(rèn)知功能減退、既往腦出血史、既往腦梗死史、口服抗血小板藥物史無(wú)獨(dú)立相關(guān)性。見表2。

2.4 隨訪期結(jié)果平均隨訪5.46(±1.90)個(gè)月，最終電話隨訪69例(71.13%)，門診及住院隨訪共28例(28.87%)(其中復(fù)查頭顱CT 12例，復(fù)查頭顱MRI 16例)。97例輕型卒中患者在隨訪期內(nèi)均未出現(xiàn)腦出血事件。

3 討論

目前氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療，在輕型卒中的治療中已達(dá)成共識(shí)。一項(xiàng)薈萃分析[7]總結(jié)了37個(gè)研究中分別來自不同國(guó)家的20 988位入選者發(fā)現(xiàn)，在使用抗血小板治療的入選者中，CMBs檢出率很高，并且其中伴有CMBs的腦出血發(fā)病率更高(OR=3.40,95%CI:2.00-5.78;P=0.000)。因此，對(duì)輕型卒中合并CMBs患者影像學(xué)特征、相關(guān)危險(xiǎn)因素分析及經(jīng)強(qiáng)化抗血小板治療后短期內(nèi)腦出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，具有一定的臨床意義。

表1 CMBs(+)組和CMBs(-)組的臨床資料比較

表2 CMBs(+)組與CMBs(-)組的Logistic回歸分析

CMBs在缺血性腦卒中患者中檢出率為35%-71%[8]。本研究中，CMBs檢出率為55.67%,與文獻(xiàn)報(bào)道相符。CMBs的病理生理機(jī)制主要有2種，腦淀粉樣血管病變和高血壓性微血管病變，前者主要與嚴(yán)格的腦葉CMBs有關(guān)，后者主要與深部或幕下CMBs有關(guān)[9]。本研究中，CMBs(+)組高血壓病的患病率為68.5%，CMBs的發(fā)生部位主要為深部或幕下(59.2%)，最多位于基底節(jié)區(qū)，與王小強(qiáng)等[10]的報(bào)道一致。Liu等[11]的研究表明，血壓的高變異性將增加深部CMBs的風(fēng)險(xiǎn)和加速CMBs的形成。另一項(xiàng)研究[12]結(jié)果，高血壓史與深部CMBs顯著相關(guān)。相關(guān)研究報(bào)道，年齡的增長(zhǎng)與CMBs的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[13]。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)高齡是CMBs發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但經(jīng)多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，年齡與CMBs并不是獨(dú)立相關(guān)，可能與樣本量較少有關(guān)。Chung等[14]的研究表明嚴(yán)格的腦葉CMBs與認(rèn)知功能減退，特別是視覺空間的功能有關(guān)。本研究結(jié)果表明，認(rèn)知功能減退與CMBs發(fā)生有相關(guān)性，但不是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，未來應(yīng)在擴(kuò)大樣本量的同時(shí)將不同部位的CMBs與具體認(rèn)知功能行相關(guān)分析。腦白質(zhì)高信號(hào)與CMBs均屬于腦小血管病，有研究表明中-重度深部腦白質(zhì)高信號(hào)與CMBs發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[12]。而本研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)高信號(hào)并不是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，未來需對(duì)腦白質(zhì)高信號(hào)病變嚴(yán)重程度與CMBs發(fā)生行進(jìn)一步比較。另外本研究發(fā)現(xiàn)，既往腦出血史、既往腦梗死史、口服藥物抗血小板史與CMBs發(fā)生有關(guān)，但并不是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與葛二豪等[15]的研究結(jié)果一致。本研究還顯示，性別、冠心病史、高脂血癥、房顫史、吸煙史、肌酐、尿酸、估算腎小球?yàn)V過率、同型半胱氨酸、總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯與輕型卒中CMBs發(fā)生無(wú)關(guān)。

同時(shí)，本研究結(jié)果表明，糖尿病史為輕型卒中CMBs發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=0.337,95%CI：0.131-0.869;P=0.024)。糖尿病患者在全球范圍內(nèi)正不斷增長(zhǎng)，據(jù)估計(jì)目前已經(jīng)超過了4億，同時(shí)糖尿病患者的卒中發(fā)病率較未患糖尿病的人群高達(dá)2到3倍[16]。NOMAS研究是一項(xiàng)對(duì)非卒中、不同種族人群的CMBs危險(xiǎn)因素探討的隊(duì)列研究，雖然NOMAS研究未對(duì)糖尿病史與CMBs發(fā)生的相關(guān)性作進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)學(xué)研究，但其結(jié)果表明降糖藥物的使用是CMBs形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。

Lau等[18]的研究指出，與無(wú)CMBs的患者相比，口服抗血小板治療的TIA或缺血性卒中患者CMBs ≥5個(gè)增加了13倍腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。然而，我們收集的54例所有合并CMBs的輕型卒中患者(其中包括17例CMBs數(shù)目≥5個(gè)的患者)在嚴(yán)格給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林強(qiáng)化抗血小板治療后，平均隨訪5.46(±1.90)個(gè)月，均未出現(xiàn)腦出血事件。推測(cè)原因可能是：①本研究患者均為輕型卒中，NIHSS評(píng)分低，其中絕大部分患者顱內(nèi)病灶多為腔隙性腦梗死，血腦屏障破壞程度輕，出血轉(zhuǎn)化或癥狀性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)低；②本研究樣本量較少，且隨訪時(shí)間較短。

總之，輕型卒中CMBs的發(fā)生與糖尿病史獨(dú)立相關(guān)。要求我們?cè)谂R床工作中對(duì)伴有糖尿病的輕型卒中患者應(yīng)加以關(guān)注，加強(qiáng)對(duì)其血糖的監(jiān)測(cè)和管理，控制好血糖水平。對(duì)于合并CMBs的輕型卒中患者，給予氯吡格雷和阿司匹林強(qiáng)化抗血小板治療后短期內(nèi)腦出血風(fēng)險(xiǎn)小，在臨床上可正常按照目前指南給予抗血小板二級(jí)預(yù)防治療,但仍需要更大樣本的多中心研究及更長(zhǎng)的臨床隨訪觀察時(shí)間。