葉建芬 劉明杰 江極龍

[摘要] 目的 探討兒童甲型流感的臨床特征及奧司他韋的療效。 方法 回顧性分析本院兒科2016年3月～2018年2月收治的兒童甲型流感患者139例，對發(fā)病季節(jié)、年齡、臨床癥狀、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、CRP、奧司他韋療效等進(jìn)行分析。 結(jié)果 兒童甲型流感好發(fā)于1～2月及8月，以嬰幼兒及學(xué)齡前兒童多見;臨床癥狀以發(fā)熱（97.2%）、咳嗽（69.7%）為主，熱性驚厥發(fā)生率較高;病程早期（48 h內(nèi)）外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)絕大多數(shù)正常（80.8%）或減低（17.2%），中性粒細(xì)胞比例增高（74.7%），淋巴細(xì)胞比例減低（84.8%），導(dǎo)致這樣的比例改變主要是因?yàn)榱馨图?xì)胞計(jì)數(shù)不同程度的下降;CRP值絕大多數(shù)正常（83.5%）。 結(jié)論 提高對兒童甲型流感臨床特點(diǎn)的認(rèn)識，尤其是對早期血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類改變的認(rèn)識，有助于早期識別甲型流感患者并早期口服奧司他韋治療，以達(dá)到縮短病程、提高治療效果的目的。

[關(guān)鍵詞] 甲型流感;兒童;臨床特征;血常規(guī)

[中圖分類號] R511.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）21-0062-04

Clinical analysis on 139 children with influenza A

YE Jianfen? ?LIU Mingjie? ?JIANG Jilong

Department of Pediatrics， Nanping First Hospital of Fujian Medical University， Nanping? ?353000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics of influenza A in children and the efficacy of oseltamivir. Methods 139 cases of children with influenza A who were admitted to the Department of Pediatrics in our Hospital from March 2016 to February 2018 were retrospectively analyzed. The disease onset season， age，? clinical symptoms， peripheral blood leukocyte count and classification， CRP， oseltamivir efficacy were analyzed. Results Influenza A in children often occurred in January， February and August， and were more common in infants and preschool children. The clinical symptoms were mainly fever（97.2%） and cough （69.7%）， and the incidence of febrile seizures was higher; in the early stage of the disease （within 48 hours）， the peripheral blood leukocyte count was mostly normal （80.8%） or decreased （17.2%）. The proportion of neutrophils was increased （74.7%）， and the proportion of lymphocytes was reduced（84.8%）. The reason for this proportional change was mainly due to the different degrees of decline in lymphocyte counts; the CRP value was mostly normal（83.5%）. Conclusion The improvement of the understanding of the clinical characteristics of influenza A in children， especially the understanding of changes of white blood cell count and classification by early blood routine is helpful for early identification of patients with influenza A and early oral administration of oseltamivir， so as to reach the purpose of shortening the course of disease and improving the therapeutic effect.

[Key words] Influenza A; Children; Clinical characteristics; Routine blood test

甲型流感（Influenza A）是一種急性呼吸道傳染病，它起病急、傳染性強(qiáng)、人群普遍易感，可累及呼吸道、大腦、心臟、肌肉等器官及系統(tǒng)，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。由于甲型流感病毒容易變異，每年均有不同程度的流行;流感疫苗接種不能有效預(yù)防新型毒株的感染，抗病毒藥物的療效也因病毒變異而充滿挑戰(zhàn)。而兒童是罹患甲型流感的高危人群，早期識別診斷并積極進(jìn)行有效的抗病毒治療顯得尤為重要。本研究對2016年3月～2018年2月我院兒科收治住院的139例兒童甲型流感的病例進(jìn)行回顧性分析，以了解兒童甲型流感臨床特征，為早期識別甲型流感及臨床診治提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院于2016年3月～2018年2月收治的甲型流感患兒139例，其中男89例（64%），女50例（36%），年齡11 d～10歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：14周歲以下兒童，并且符合甲型流感診斷標(biāo)準(zhǔn)《流行性感冒診療方案（2018年版）[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)行臨床癥狀及試驗(yàn)室檢查情況分析時，需排除：（1）入院時已合并細(xì)菌感染;（2）合并其他常見的病毒感染;（3）合并肺炎支原體及衣原體感染;（4）合并嚴(yán)重的慢性肺疾病、紫紺型先天性心臟病。

1.2 檢測試劑與方法

甲型流感七項(xiàng)呼吸道病毒檢測試劑盒由美國Diagnostic Hybrids，Inc廠家研發(fā);七項(xiàng)呼吸道病毒包括腺病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型、呼吸道合胞病毒;將標(biāo)記有熒光素（FITC）的特異性單克隆抗體與人鼻咽部呼吸道病毒感染的上皮細(xì)胞特異性抗原結(jié)合，形成待檢測的抗原-抗體復(fù)合物，在200倍日本Olympus熒光顯微鏡下觀察到每高倍視野下≥2個綠色熒光細(xì)胞即為陽性。

1.3 研究方法

所有病例均在入院2 h內(nèi)完成外周血血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、CRP、胸片等檢測，部分病例完善痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、PCT檢測，重點(diǎn)分析患兒的臨床癥狀、白細(xì)胞計(jì)數(shù)改變、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的計(jì)數(shù)和分類的改變、CRP值、熱程、奧司他韋治療后熱退時間等。不同年齡階段外周學(xué)白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類正常范圍參考梅奧醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本文數(shù)據(jù)采用SPSS19.0進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病時間及年齡分布

兒童甲型流感全年均有發(fā)病，其中1～2月（19.4%+15.8%）及8月[23.7%（33/39）]是其流行高峰，見表1。發(fā)病年齡以嬰幼兒多見，其次為學(xué)齡前兒童，見表2。

2.2 合并感染

139例甲型流感患兒中在入院時已合并其他病原體感染的30例，其中24例合并細(xì)菌性呼吸道感染（病原菌以“肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌”為主），1例合并腸道感染（傷寒沙門氏菌），1例合并EV71感染，1例合并RSV感染，2例合并副流感3型病毒感染。以上合并感染病例均屬臨床特征分析時的排除病例。

2.3 臨床癥狀

排除合并其他常見病原體感染的109例兒童甲型流感：（1）發(fā)熱：共106例（97.2%），其中≥39℃有93例（85.3%），38℃～39℃有12例（11.0%），<38℃有1例（0.9%）;熱程1～8 d，平均（3.00±1.17）d;（2）呼吸道癥狀：共80例（73.4%），其中咳嗽76例（69.7%），鼻塞及流涕39例（35.8%），喘息4例（3.7%），氣促3例（2.8%）;（3）驚厥：共37例，2例腦炎，1例有癲癇病史，34例（31.2%）為熱性驚厥（39℃以上30例，38℃～39℃有4例;27例既往無驚厥史）;（4）消化道癥狀：出現(xiàn)嘔吐、腹痛、腹瀉共15例（13.8%），其中2例診斷腦炎;（5）肺部啰音：共11例（10.1%）;（6）其他：頭痛4例（3.7%），肌痛1例（0.9%），眼痛1例（0.9%）。

2.4 血常規(guī)分析

排除合并其他常見病原體感染的109例兒童甲型流感：血常規(guī)（部分病例病程中檢查2次）結(jié)果依據(jù)梅奧醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)表3為參照進(jìn)行整理分析見表4、5。數(shù)據(jù)顯示，病程早期（48 h內(nèi)）外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)絕大多數(shù)正常，中性粒細(xì)胞比例大多數(shù)增高，淋巴細(xì)胞比例大多數(shù)減低;病程48 h后外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)一步減低，同時中性粒細(xì)胞比例升高的趨勢及淋巴細(xì)胞比例下降的趨勢均逐步回落。

2.5 CRP及其他檢查

排除合并其他常見病原體感染的109例兒童甲型流感病例：（1）CRP：正常91例（84.4%），輕度升高18例（15.6%），平均7.68 mg/L，升高的18例中，10～30 mg/L有11例，30～50 mg/L有4例，50～70 mg/L有3例;（2）血生化：輕度電解質(zhì)紊亂17例（15.6%，低鈉12例、低鉀3例、低鈣1例、高鉀1例），CK明顯增高5例（4.6%）、CKMB呈2倍以上增高3例（2.8%），肝功能損害8例（7.3%）;（3）尿常規(guī)：微量尿潛血7例（6.4%），微量蛋白尿3例（2.8%）;（4）胸片：肺炎12例（11.0%），支氣管炎8例（7.3%）。

2.6 奧司他韋療效

排除合并其他常見病原體感染的109例兒童甲型流感中，3例無發(fā)熱及2例自動出院未納入本項(xiàng)分析，余104例依據(jù)使用奧司他韋治療與否分組：未服用奧司他韋治療的46例熱程為（3.04±1.09）d，口服奧司他韋治療的58例熱程為（2.97±1.15）d，其中發(fā)熱48 h內(nèi)口服奧司他韋治療的54例熱程為（2.72±0.88）d、發(fā)熱24 h內(nèi)口服奧司他韋治療的43例熱程為（2.58±0.76）d;24 h內(nèi)口服奧司他韋組與未服用奧司他韋組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043）?？诜W司他韋治療的58例中，服藥后24 h內(nèi)體溫降至正常34例（58.6%）、24～48 h內(nèi)體溫降至正常22例（37.9%），提示絕大多數(shù)病例口服“奧司他韋”治療48 h內(nèi)癥狀可得到明顯控制。

3 討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）等最新估計(jì)，全世界每年因流感死亡的人數(shù)估計(jì)達(dá)65萬。流感病毒依據(jù)核蛋白的抗原性不同，可分為甲、乙、丙型，而甲型流感病毒依據(jù)其囊膜糖蛋白的血凝素與神經(jīng)氨酸酶的差異又可分為不同亞型。由于甲型流感病毒的變異和不斷傳播，導(dǎo)致甲型流感的診治難度較大，全面的了解甲型流感臨床特征，對于甲型流感病毒的臨床診治意義重大。

本研究顯示2016年3月～2018年2月期間本市甲型流感發(fā)病主要集中在1～2月及8月，與近年文獻(xiàn)報(bào)道流感發(fā)病高峰主要集中在上年的12月至次年的4月，但2015、2017年的7月和8月發(fā)病率均較高[3]，二者基本一致。文獻(xiàn)報(bào)道15歲以下兒童流感主要集中在<5歲兒童[4]，且甲型流感以嬰幼兒多見[5]，本研究顯示兒童甲型流感以嬰幼兒最多見（71.2%），與文獻(xiàn)報(bào)道一致;人群分布特點(diǎn)除了應(yīng)考慮嬰幼兒細(xì)胞及體液免疫功能相對低下且呼吸道上皮纖毛清除功能較差而容易患病，還需注意年齡小導(dǎo)致住院的意愿相對更強(qiáng)有一定相關(guān)。本研究顯示臨床癥狀以發(fā)熱（97.2%）及咳嗽（69.7%）為主，絕大多數(shù)為高熱（85.3%），這與既往文獻(xiàn)報(bào)道的兒童甲型流感的最常見的臨床癥狀為發(fā)熱、咳嗽[6]一致，并與成人甲型流感表現(xiàn)[7]一致;甲型流感病毒感染主要引起呼吸道上皮損傷，其感染過程可歸納為吸附-侵入-復(fù)制-組裝-釋放，有多種病毒及宿主蛋白參與，且會干擾甚至阻斷宿主細(xì)胞自身蛋白的合成而發(fā)生凋亡，同時血凝素和神經(jīng)氨酸酶引起的免疫應(yīng)答會導(dǎo)致多種趨化因子和炎癥因子的釋放以及激活，炎癥細(xì)胞的聚集、細(xì)胞免疫途徑激活等，最終控制病毒的感染或病毒免于機(jī)體的保護(hù)反應(yīng)而繼續(xù)播散;而在這過程中由于呼吸道上皮損傷使纖毛清除能力下降，同時炎性滲出及炎癥細(xì)胞聚集等可導(dǎo)致氣道形成痰液甚至痰栓，繼而引起咳嗽、氣促等呼吸道癥狀。本研究中消化道癥狀占13.8%，稍低于既往文獻(xiàn)報(bào)道（19.22%）[6]，考慮與本研究嬰幼兒占比較高，腹痛等主觀癥狀不能表述有關(guān)，但具有明顯消化道癥狀的15例患兒中有4例出院診斷“腦炎”（均有嘔吐），相較于納入分析的109例僅有6例出院診斷“腦炎”比例明顯增高，提示出現(xiàn)反復(fù)嘔吐者更需注意腦炎的可能。文獻(xiàn)報(bào)道熱性驚厥是兒童甲型流感最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，20%的流感住院患兒出現(xiàn)1次或多次熱性驚厥[8]，而門診甲型流感兒童中驚厥發(fā)生率約3.58%[6]，甲型流感是熱性驚厥發(fā)病的重要誘因[9]，本研究中熱性驚厥34例（31.2%），熱峰39℃以上的30例，38℃～39℃的4例，27例既往無驚厥史;熱性驚厥發(fā)生率明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道，與本院收住的甲型流感患兒多數(shù)為反復(fù)高熱者或已發(fā)生驚厥者有關(guān)，而大多數(shù)臨床癥狀表現(xiàn)相對輕的（如低熱、無驚厥者）在門診診治，但也提示反復(fù)高熱的甲型流感兒童容易發(fā)生熱性驚厥，臨床診治中應(yīng)予以關(guān)注。本研究中甲型流感患兒大多數(shù)年齡小，多數(shù)主觀癥狀如頭暈、頭痛、肌肉酸痛、乏力等不能準(zhǔn)確描述，導(dǎo)致相應(yīng)癥狀的比例低或缺失，此處不做詳細(xì)分析。

文獻(xiàn)報(bào)道甲型流感白細(xì)胞計(jì)數(shù)多數(shù)正?；蚪档蚚5，7]，而兒童甲型流感感染初期白細(xì)胞總數(shù)多正常、以中性粒細(xì)胞為主、淋巴細(xì)胞比例低于中性粒細(xì)胞[6];兒童白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其分類的正常值因年齡段不同各有差異，若以成人參考值為參照會影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果，故本研究以梅奧醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室各年齡段的血常規(guī)參考值為依據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，病程48 h內(nèi)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)絕大多數(shù)正常（80.8%）、部分減低（17.2%），中性粒細(xì)胞比例大多數(shù)增高（74.7%），淋巴細(xì)胞比例大多數(shù)減低（84.8%），與文獻(xiàn)報(bào)道一致;同時本研究顯示病程48 h內(nèi)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕大多數(shù)正常（82.8%）、僅16例升高（16.2%），而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減低較明顯（42.4%），故白細(xì)胞構(gòu)成比的改變主要是因?yàn)榱馨图?xì)胞計(jì)數(shù)不同程度的下降所致。常見的病毒感染一般導(dǎo)致淋巴細(xì)胞比例增高，而甲型流感的早期血常規(guī)表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞比例下降、中性粒細(xì)胞比例上升（容易誤判為細(xì)菌感染），這正是甲型流感有別于普通病毒感染之處;有文獻(xiàn)報(bào)道外周血淋巴細(xì)胞的降低可能與流感病毒及其炎癥誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和凋亡有關(guān)[10]，甚至有研究對14歲以上的人群的研究證實(shí)外周血淋巴細(xì)胞<0.7×109/L是甲型流感社區(qū)獲得性肺炎30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11];淋巴細(xì)胞是清除流感病毒的主要免疫細(xì)胞，外周血淋巴細(xì)胞若出現(xiàn)持續(xù)降低，可能與甲型流感病毒的侵入破壞了患者免疫系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，消耗了免疫細(xì)胞，顯著抑制了患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能[12]，預(yù)示機(jī)體清除流感病毒的能力受到抑制以及可能發(fā)生失控的炎癥反應(yīng)。本研究統(tǒng)計(jì)顯示，病程48 h后外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低的趨勢增大（正常占60%、下降占40%），中性粒細(xì)胞比例升高的趨勢及淋巴細(xì)胞比例下降的趨勢均逐步回落，白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其分類的改變趨向普通病毒感染的血常規(guī)變化，但由于樣本量偏少，尚需有更大樣本量分析加以證實(shí)。本研究中兒童甲型流感大多數(shù)CRP正常（84.4%）、少數(shù)可輕度升高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6];CRP是一種急性時相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染、炎癥、組織損傷時，在IL-6等細(xì)胞因子的刺激下，主要由肝臟生成，并可在其他組織（如神經(jīng)細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）合成，具有激活補(bǔ)體、促進(jìn)粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的吞噬作用，可減少外來抗原暴露引起的異常免疫反應(yīng);由于多數(shù)細(xì)菌感染發(fā)生在細(xì)胞外，使細(xì)胞膜暴露出膽堿磷酸脂和提供CRP附著點(diǎn)，通過IL-6將信息傳遞給肝臟而生成CRP，故CRP水平可明顯升高;而病毒感染多在細(xì)胞內(nèi)增殖，完整的細(xì)胞膜上缺乏暴露的磷脂蛋白質(zhì)，不能觸發(fā)CRP的大量生成，故CRP水平多正常或僅輕度升高。本研究顯示少數(shù)甲型流感患兒可出現(xiàn)輕度的電解質(zhì)紊亂、血尿及蛋白尿，暫時性的肌酶、心肌酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)對癥治療均能恢復(fù)正常，對疾病預(yù)后未造成嚴(yán)重影響。

奧司他韋是目前甲型流感治療的首選藥物，也是推薦用于1歲以上兒童流感患者的抗病毒藥[13-15]，發(fā)病48 h內(nèi)使用奧司他韋治療與縮短流感病毒持續(xù)時間顯著相關(guān)[16-18]。本研究中未口服奧司他韋組、所有口服奧司他韋治療組、病程48 h內(nèi)口服奧司他韋治療組、病程24 h內(nèi)口服奧司他韋治療組的平均熱程分別為（3.04±1.09）d、（2.97±1.15）d、（2.72±0.88）d、（2.58±0.76）d，隨著治療時間的逐步提前，有較明顯的逐步縮短的趨勢，其中24 h內(nèi)口服奧司他韋組與未服用奧司他韋組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043），提示24 h內(nèi)服用奧司他韋治療可明顯縮短熱程，而48 h服用奧司他韋與未服用奧司他韋組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與病例收集時熱程統(tǒng)計(jì)不夠精確（以“天”為單位）或病例數(shù)量少有關(guān);同時口服奧司他韋治療后絕大多數(shù)（96.6%）于服藥后48 h內(nèi)體溫降至正常，由此可推測，早期口服奧司他韋治療可縮短病程。

綜上所述，兒童甲型流感臨床癥狀以發(fā)熱及咳嗽為主，熱性驚厥發(fā)生率較高;病程早期（48 h內(nèi)）外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)大多數(shù)正?；驕p低，中性粒細(xì)胞比例增高、淋巴細(xì)胞比例減低，淋巴細(xì)胞絕對數(shù)下降。血常規(guī)常最常用于門診發(fā)熱患者的初檢，而甲型流感的血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其分類的改變異于常見的病毒感染，且其分類改變與細(xì)菌感染極其相似，掌握兒童甲型流感的臨床特點(diǎn)及早期血常規(guī)改變，有助于早診斷、早期服用奧司他韋，同時達(dá)到縮短病程、提高治療效果的目的。

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