張楠

【摘要】 目的：探討甘草酸二胺膠囊對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損傷的預(yù)防效果。方法：選取2016年1月-2018年9月本院收治的肺結(jié)核患者100例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=50）和對(duì)照組（n=50）。對(duì)照組采用2HRZE/4HR強(qiáng)化治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用甘草酸二胺膠囊。比較兩組肝功能指標(biāo)水平（ALT、AST、TB）、藥物性肝損傷比例、藥物肝損傷開始發(fā)生時(shí)間、不良反應(yīng)情況。結(jié)果：觀察組藥物性肝損傷發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組藥物性肝損傷開始發(fā)生時(shí)間遠(yuǎn)于對(duì)照組（P<0.05）;治療150、180 d，觀察組ALT、AST及TB水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療期間發(fā)熱、乏力、嘔吐、納差、皮疹、肝區(qū)隱痛發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：甘草酸二胺膠囊能降低初發(fā)肺結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生比例及相關(guān)肝功能指標(biāo)，具有一定的療效及安全性。

【關(guān)鍵詞】 甘草酸二胺; 肺結(jié)核; 藥物性肝損傷; 預(yù)防

Preventive Effect of Diamine Glycyrrhizinate Capsule on Anti-tuberculosis Drug Induced Liver Injury/ZHANG Nan.//Medical Innovation of China，2019，16（21）：-138

【Abstract】 Objective：To investigate the preventive effect of Diamine Glycyrrhizinate Capsule on anti-tuberculosis drug induced liver injury.Method：A total of 100 patients with tuberculosis admitted to our hospital from January 2016 to September 2018 were selected.According to random number table method，they were divided into observation group（n=50）and control group（n=50）.The control group was treated with 2HRZE/4HR intensive therapy，while observation group was treated with Diamine Glycyrrhizinate Capsule on the basis of control group.The levels of liver function indexes（ALT，AST，TB），the proportion of drug-induced liver injury，the onset time of drug-induced liver injury and adverse reactions of two groups were compared.Result：The incidence of drug-induced liver injury in observation group was lower than that of control group（P<0.05）.The onset time of drug-induced liver injury in observation group was much longer than that of control group（P<0.05）.After 150 and 180 days of treatment，the levels of ALT，AST and TB in observation group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of fever，fatigue，vomiting，anorexia，rash and cryptic pain in liver region between two groups during treatment were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Diamine Glycyrrhizinate Capsule can reduce the incidence of drug-induced liver injury and related liver function indicators in patients with initial tuberculosis，it has certain efficacy and safety.

【Key words】 Diamine Glycyrrhizinate; Tuberculosis; Drug induced liver injury; Prevention

First-authors address：Jiamusi Central Hospital，Jiamusi 154002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.21.035

肺結(jié)核是臨床常見的傳染性疾病，發(fā)病率呈逐年增高趨勢[1]。臨床常采用利福平、乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物治療該疾病，但常出現(xiàn)藥物性肝損傷、神經(jīng)系統(tǒng)病變、皮膚損害、胃腸道失調(diào)等不良反應(yīng)，是導(dǎo)致化療終止的常見原因，嚴(yán)重影響患者預(yù)后效果。目前，肺結(jié)核治療過程中，其不良反應(yīng)以藥物性肝損傷為首，發(fā)生率達(dá)47%[2-3]。

臨床上，治療肺結(jié)核的方案仍以利福平、乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺等三聯(lián)或四聯(lián)療法，這些方案均可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝損害，甚至肝功能衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前，在抗結(jié)核治療過程中使用護(hù)肝藥物的意義仍存在爭議。甘草酸二胺是一種18-α甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物，其與類固醇環(huán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，可結(jié)合肝臟類固醇代謝酶，減少肝臟類固醇滅活，具有抗炎、抗肝纖維化、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)等作用。本研究以100例初發(fā)肺結(jié)核患者為研究對(duì)象，探討甘草酸二胺膠囊對(duì)初發(fā)肺結(jié)核患者應(yīng)用2HRZE/4HR強(qiáng)化治療基礎(chǔ)上的預(yù)防藥物性肝損傷的療效及安全性，為臨床提高該疾病治療效果提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2018年9月本院收治的肺結(jié)核患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)（2008年版）》《臨床診療指南·結(jié)核病分冊(cè)》等中有關(guān)結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5];初治肺結(jié)核;活動(dòng)性肺結(jié)核;肝功能正常;無心、腦、腎等疾病;無藥物過敏;無長期飲酒史;無肝硬化、肝癌;無活動(dòng)性病毒性肝炎等。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前

1個(gè)月使用抗結(jié)核藥物、糖皮質(zhì)激素等治療;免疫功能缺陷者;合并腫瘤者;高血壓、糖尿病者;充血性心力衰竭者;藥物過敏者;菌血癥者;依從性差者;失訪者等。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（n=50）和對(duì)照組（n=50）。本研究通過本院倫理委員會(huì)審核，患者及其家屬均了解本研究目的、意義及方法，并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 方法 （1）對(duì)照組采用2HRZE/4HR強(qiáng)化治療，即：連續(xù)2個(gè)月空腹口服0.3 g異煙肼（山西振東泰盛制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H14021900），1次/d;0.3 g利福平膠囊（貴州安順西秀制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H52020269），1次/d;0.75 g乙胺丁醇（杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021602），1次/d;吡嗪酰胺（江蘇四環(huán)生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32024122）0.25 g/次，3次/d。后4個(gè)月采用空腹口服0.3 g異煙肼+0.3 g利福平治療，1次/d。對(duì)照組口服雙環(huán)醇片（北京協(xié)和藥廠，國藥準(zhǔn)字H20040467）25 mg/次，3次/d。（2）觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用甘草酸二胺膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040628）150 mg/次，3次/d。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療15、30、60、150、180 d時(shí)的肝功能指標(biāo)水平[谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TB）]，若出現(xiàn)發(fā)熱、黃疸、惡性、納差、皮疹等癥狀，則復(fù)查肝功能情況。（2）觀察兩組藥物性肝損傷比例及藥物肝損傷開始發(fā)生時(shí)間。藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)：ALT≥90 U/L或結(jié)合膽紅素≥12 μmol/L，則在排除其他原因?qū)е碌母螕p傷的情況下判斷為藥物性肝損傷;或ALT、AST、TB、堿性磷酸酶均處于較高水平，且其中一項(xiàng)指標(biāo)水平≥2倍正常值[6]。（3）觀察兩組治療期間發(fā)熱、乏力、嘔吐、納差、腹瀉、皮疹、肝區(qū)隱痛等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，小樣本量比較采用Fisher檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組男31例，女19例，年齡22～70歲，平均（39.82±4.95）歲;結(jié)核病分型：Ⅱ型2例、Ⅲ型36例、Ⅳ型4例、Ⅴ型8例。對(duì)照組男35例，女15例，年齡22～68歲，平均（39.75±4.87）歲;結(jié)核病分型：Ⅱ型3例、Ⅲ型33例、Ⅳ型4例、Ⅴ型10例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組藥物性肝損傷比例及發(fā)生時(shí)間 兩組均順利完成所有治療，無死亡、失訪病例，隨訪率100%（100/100）。觀察組藥物性肝損傷發(fā)生率為16.00%（8/50），低于對(duì)照組的34.00%（17/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.32，P=0.04）;觀察組藥物性肝損傷開始發(fā)生時(shí)間為（102.13±20.58）d，遠(yuǎn)于對(duì)照組的（37.82±6.01）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=21.21，P=0.00）。

2.3 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療前及治療15、30、60 d，兩組ALT、AST及TB水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療150、180 d，觀察組ALT、AST及TB水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.4 兩組不良反應(yīng)情況比較 兩組治療期間發(fā)熱、乏力、嘔吐、納差、皮疹、肝區(qū)隱痛發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

3 討論

肺結(jié)核是臨床常見的傳染性疾病，常采用利福平、異煙肼等抗結(jié)核藥物治療，此類藥物均從患者肝臟進(jìn)行代謝、分解，長期使用可能導(dǎo)致肝損傷，尤其是老年人、病毒性肝炎、營養(yǎng)不良等肝功能較差人群易出現(xiàn)肝損傷[7-8]。藥物性肝損傷可能導(dǎo)致患者中斷或延長治療，降低患者治療依從性，可能導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥的情況，嚴(yán)重影響患者的臨床療效。相關(guān)研究表明，利福平、異煙肼等標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案治療藥物性肝損傷的發(fā)生率達(dá)3%～18%，我國肝損傷發(fā)生率為11.9%，肺結(jié)核治療過程中發(fā)生肝損傷的不良反應(yīng)備受醫(yī)學(xué)界的關(guān)注[9]。本研究中，對(duì)照組藥物肝損傷的發(fā)生率為34.00%，高于相關(guān)研究，可能是本研究樣本較少，存在一定的誤差，且臨床尚無明確藥物性肝損傷的標(biāo)準(zhǔn)，不同標(biāo)準(zhǔn)可能出現(xiàn)發(fā)生率存在不同的情況，需進(jìn)一步研究核實(shí)。另外，部分高?；颊咭虿∏榍闆r常未采用抗結(jié)核一線治療方案，或未達(dá)肝損害標(biāo)準(zhǔn)即停用藥物，可能導(dǎo)致肝損傷發(fā)生率降低。也有研究表明，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案治療肺結(jié)核，部分患者應(yīng)屬于適應(yīng)性肝損傷，可逐步恢復(fù)，并不納入藥物性肝損傷范圍[10-12]。

甘草酸二胺是一種18-α甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物，具有較高的生物利用度，具有抗炎、抗肝纖維化、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)等作用[13-15]。藥物性肝損傷從機(jī)理上看，可分為藥物直接肝毒性、藥物間接肝毒性、超敏反應(yīng)[16-17]。甘草酸二胺與類固醇環(huán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，可結(jié)合肝臟類固醇代謝酶，進(jìn)而減少肝臟類固醇滅活，發(fā)揮類固醇樣作用[18-20]。為此，甘草酸二胺在理論上是可減輕藥物性肝損傷患者炎性損害及超敏反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組藥物性肝損傷發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組藥物性肝損傷開始發(fā)生時(shí)間遠(yuǎn)于對(duì)照組（P<0.05）;治療150、180 d，觀察組ALT、AST及TB水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明，甘草二胺膠囊可以延后藥物性肝損傷的發(fā)生時(shí)間，進(jìn)而減少藥物性肝損傷的發(fā)生比例。可能是甘草酸二胺膠囊可對(duì)抗臟CYP2E1、CYP1E1等膠原基因，進(jìn)而對(duì)抗肝纖維化，且甘草酸二胺膠囊保護(hù)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，減少肝細(xì)胞被標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案藥物破壞，進(jìn)而減少藥物性肝損傷的發(fā)生。藥物性肝損傷發(fā)生時(shí)間延后，使患者對(duì)治療的依從性增加，最大程度保障了治療療效。本研究結(jié)果顯示，兩組治療期間發(fā)熱、乏力、嘔吐、納差、皮疹、肝區(qū)隱痛發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明在2HRZE/4HR強(qiáng)化方案治療的基礎(chǔ)上運(yùn)用甘草酸二胺膠囊具有一定的安全性。

綜上所述，甘草酸二胺膠囊能降低初發(fā)肺結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生比例及相關(guān)肝功能指標(biāo)，具有一定的療效及安全性。目前，臨床尚不明確肝損傷發(fā)病機(jī)制，筆者建議可從對(duì)抗結(jié)核藥物代謝酶基因多態(tài)性、肝損傷、肝細(xì)胞保護(hù)制劑等進(jìn)一步研究。同時(shí)，本研究因樣本例數(shù)較少，且樣本療程較長，研究結(jié)果可能存在一定的偏差，筆者將繼續(xù)收集樣本數(shù)據(jù)，爭取多中心研究，探索更為準(zhǔn)確的結(jié)果。

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（收稿日期：2019-04-09） （本文編輯：董悅）