汪欽生 邵敏 姜濤

摘要：目的? 探討絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松患者血清鈣磷、骨代謝指標與骨密度（BMD）的相關(guān)性。方法? 應(yīng)用雙能X線吸收法對86例絕經(jīng)后婦女進行骨密度檢查，根據(jù)骨密度分為骨質(zhì)疏松組63例和正常組23例。分別檢測兩組血清Ca、P、β-膠原降解產(chǎn)物（β-CrossLaps）、N端骨鈣素（N-MID osteocalcin）、Ⅰ型膠原N端前肽（PⅠNP）指標，并進行比較。進一步根據(jù)年齡分為4組：≤59歲3例設(shè)為A組，60～69歲10例設(shè)為B組，70～79歲36例設(shè)為C組，≥80歲37例設(shè)為D組，分析各組骨代謝指標與BMD的相關(guān)性。結(jié)果? ①骨質(zhì)疏松組的年齡為（78.21±7.57）歲，高于正常組的（74.35±7.15）歲，BMD低于正常組（P<0.01）;②骨質(zhì)疏松組β-CrossLaps、N-MID、PINP三項指標均高于正常組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），鈣磷水平無明顯差別（P>0.05）;③β-CrossLaps在A組和C組與BMD呈負相關(guān)（r=-0.492、-0.035，P<0.05），在B組和D組呈現(xiàn)正相關(guān)（r=0.318、0.058，P<0.05）;N-MID在各組均與BMD呈負相關(guān)（r=-0.972、-0.382、-0.001、-0.153，P<0.05）;PINP在C組與BMD呈正相關(guān)（r=0.052，P<0.05），在A組、B組、D組與BMD呈負相關(guān)（r=-0.991、-0.515、-0.187，P<0.05）;血清鈣Ca在各組均與BMD呈正相關(guān)（r=0.362、0.307、0.105、0.137，P<0.05）;P在A組、C組、D組與BMD呈負相關(guān)（r=-0.530、-0.047、-0.029，P<0.05），而在B組與BMD呈正相關(guān)（r=0.020，P<0.05）。結(jié)論? β-CrossLaps、N-MID、PINP與BMD存在密切的關(guān)系，應(yīng)聯(lián)合用于骨質(zhì)疏松癥的診治及病情監(jiān)測。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥;骨代謝指標;骨密度

中圖分類號：R681? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.001

文章編號：1006-1959（2019）04-0001-04

Abstract：Objective? To investigate the correlation between serum calcium， phosphorus and bone metabolism markers and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. Methods? A total of 86 postmenopausal women in our hospital were examined for bone mineral density by dual-energy X-ray absorptiometry. According to bone mineral density， 63 patients were divided into osteoporosis group and 23 patients in normal group. Serum Ca， P， β-collagen degradation products （β-CrossLaps）， N-terminal osteocalcin （N-MID） and type I collagen N-terminal propeptide （PINP） were measured and compared. According to the age， the patients were divided into 4 groups： ≤59 years old， 3 cases were set to group A， 60 to 69 years old， 10 cases were set to group B， 70 to 79 years old， 36 cases were set to group C， and ≥80 years old， 37 cases were set to group D. The correlation between bone metabolic markers and bone mineral density was analyzed. Results? ①The age of osteoporosis group was （78.21±7.57） years old， higher than that of normal group （74±7.15） years old， bone mineral density was lower than normal group （P<0.01）;②Osteoporosis group β-CrossLaps， N- MID and PINP were higher than the normal group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. There was no significant difference in calcium and phosphorus levels （P>0.05）. ③β-CrossLaps was negatively correlated with BMD in group A and C. （r=-0.492， -0.035， P<0.05）， there was a positive correlation between group B and group D （r=0.318， 0.058， P<0.05）; N-MID was negatively correlated with BMD in each group （r= -0.972， -0.382， -0.001， -0.153， P<0.05）; PINP was positively correlated with BMD in group C （r=0.052， P<0.05）， and negatively correlated with BMD in group A， B， and D （ r=-0.991， -0.515， -0.187， P<0.05）; serum calcium was positively correlated with BMD in each group （r=0.362， 0.307， 0.105， 0.137， P<0.05）; P in group A， group C， group D was negatively correlated with BMD （r=-0.530， -0.047， -0.029， P<0.05）， while there was a positive correlation between group B and BMD （r=0.020， P<0.05）. Conclusion? β-CrossLaps， N-MID， PINP and BMD are closely related and should be used in the diagnosis and treatment of osteoporosis and disease monitoring.

Key words：Osteoporosis;Bone turnover markers;Bone mineral density

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種常見的系統(tǒng)性、骨骼代謝性疾病，伴隨骨的脆性增加以及易于發(fā)生骨折等嚴重并發(fā)癥[1]，而OP相關(guān)性骨折常導致疼痛、殘疾、住院率增加以及死亡率的增高，是醫(yī)療系統(tǒng)的沉重負擔[2]。目前，診斷OP的金標準仍然是骨密度（bonemineral density，BMD）檢查，通過雙能X線吸收法（dual-energy x-ray absorptiometry，DXA）檢測腰椎或髖部的骨密度[3]，值得注意的是，臨床中OP的患者，其骨代謝標志物（bone turnover markers，BTMs）如β-膠原降解產(chǎn)物（β-CrossLaps）、N端骨鈣素（N-MID osteocalcin）、Ⅰ型膠原N端前肽（N-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PINP）等的改變及敏感度遠遠早于骨密度的改變，故而可通過評估這些標志物在血中或尿中的濃度了解骨重塑的情況，且這些BTMS和BMD相關(guān)性較強，臨床工作者可以通過BTMS和BMD的聯(lián)合應(yīng)用來診治或者檢測OP[4]。本研究對β-CrossLaps、N-MID、PⅠNP與BMD的相關(guān)性進行了比較系統(tǒng)的研究，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選取2013年1月～2014年12月在廣州中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)骨科以及老年骨科住院治療的絕經(jīng)后中老年女性86例作為研究對象，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者知情同意，并簽署知情同意書。診斷參考中華醫(yī)學會2017年版《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》[5]以及美國醫(yī)師協(xié)會（American College of Physicians，ACP）2017年版[1]指南。納入標準：①正常絕經(jīng)，時間>1年;②接受腰椎正位BMD檢測。排除標準：①半年內(nèi)服用過影響骨代謝水平的藥物如雙膦酸鹽、狄諾塞麥、激素類藥物、抗驚厥藥、利尿劑、活性維生素D類、降鈣素等;②甲亢、糖尿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤等疾病繼發(fā)的OP;③患有嚴重心血管、肝腎等系統(tǒng)的疾病者，如慢性肝病、慢性腎病等或行卵巢摘除術(shù)等。根據(jù)BMD檢測結(jié)果將患者分為骨質(zhì)疏松組63例和正常組23例;年齡56～92歲，平均年齡（77.08±7.65）歲，根據(jù)年齡分為4組：≤59歲3例設(shè)為A組，60～69歲10例設(shè)為B組，70～79歲36例設(shè)為C組，≥80歲37例設(shè)為D組。

1.2方法? ①BMD檢測：采用雙能X線骨密度儀（unigamma X-ray plus）檢測L1～4椎體BMD及T值;②骨代謝標志物β-CrossLaps、N-MID、PⅠNP的檢測：患者于入院當天22點之后禁飲食，第2天清晨空腹抽血，抽取患者外周血4 ml，于冷凍離心機4℃，3000 r/min條件離心15 min，取血清由檢驗科臨床免疫室專人按Elecsys 2010專用試劑盒說明書操作，并自動導出并打印檢測結(jié)果;③血清Ca、P檢測：由檢驗科專員常規(guī)進行檢測。

1.3評價指標? 比較各組血清Ca、P水平、骨代謝標志物β-CrossLaps、N-MID、PⅠNP及BMD值。

1.4統(tǒng)計學方法? 采用SPSS 22.0軟件包進行數(shù)據(jù)分析，采用Graphpad prism 7進行作圖，計量資料采用（x±s）表示，行t檢驗，相關(guān)性分析用Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較? 骨質(zhì)疏松組的BMD低于正常組（P<0.05），骨質(zhì)疏松組的年齡高于正常組（P<0.05），見表1和圖1。

2.2兩組患者血清Ca、P比較? 兩組患者血清Ca、P比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.3兩組患者血清BTMS比較? 骨質(zhì)疏松組的β-CrossLaps、N-MID、PⅠNP均比正常組高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3、圖2。

2.4 不同年齡組骨代謝指標與BMD相關(guān)性分析? 各年齡區(qū)間內(nèi)對β-CrossLaps、N-MID、PⅠNP、Ca、P與BMD進行相關(guān)性分析后，發(fā)現(xiàn)β-CrossLaps在A組和C組與BMD存在負相關(guān)的關(guān)系（r=-0.492、-0.035，P<0.05），而在B組和D組呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系（r=0.318、0.058，P<0.05）;N-MID在各組均與BMD呈負相關(guān)關(guān)系（r=-0.972、-0.382、-0.001、-0.153，P<0.05）;PINP在C組與BMD呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.052，P<0.05），在A組、B組、D組與BMD呈負相關(guān)關(guān)系（r=-0.991、-0.515、-0.187，P<0.05），見表4。

2.5血清Ca、P與BMD的相關(guān)性? 血清鈣Ca在各組均與BMD呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.362、0.307、0.105、0.137，P<0.05）;P在A組、C組、D組與BMD呈負相關(guān)關(guān)系（r=-0.530、-0.047、-0.029，P<0.05），而在B組與BMD呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.020，P<0.05），見表5。

3討論

OP是一種以低骨量、骨組織微結(jié)構(gòu)遭到破壞而導致骨的強度降低、脆性增加以及易于發(fā)生骨折為特點的全身性、代謝性骨骼疾病[5]，疾病初期由于缺乏典型的癥狀而常常被患者忽視，直到出現(xiàn)髖部、脊柱、肱骨近端、橈骨遠端的脆性骨折而被確診。OP相關(guān)性骨折是老年致殘甚至是致死的主要原因之一，據(jù)研究顯示，在髖部骨折發(fā)生1年之內(nèi)，20%的患者會死于各種并發(fā)癥，而50%的患者由于致殘導致生活質(zhì)量的顯著下降，此外，因此產(chǎn)生的醫(yī)療費用是醫(yī)療系統(tǒng)的沉重負擔，據(jù)預(yù)測我國到2035和2050年，OP相關(guān)性治療花費將分別達到1320億元和1630億元。人的骨量約在30歲左右的時候達到峰值，此后將以穩(wěn)定的速度緩慢丟失，盡管峰值骨量主要由遺傳因素決定，但其同時還受到諸如飲食、運動、特定的疾病或藥物等因素的調(diào)控。終其一生，骨重塑活動從未停止，而破骨細胞的骨吸收作用與成骨細胞的骨形成作用偶聯(lián)失衡構(gòu)成了OP的基本病理改變。

當前，診斷OP的金標準仍然是BMD檢查，相當一部分指南建議“50歲以上且同時存在骨折病史的成人”均應(yīng)接受BMD篩查[6，7]，值得注意的是，在臨床工作中，OP患者骨代謝標志物的改變比BMD更早且更敏感，且一些代表性的標志物如β-Crosslaps、N-MID、PⅠNP等的檢測因其操作簡單、創(chuàng)傷性小、特異性高備受臨床信賴。PⅠNP是Ⅰ型膠原釋放的膠原前肽，在骨形成活躍時，其血清濃度明顯上升，表示Ⅰ型膠原合成速度加快，成骨活動增強[8]，并且PⅠNP由于其無晝夜節(jié)律、與食物攝取無關(guān)、骨骼特異性高、分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、個體差異小、測量重復(fù)性好的優(yōu)點[9]，在2011年召開的國際骨質(zhì)疏松癥研討會上[10]，特別指出PⅠNP是具有重要意義的骨形成因子，2017年《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》推薦將PⅠNP作為反映骨形成的敏感指標[5];β-Crosslaps反映骨吸收活動，是I型膠原的降解產(chǎn)物，血清β-Crosslaps濃度升高提示骨吸收增加。有研究表明絕經(jīng)后婦女和50歲以上男性，骨吸收活動增加，大量的β-Crosslaps釋放入血，從而引起其水平增高，但相對于PⅠNP，β-Crosslaps隨節(jié)律影響而變化[11]，臨床工作中將PⅠNP/β-Crosslaps用于監(jiān)測OP的治療;N-MID是骨轉(zhuǎn)換過程中釋放的骨特異性鈣結(jié)合蛋白，是骨形成指標，其降解與轉(zhuǎn)化過程迅速，能夠反映瞬間成骨細胞活性與數(shù)量變化，值得注意的是有研究報道OP不同時期，N-MID的水平不同，OP早期，剛合成的N-MID不能正常沉積反而直接進入血，且骨礦中豐富的N-MID也因骨吸收進入血液，此時其血清濃度升高，而到OP后期，成骨活動弱加之長期的骨吸收也導致骨礦中的N-MID減少，血清濃度下降;Ca、P是骨骼無機物的主要組分，檢測血清中Ca、P可以間接反映骨礦物質(zhì)的變化情況[12]。

本研究旨在研究血清Ca、P、骨代謝標志物β-Crosslaps、N-MID、PⅠNP與BMD的相關(guān)性，首先，本研究根據(jù)BMD檢查，將86例絕經(jīng)后婦女分為骨質(zhì)疏松組以及正常組，比較兩組間年齡、BMD、以及上述各指標的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松組的年齡為（78.21±7.57）歲，高于正常組（74.35±7.15）歲（P<0.05）;骨質(zhì)疏松組的BMD為（0.60±0.09） g/cm2，低于正常組BMD （0.87±0.09） g/cm2（P<0.05）;兩組在血清Ca、P水平方面無明顯差異;而在骨代謝標志物上，經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松組的β-Crosslaps、N-MID、PⅠNP三項指標均比正常組要高，與前人的研究部分相符[13，14]，但是差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。究其主要原因有：①兩組間樣本量差異較大，相對于骨質(zhì)疏松組，正常組的樣本量較少，導致正常組各指標數(shù)據(jù)之間離散度較大;②單純根據(jù)BMD進行分組，忽略了原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥“類型”這個重要因素，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥分為Ⅰ型骨質(zhì)疏松（絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥）和Ⅱ型骨質(zhì)疏松（老年性骨質(zhì)疏松），而不同類型的骨質(zhì)疏松其骨轉(zhuǎn)換類型明顯不同：Ⅰ型骨質(zhì)疏松癥的骨轉(zhuǎn)換類型表現(xiàn)為骨形成和骨吸收均明顯增加，但以骨吸收大于骨形成，Ⅱ型骨質(zhì)疏松的骨轉(zhuǎn)換類型則表現(xiàn)為骨形成和骨吸收均減弱，但骨形成減弱更加明顯，而筆者的分組方法使得骨質(zhì)疏松組中既納入了Ⅰ型骨質(zhì)疏松的病例也納入了Ⅱ型骨質(zhì)疏松的病例，骨轉(zhuǎn)換類型不同的病例歸于同一組，其標志物如β-Crosslaps、N-MID、PⅠNP等必然不同。

考慮到上述兩個因素同樣將影響到相關(guān)性分析，本研究根據(jù)年齡進行分組，在不同的年齡區(qū)間段進行骨代謝指標與BMD的相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)β-CrossLaps在A組（≤59歲）和C組（70～79歲）與BMD存在負相關(guān)，而在B組（60～69歲）和D組（≥80歲）呈現(xiàn)正相關(guān);N-MID在各組均與BMD呈負相關(guān)關(guān)系;PINP在C組（70～79歲）與BMD呈正相關(guān)，在A組（≤59歲）、B組（60～69歲）、D組（≥80歲）與BMD呈負相關(guān);Ca在各組均與BMD呈正相關(guān);P在A組（≤59歲）、C組（70～79歲）、D組（≥80歲）與BMD呈負相關(guān)而在B組（60～69歲）與BMD呈正相關(guān)，這些結(jié)果進一步說明了骨代謝標志物結(jié)合BMD 檢測可以用來診治、監(jiān)控OP。

綜上所述，本研究證實了血清Ca、P、骨代謝標志物與BMD存在密切的相關(guān)性，可聯(lián)合用于OP的診治以及治療后續(xù)監(jiān)測，然本研究存在樣本量少、OP類型分布不均衡等原因，進一步的研究筆者將排除上述混雜因素，通過如擴大樣本量、按照OP類型分組、持續(xù)隨訪監(jiān)測等，以期進行可信度更高的研究。

參考文獻：

[1]Ensrud KE，Crandall CJ.Osteoporosis[J].Ann Intern Med，2017，167（3）：Itc17-Itc32.

[2]Camacho PM，Petak SM，Binkley N，et al.American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis-2016[J].Endocr Pract，2016，22（Suppl 4）：1-42.

[3]Tu KN，Lie JD，Wan CKV，et al.Osteoporosis：A Review of Treatment Options[J].P T，2018，43（2）：92-104.

[4]Eastell R，Szulc P.Use of bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2017，5（11）：908-923.

[5]中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2017，33（10）：890-913.

[6]Anonymous.Management of osteoporosis in postmenopausal women：2010 position statement of The North American Menopause Society[J].Menopause-the Journal of the North American Menopause Society，2010，17（1）：25-54.

[7]Cosman F，Beur SJD，Leboff MS，et al.Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis[J].Compr Ther，2014，25（10）：2359-2381.

[8]Recker RR，F(xiàn)ernando M，Sophia IS，et al.Comparative effects of teriparatide and strontium ranelate on bone biopsies and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis[J].J Bone Miner Res，2009，24（8）：1358-1368.

[9]Koivula MK，Risteli L， Risteli J.Measurement of aminoterminal propeptide of type I procollagen （PINP） in serum[J].Clinical Biochemistry，2012，45（12）：920-927.

[10]Samuel V，Cyrus C，Richard E，et al.International Osteoporosis Foundation and International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine position on bone marker standards in osteoporosis[J].Clinical Chemistry & Laboratory Medicine Cclm，2011，49（8）：1271-1274.

[11]Wichers M，Schmidt E，Bidlingmaier F，et al.Diurnal rhythm of CrossLaps in human serum[J]. Clinical Chemistry，1999，45（10）：1858-1860.

[12]趙玉璽，張彬，湛梅圣，等.金天格膠囊對骨質(zhì)疏松性骨折大鼠BGP、TRACP表達的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2014（11）：1302-1305.

[13]劉菊，梅群超，羅娜，等.老年女性骨質(zhì)疏松癥患者血清骨標志物和E2含量的變化及臨床意義[J].實用老年醫(yī)學，2012，26（6）：470-471.

[14]趙和平.P1NP、β-Crosslaps與絕經(jīng)老年女性骨質(zhì)疏松相關(guān)性研究[J].陜西醫(yī)學雜志，2014（7）：865-866.

收稿日期：2018-11-18;修回日期：2018-12-10

編輯/肖婷婷