郭春鳳 趙駿達(dá) 馬俊旗

[摘要] 目的 探討極性蛋白Par3（Par3蛋白）在慢性宮頸炎、宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ～Ⅲ（CINⅡ～Ⅲ）、宮頸鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織中的表達(dá)及臨床意義。 方法 選擇新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科2016年1月～2017年12月收治的CINⅡ～Ⅲ、CSCC以及因良性疾病行子宮切除術(shù)患者宮頸組織標(biāo)本存檔石蠟包埋組織共93例，其中慢性宮頸炎14例、CINⅡ～Ⅲ36例、CSCC 43例。另CSCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶組織標(biāo)本7例。應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)極性蛋白Par3在上述組織中的表達(dá)。 結(jié)果 Par3蛋白在慢性宮頸炎、CINⅡ～Ⅲ、CSCC和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為100.0%（14/14）、97.2%（35/36）、62.8%（27/43）、0，各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。CSCC中高分化組Par3蛋白100%（7/7）表達(dá)，而中低分化組的表達(dá)下調(diào)為55.6%（20/36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;根據(jù)是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分組（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組7例;未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組36例），Par3蛋白在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組宮頸組織中陽(yáng)性表達(dá)率是28.6%（2/7），而非轉(zhuǎn)移組為58.3%（21/36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。Par3蛋白的低表達(dá)與組織學(xué)分化和發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 極性蛋白Par3在慢性宮頸炎、CINⅡ～Ⅲ以及CSCC、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶組織中的表達(dá)有差異，CSCC組織中表達(dá)下調(diào)，其異常低表達(dá)與CSCC發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可以作為判斷宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)展為CSCC預(yù)警指標(biāo)以及判斷CSCC惡性程度和預(yù)后的指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 宮頸腫瘤;Par3蛋白;蛋白表達(dá);宮頸上皮內(nèi)瘤變

[中圖分類號(hào)] R737.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）07（c）-0093-04

Expression of polar protein Par3 in cervical squamous cell carcinoma and its clinical significance

GUO Chunfeng? ?ZHAO Junda? ?MA Junqi

Department of Gynecology， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi? ?830011， China

[Abstract] Objective To explore the polarity protein Par3 （Par3 protein） in chronic cervicitis， cervical intraepithelial neoplasia Ⅱ-Ⅲ （CINⅡ-Ⅲ）， cervical squamous cell carcinoma （CSCC） and the expression differences in metastasis lymph node tissue and its clinical significance. Methods? From January 2016 to December 2017， Xinjiang Medical University First Affiliated Hospital of CINⅡ-Ⅲ CSCC， as well as the line of hysterectomy for benign disease patients with cervical tissue samples archived paraffin embedding tissue， a total of 93 cases were seleeted from Department of Gynaecology. Among them 14 cases of chronic cervicitis， 36 cases of CINⅡ-Ⅲ， and 43 cases of cervical squamous cell carcinoma. Another 7 cases of cervical squamous cell carcinoma lymph node metastasis tissue samples. The expression of polar protein Par3 in the above tissues was detected by immunohistochemical staining. Results The positive expression rate of Par3 protein in chronic cervicitis， CINⅡ-Ⅲ， CSCC and metastasis lymph node tissues were 100.0% （14/14）， 97.2% （35/36）， 62.8% （27/43）， 0 respectively， the differences between each group had statistical significance （P < 0.05）. The Par3 protein expression was 100% （7/7） in the high differentiation group of CSCC， while the expression was down-regulated to 55.6% （20/36） in the low and medium differentiation group， with statistically significant difference （P < 0.05）. They were grouped according to whether lymph node metastasis had occurred （7 cases in lymph node metastasis group 36 cases in the group without lymph node metastasis. The positive expression rate of Par3 protein in cervical tissues of the lymph node metastasis group was 28.6% （2/7）， while that of the non-metastasis group was 58.3% （21/36）， with statistically significant difference （P < 0.05）. The low expression of Par3 protein was correlated with histological differentiation and lymph node metastasis， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Polarity protein Par3 in chronic cervicitis， CINⅡ-Ⅲ CSCC and are differentially expressed， the expression of CSCC is down-regulated， and its abnormal low expression is related to the occurrence and development of CSCC， which can be used as an early warning indicator to judge the development of cervical intraepithelial neoplasia into CSCC， as well as an indicator to judge the malignancy degree and prognosis of CSCC.

[Key words] Uterine cervical neoplasms; Par3; Protein expression; Cervical intraepithelial neoplasia

近年來(lái)，我國(guó)宮頸癌的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，流行病學(xué)調(diào)查表明，發(fā)病率可達(dá)（274～483）/10萬(wàn)[1]。宮頸癌侵襲轉(zhuǎn)移率高是該病病死率高的主要原因，晚期宮頸癌患者治療的效果和預(yù)后很差，5年生存率也較低[2]。目前，研究[3]證明腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲遷移，極性蛋白異常的表達(dá)（缺失或上調(diào)）被視為最為關(guān)鍵的原因。細(xì)胞間相互連接作用減弱，腫瘤細(xì)胞極性發(fā)生紊亂，細(xì)胞間黏連減弱或丟失，細(xì)胞骨架遭到破壞并重構(gòu)，細(xì)胞獲得了間質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和特性，引發(fā)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。這其中極性蛋白復(fù)合物Par3-Par6-aPKC在上皮腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要的功能，Par3是復(fù)合物中的最為關(guān)鍵組分[4]。研究[5-7]證實(shí)極性蛋白Par3在乳腺癌、原發(fā)性食管癌及胰腺癌中低表達(dá);且與腫瘤的低分化、轉(zhuǎn)移及總生存期相關(guān)。但是在肝癌、前列腺癌及腎透明細(xì)胞癌等組織中，Par3蛋白陽(yáng)性表達(dá)率卻高于正常組織，且與患者低生存率正相關(guān)[8-9]。因Par3蛋白在宮頸鱗癌中的表達(dá)研究甚少，故采用免疫組織化學(xué)方法測(cè)定慢性宮頸炎、宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ～Ⅲ（CINⅡ～Ⅲ）以及宮頸鱗狀細(xì)胞癌（CSCC）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶組織中Par3蛋白的表達(dá)，分析其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系，探討Par3蛋白在CSCC的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2016年1月～2017年12月慢性宮頸炎、CINⅡ～Ⅲ和CSCC患者的石蠟包埋組織93例，另7例CSCC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶組織標(biāo)本。其中慢性宮頸炎14例，CINⅡ～Ⅲ36例，CSCC 43例（按國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2009年的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期：≤ⅠB 16例，>ⅡA 27例。病理分級(jí)：高分化鱗癌7例，中低分化鱗癌36例）。所有標(biāo)本經(jīng)我院病理科2位副主任醫(yī)師復(fù)審確診。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，標(biāo)本提供者均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織活檢確診為CSCC、CINⅡ～Ⅲ以及慢性宮頸炎患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者;②妊娠期及哺乳期患者;③宮頸癌診斷不明確者④宮頸鱗癌術(shù)前應(yīng)用放療、化療者或免疫治療者;⑤臨床病例資料不完整者。

1.2 抗體和試劑

SP試劑盒及DAB顯色劑均購(gòu)買自北京中杉金橋公司。鼠抗人Pard3抗體（1∶300稀釋，Santa Cruz公司）。

1.3 方法

1.3.1 免疫組化SP法檢測(cè)不同組織中Pard3蛋白表達(dá)? 切片采用常規(guī)二甲苯脫蠟，梯度酒精水化，再用微波爐進(jìn)行抗原修復(fù)，加入適量的H2O2阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，最后加入一抗，置入4℃冰箱過(guò)夜（磷酸鹽緩沖溶液（PBS）作陰性對(duì)照。第2天再加二抗（各步間隔PBS緩沖液沖洗10 min）。用DAB顯色，蘇木精復(fù)染后再常規(guī)脫水、透明封片待用。

1.3.2 結(jié)果判斷? 選擇2位病理科副主任醫(yī)師，采取雙盲法判讀免疫組化的結(jié)果，采用陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)計(jì)數(shù)和染色程度綜合判斷表達(dá)結(jié)果。在光學(xué)顯微鏡下（200×）觀察全視野的細(xì)胞，并且計(jì)數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)所占上皮細(xì)胞的比例。根據(jù)所占比例判讀記分，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<5%記0分，5%～25%記1分，>25%～75%記2分;>75%記3分。染色強(qiáng)度判定：完全不顯色或顯色不明顯為0分，淡黃色為1分，棕黃色為2分，深棕色視為3分。綜合積分=（染色細(xì)胞分?jǐn)?shù)+染色強(qiáng)度分?jǐn)?shù)）/2。綜合判定：如積分<0.5分則為表達(dá)缺失，0.5～1.5分為表達(dá)下調(diào)，積分>1.5分視為正常表達(dá)[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)以及Fisher精確概率法，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Par3蛋白在慢性宮頸炎、CINⅡ～Ⅲ、CSCC以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織中的表達(dá)

與慢性宮頸炎組織比較，CINⅡ～Ⅲ和CSCC組織中Par3陽(yáng)性表達(dá)率明顯減少，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織中表達(dá)缺失，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示，Par3陽(yáng)性表達(dá)主要定位在細(xì)胞質(zhì)，陽(yáng)性細(xì)胞染色呈深黃色或棕黃色。見(jiàn)圖1（封四）。

2.2 CSCC組織中Par3蛋白陽(yáng)性表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)聯(lián)性分析

Par3蛋白的陽(yáng)性表達(dá)量與CSCC的組織學(xué)分化相關(guān)，高分化宮頸癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率高于中低分化宮頸癌組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。Par3蛋白在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌組織中的表達(dá)低于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組宮頸組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

研究[11-12]指出，在哺乳動(dòng)物的上皮細(xì)胞頂端側(cè)膜上存在Par3-Par6-a PKC聚合體定位，其主要作用是保持上皮細(xì)胞緊密連接（tight junction，TJ），維持細(xì)胞的正常極性，在TJ形成時(shí)，極性蛋白Par3承擔(dān)錨定蛋白及腳手架蛋白的作用，招募Par6或aPKC蛋白共同定位。研究[11，13]證實(shí)Par3蛋白過(guò)表達(dá)或缺失都會(huì)破壞TJ，同時(shí)Par6、aPKC和TJ蛋白也會(huì)定位錯(cuò)誤，Par3蛋白的骨架作用被破壞，細(xì)胞極性丟失。伴隨Par3表達(dá)或定位錯(cuò)誤，許多生長(zhǎng)類因子異常滲入通過(guò)自分泌或旁分泌形成了腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞發(fā)生腫瘤化[14]。

Bilder[15]將果蠅設(shè)計(jì)成模型，研究使細(xì)胞極性丟失，上皮細(xì)胞的增殖會(huì)失調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤的形成。研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，Par復(fù)合體主要表達(dá)于細(xì)胞之間的TJ處，aPKC與Par3/Par6的相互作用是細(xì)胞極性發(fā)生的關(guān)鍵因素，復(fù)合體的穩(wěn)定性主要由Par3承擔(dān)。一旦Par3丟失或定位錯(cuò)誤，細(xì)胞將發(fā)生增殖失調(diào)。許多有關(guān)上皮腫瘤的研究也證實(shí)了極性蛋白是眾多腫瘤調(diào)控因子之一，各種原因?qū)е碌膩G失或錯(cuò)誤定位誘導(dǎo)上皮細(xì)胞增殖失調(diào)，促進(jìn)乳腺癌、前列腺癌等的發(fā)生，甚至在腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程當(dāng)中也起到尤為關(guān)鍵的作用。故對(duì)于上皮腫瘤的早期判斷指標(biāo)將細(xì)胞的極性丟失以及組織架構(gòu)紊亂列為首要標(biāo)準(zhǔn)。目前，人類腫瘤發(fā)生發(fā)展的熱點(diǎn)研究逐漸聚焦極性蛋白的始動(dòng)因素，其中大多數(shù)集中在乳腺癌和消化道腫瘤領(lǐng)域。本研究通過(guò)檢測(cè)慢性宮頸炎、CINⅡ～Ⅲ以及CSCC和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織中Par3蛋白的表達(dá)水平，分析蛋白水平表達(dá)差異與CSCC發(fā)生是否有關(guān)，以及其與CSCC病理參數(shù)的關(guān)系。

Mescher等[18]一項(xiàng)有關(guān)惡性黑色素瘤研究顯示，表皮極性蛋白Par3低表達(dá)促進(jìn)惡性黑色素瘤細(xì)胞的分化、運(yùn)動(dòng)和增殖，在自體黑色素瘤模型中，導(dǎo)致腫瘤形成并增加肺轉(zhuǎn)移率。Par3低表達(dá)或缺失可以上調(diào)表皮P-cadherin，這對(duì)促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞增殖和表型分化至關(guān)重要。即上皮低表達(dá)Par3和高P-cadherin表達(dá)與人類黑色素瘤進(jìn)展相關(guān)，且后者與黑色素瘤患者生存期降低相關(guān)。鱗癌組織中的Par3較正常組織明顯低表達(dá)，低表達(dá)的Par3與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和低分化腫瘤相關(guān)[6]。本研究結(jié)果與之相同。胰腺癌組織中發(fā)現(xiàn)，在Par3/Par6/aPKC復(fù)合物中僅Par3蛋白低表達(dá)，Par3蛋白高表達(dá)的患者總生存期長(zhǎng)于低表達(dá)組[7]。Par3蛋白表達(dá)升高與前列腺癌轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。Par3的下調(diào)在體外抑制前列腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲，在體內(nèi)抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，而過(guò)表達(dá)Par3則產(chǎn)生相反的結(jié)果。在卵巢癌中Par3表達(dá)也是升高的，其機(jī)制是通過(guò)調(diào)控IL6/STAT3通路促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移[19]。由此可見(jiàn)，Par3蛋白表達(dá)可能與腫瘤中的發(fā)生、發(fā)展及腫瘤分類相關(guān)，不同腫瘤組織中其表達(dá)也或高或低，其促癌或抑癌的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步探究。

本研究中Par3蛋白在慢性宮頸炎組織中陽(yáng)性表達(dá)率為100.0%，CINⅡ～Ⅲ、CSCC以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織中分別為97.2%、62.8%、0.0%。在宮頸疾病由宮頸炎癥、CIN發(fā)展至CSCC，甚至盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的疾病進(jìn)程中，Par3蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率逐漸降低。CSCC組織中低表達(dá)，而轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織中甚至是表達(dá)缺失。因此，我們可以將Par3蛋白表達(dá)下調(diào)視為細(xì)胞間變或者發(fā)生惡性變的早期預(yù)警信號(hào)。對(duì)Par3表達(dá)水平與CSCC的臨床病理參數(shù)的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，顯示Par3的陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤的組織學(xué)分化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Par3蛋白低表達(dá)，細(xì)胞之間的黏連遭到破壞、同時(shí)細(xì)胞極性丟失，細(xì)胞之間連接松散細(xì)胞分化發(fā)生改變，直至細(xì)胞異常增殖惡性變。由此推測(cè)Par3蛋白是作為CSCC的抑制因子參與疾病發(fā)生發(fā)展，同時(shí)可能與CSCC組織學(xué)分化以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，也可視為CSCC術(shù)后預(yù)后不良的重要因素之一。本研究7例轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織中Par3蛋白表達(dá)缺失，推測(cè)Par3蛋白低表達(dá)甚至表達(dá)缺失可能與腫瘤侵襲及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。故臨床中Par3蛋白低表達(dá)甚至表達(dá)缺失，提示腫瘤的細(xì)胞惡變程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性大。Zheng等[20]也認(rèn)為CSCC的發(fā)生與Par3蛋白的表達(dá)降低有關(guān)。Par3蛋白表達(dá)缺失促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)遷移和侵襲。Par3的缺失導(dǎo)致SiHa細(xì)胞中MMP9的表達(dá)和EMT相關(guān)基因（N-cadherin、E-cadherin、a-catenin）表達(dá)的改變。認(rèn)為Par3蛋白低表達(dá)可以作為宮頸癌患者預(yù)后不良的標(biāo)志，其機(jī)制可能是通過(guò)增強(qiáng)EMT促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[19]。本研究因納入樣本量少，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)組織中Par3蛋白表達(dá)與CSCC不良預(yù)后的相關(guān)性。Par3蛋白作為眾多極性蛋白之一，與其他極性蛋白以及下游通道之間一定存在相互調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)甚至拮抗作用，從而促使腫瘤微環(huán)境形成。

Par3蛋白作為多個(gè)極性蛋白家族成員之一，可調(diào)控細(xì)胞極性，在多種腫瘤中Par3蛋白異常表達(dá)。本研究得出Par3蛋白在CSCC組織中低表達(dá)，并與腫瘤的組織學(xué)分化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。推測(cè)Par3蛋白低表達(dá)與CSCC發(fā)生有關(guān)，并在腫瘤的組織學(xué)分化、侵襲轉(zhuǎn)移中有重要的作用。但因本研究?jī)H為組織學(xué)的蛋白表達(dá)研究，進(jìn)一步需設(shè)計(jì)細(xì)胞和動(dòng)物水平的研究，探究極性蛋白Par3低表達(dá)在CSCC發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，希望豐富CSCC發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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