趙紫楠 ，李 婷 ，李 超 ，李可欣 ，田 超 ，譚 玲 △

（1.北京醫(yī)院藥學部·國家老年醫(yī)學中心·藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室·北京醫(yī)院臨床試驗研究中心，北京 100730； 2.國家兒童醫(yī)學中心·首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院藥學部，北京 100045）

膀胱過度活動癥（OAB）是一種以尿急癥為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，伴或不伴有急迫性尿失禁［1］。OAB的首選治療包括膀胱訓練和藥物治療，可選治療包括膀胱灌注辣椒辣素類似物、A型肉毒毒素膀胱逼尿肌多點注射、神經調節(jié)、外科手術等［1］。藥物療法的主要目的是降低膀胱平滑肌對副交感神經的興奮性、阻斷膀胱傳入神經。目前，改善OAB癥狀的治療藥物包括抗膽堿能藥物、離子通道開放劑、腎上腺素受體激動劑及神經感覺傳入阻滯劑等。抗毒蕈堿類藥物為治療膀胱過度活動癥的一線用藥，常用藥物有奧昔布寧、索利那新、托特羅定、曲司氯銨、丙哌維林等［2］。其中，索利那新是一種新型選擇性毒蕈堿受體拮抗藥，能選擇性抑制膀胱節(jié)律性收縮而不影響唾液的分泌［3］，臨床用于治療有尿急、尿頻癥狀的OAB，于2004年經美國食品及藥物管理局（FDA）批準上市，于2014年7月在中國獲批上市。目前，國內外有多項研究針對索利那新治療OAB的有效性、安全性和經濟性進行了評價。結果顯示，索利那新在最大尿流率、最終殘余尿量、日間排尿次數、夜尿次數、急迫性尿失禁頻數等有效性指標改善率上顯著優(yōu)于對照組［4］。索利那新在OAB患者生活質量評分方面存在顯著優(yōu)勢；與對照組相比，索利那新組更能改善OAB患者的臨床癥狀，減輕不良事件發(fā)生率；成本-效果及成本-效用分析均顯示，與托特羅定相比，索利那新原研藥治療 OAB 具有經濟性［5-6］。

衛(wèi)生技術評估（HTA）是利用循證醫(yī)學和衛(wèi)生經濟學的方法，對衛(wèi)生技術的技術特性、有效性、安全性、經濟性和社會適應性進行系統(tǒng)評價，為衛(wèi)生和醫(yī)保決策者及醫(yī)藥衛(wèi)生人員提供合理選擇衛(wèi)生技術的科學信息和循證依據［7］?？焖貶TA是根據用戶需求，針對某一具體問題，簡化系統(tǒng)評價的方法，獲取當前最佳證據并快速合成證據，以滿足決策者需求的方法［8］。隨著索利那新臨床的不斷推廣，本研究中采用快速HTA方法，對索利那新在OAB患者中的應用進行HTA，為決策者提供該藥品的臨床獲益、風險及經濟學證據?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 有效性與安全性評價

研究對象：成年OAB患者；干預措施：索利那新治療OAB，劑量和療程不限；對照措施：安慰劑、其他陽性對照藥物，劑量和療程不限；結局指標：有效性指標為24 h尿急次數、24 h排尿次數、24 h急迫性尿失禁、24 h夜尿次數、平均每次尿量等，安全性指標為口干、便秘、視物模糊、消化不良、尿路感染等不良事件；研究類型：HTA報告和系統(tǒng)評價（Meta分析）。

1.1.2 經濟學評價

納入評價索利那新對比安慰劑或其他陽性治療藥物的經濟學研究。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略

計算機檢索 PubMed，Embase，the Cochrane Library，CNKI，CBM，CRDWeb，以及衛(wèi)生技術評估國際（HTAi，http：//www.htai.org）、國際技術評估協(xié)會（ISTAHC，http：//www.istahc.org）、國 際 衛(wèi) 生 技 術 評 估 網 絡（INAHTA，http：//www.inahta.org）、美國衛(wèi)生保健與質量研究局（AHRQ，http：//www.ahrq.gov）、加拿大藥物衛(wèi)生技術局（CADTH，http：//www.cadth.ca）、澳大利亞健康和福利研究院（AIHW，http：//www.aihw.gov.au）、英國國家卓遠研究所（NICE，http：//www.nice.org.uk）等各大衛(wèi)生技術評估網站。以“索利那新”“solifenacin”作為關鍵詞進行全文檢索或主題檢索。檢索時限為自建庫至2019年3月。

1.2.2 文獻篩選和質量評價

由2名獨立評價者根據納入排除標準篩選文獻。使用預先設計的數據提取表分別對納入研究進行數據和信息提取，包括研究的基線數據和各指標的結局（包含研究人群、樣本量、干預措施、對照措施、結局指標和研究結果）。對于經濟學研究，還應提取研究視角、模擬隊列人數、模型等信息。對HTA報告采用國際衛(wèi)生技術評估組織協(xié)會（INAHTA）制訂的HTA checklist評價其質量；對系統(tǒng)評價（Meta分析）采用A measurement tool to assess systematic reviews（AMSTAR）量表；對經濟學研究采用Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards（CHEERS）量表。

1.2.3 數據分析

對于納入的HTA報告、系統(tǒng)評價（Meta分析）和藥物經濟學研究，根據研究類型，采用描述性分析方式對研究結論進行分類匯總與分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索文獻197篇，剔除重復文獻后得到180篇，摘要及閱讀文題后初篩得到166篇。進一步獲取全文進行復篩，排除研究內容不符合（86篇）、適應證不合標準（8 篇 ）、綜合 （22 篇 ）、其他 （18 篇 ），最終納入 32 項研究，其中系統(tǒng)評價（Meta分析）12篇，藥物經濟學研究20篇。

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價

納入系統(tǒng)評價（Meta分析）和經濟學研究的基本特征見表1和表2。文獻總體質量良好。

2.3 有效性評價

共有11項研究［9-12，13-16，18-20］對索利那新治療OAB的有效性進行了系統(tǒng)評價（Meta分析）。其中，2項研究［11，19］就索利那新在同類陽性藥物中的有效性進行了對比，其中同類陽性藥物包括達非那新、非索羅定、奧昔布寧、托特羅定、丙哌唯林、曲司氯銨和羥丁寧，結果顯示，索利那新的整體有效性與其他抗毒蕈堿藥物相似，其在減少尿失禁和尿急發(fā)作方面更優(yōu)；另1項研究［12］針對索利那新在女性OAB人群中的有效性進行了研究，提示索利那新10 mg/d有效性最佳，其次是奧昔布寧 3 mg 每日 3 次。3 項研究［14，16，18］比較了索利那新與托特羅定的有效性指標，其中2項研究［14，16］結果顯示，索利那新5 mg每日1次的有效性優(yōu)于托特羅定2 mg每日2次；另1項研究結果［18］顯示，索利那新在有效性方面不劣于托特羅定。2項研究［9-10］就索利那新與米拉貝隆的OAB治療有效性進行了比較，結果顯示，索利那新的整體有效性與米拉貝隆相似［9］。索利那新5 mg/10 mg聯(lián)合米拉貝隆25 mg/50 mg的有效性優(yōu)于米拉貝隆50 mg單藥治療［10］。咪達那新是一類新型抗膽堿藥物，2007年6月經批于日本上市，目前未在國內上市。1項研究［15］比較了索利那新與咪達那新的治療效果，兩者在治療OAB的整體有效性方面相似。與安慰劑的比較［20］結果顯示，索利那新有效性高。

2.4 安全性評價

共有12項研究［9-20］對索利那新治療OAB的安全性進行了系統(tǒng)評價 （Meta 分析）。其中，3 項研究［11-12，19］就索利那新在同類陽性藥物中的安全性進行了對比，其中同類陽性藥物包括達非那新、非索羅定、奧昔布寧、托特羅定、丙哌唯林、曲司氯銨和羥丁寧。1項研究［11］結果顯示，索利那新5 mg/d較其他抗毒蕈堿藥物有更低的口干不良反應風險，而另1項研究［19］推薦托特羅定可能是降低口干風險的首選。在OAB女性患者人群中的研究［12］結果顯示，索利那新10 mg/d引起的不良反應多于其他藥物，推薦女性首選5 mg/d。4項針對索利那新和托特羅定安全性比較的研究［14，16-18］結果相似，均顯示索利那新的整體不良事件發(fā)生率與托特羅定類似，且口干風險低于托特羅定。2項比較索利那新和米拉貝隆安全性的研究結果顯示，索利那新單藥［9］或聯(lián)合米拉貝隆治療［9］的不良事件風險高于米拉貝隆單藥治療。1項比較索利那新和咪達那新（日本原研藥，目前未在中國上市）安全性的研究［15］顯示，索利那新的整體安全性劣于咪達那新。2項與安慰劑比較的研究［13，20］結果顯示，索利那新5mg/10mg的不良事件顯著增加［20］，在老年人群中使用的口干、尿路感染不良事件風險增加［13］。

表1 納入系統(tǒng)評價（Meta分析）的基本特征

表2 納入經濟學研究的基本特征

2.5 經濟學評價

共有 12 項研究［5-6，21-38］對索利那新治療 OAB 的安全性進行了經濟學評價。其中，5 項研究［21，23，28，31，38］評價了索利那新治療OAB在同類陽性藥物中的經濟性，結果顯示，索利那新5mg/d治療OAB具有較好的成本-效果和成本-效益經濟性，與同類陽性藥品相比可以更好地延長患者的質量調整生命年（QALY）。7 項研究［5-6，22，32-34，36］比較了索利那新與托特羅定治療OAB的經濟性。結果顯示，在降低成本［22］、成本 - 效果［5，33］、成本 - 效益［32，34，36］和成本-效用［6］方面，索利那新均優(yōu)于托特羅定。索利那新較托特羅定有更長的質量調整生命年［36］。3項西班牙的研究［25-26，29］以非索羅定為研究對象，比較了其與索利那新或托特羅定的經濟性。結果顯示，在該地區(qū)OAB和老年OAB人群中，非索羅定較索利那新或托特羅定有更低的成本［25］、更優(yōu)的成本 - 效益［29］和成本 -效用［26］經濟性。1 項德國的研究［24］比較了索利那新、托特羅定和曲司氯銨，結果顯示，3種藥物在治療OAB中索利那新具有更好的成本-效益。2項分別來自英國［27］和加拿大［30］的經濟學研究顯示，索利那新較奧昔布寧具有更好的成本-效益經濟性。2項來自英國的研究顯示，與安慰劑相比，索利那新可顯著延長OAB的QALY［38］，具有更好的成本 -效用［35］。

3 討論

增加膀胱儲尿量以減少尿頻和夜尿次數、減輕尿急癥狀并減少急迫性尿失禁的發(fā)生是OAB的基本治療原則。與外科等治療相比，OAB患者更易接受藥物治療，依從性較好。M膽堿受體是藥物作用于膀胱平滑肌上的主要靶點，因此抗M膽堿藥是首選藥物。

索利那新是新型選擇性M3受體拮抗劑，可調節(jié)膀胱的收縮功能，并增大膀胱容積。其對M3受體的高度選擇性提高了患者對藥物的耐受能力。但由于M3受體同時分布于胃腸道平滑肌、唾液腺、眼睛、大腦等器官組織，因此治療的同時也可能發(fā)生便秘、口干、視物不清、疲勞及認知障礙等不良反應。索利那新的初始劑量為5 mg，每日1次，在可耐受內劑量可增至每日10 mg。有研究［39］顯示，與安慰劑相比，可明顯減少尿急次數、延長從有強烈排尿欲望至排泄的時間，從而改善急迫性尿失禁的發(fā)生。同時，其不良反應相對耐受。

由本研究結果可見，索利那新與包括達非那新、非索羅定、奧昔布寧、托特羅定等同類陽性治療藥物相比，有較好的整體有效性。其中，針對索利那新與托特羅定的研究數量較多，均顯示索利那新每次5 mg，每日1次的有效性優(yōu)于或不劣于托特羅定每次2 mg，每日2次。此外，還有針對索利那新與米拉貝隆和咪達那新的比較研究，均顯示藥品有效性結果相似，但由于研究數量較少，其結論有待進一步探索。

安全性方面，索利那新5 mg/d的整體不良事件發(fā)生率低于同類陽性治療藥物。僅1項研究顯示，索利那新的安全性劣于咪達那新（日本原研藥，目前未在中國上市）。具體不良事件中，針對口干風險的研究數量較多，各項研究結果并不一致。多數研究顯示，索利那新的口干風險較低，也有研究提出托特羅定可能是降低口干風險的首選。

經濟學方面，索利那新5 mg/d與同類陽性治療藥物相比，可更好地延長患者的QALY。多個國家和地區(qū)的研究均顯示索利那新具有較好的經濟性。