石云鋒，師小函，周來知，巴俊慧，淦偉強，童裕維，吳本權(quán)

（1.中山大學附屬第三醫(yī)院MICU//呼吸與危重癥醫(yī)學科，廣東廣州510630；2.中山大學附屬第三醫(yī)院感染性疾病科，廣東廣州510630；3.廣州市第八人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東廣州510060）

登革熱是由登革病毒感染并經(jīng)蚊媒傳播廣泛流行于熱帶、亞熱帶地區(qū)的急性傳染病。登革熱在臨床分為普通型登革熱和重癥登革熱。重癥登革熱易合并出血、休克、器官損害甚至多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），預后差［1-2］。既往觀點認為，肺部并不是登革熱最常見的累及器官。但近年發(fā)現(xiàn)肺部受累在重癥登革熱的比例高，在臨床容易漏診和誤診。登革熱肺部受累的發(fā)生率及其與重癥登革熱的關(guān)系，國內(nèi)外的研究較少。為提高醫(yī)務人員對登革熱肺部受累及重癥登革熱的診治水平，現(xiàn)對中山大學附屬第三醫(yī)院2014年7月至2018年10月收治的227例登革熱確診病例的一般資料、臨床表現(xiàn)、檢驗結(jié)果、胸部影像、臟器受累情況、分型、治療及預后作回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 對象

2014年7月至2018年10月我院收治的227例登革熱確診病例。已征得患者或家屬對檢驗結(jié)果用于醫(yī)學研究的知情同意，獲得我院倫理委員會批準。登革熱及重癥登革熱診斷標準參照《登革熱診療指南（2014版）》［2］。根流行病學史、臨床表現(xiàn)符合登革熱疑似病例或臨床診斷病例，并且急性期血清非結(jié)構(gòu)蛋白1（nonstructural protein 1，NS1）抗原陽性或病毒核酸PCR陽性者，定義為確診病例。有下列情況之一者：①嚴重出血（包括皮下血腫、嘔血、黑便、陰道流血、肉眼血尿、顱內(nèi)出血等）；②休克（包括心動過速、肢端濕冷、脈搏細弱或測不到、脈壓差減小或血壓測不到等）；③嚴重的器官損害（包括肝臟損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性心肌炎、急性腎功能衰竭、腦病或腦炎等），診斷為重癥登革熱。診斷均由副主任以上職稱醫(yī)師完成。

1.2 方法

分析227例登革熱確診病例，癥狀有：①咳嗽或氣促的明顯加重；②咯血；③肺部影像檢查有新發(fā)征象或征象改變；④排除急性心功能衰竭、急性肺栓塞引起咳嗽氣促或咯血，排除急性心功能衰竭導致的雙肺彌漫性斑片狀影象改變。滿足①②③中任意一項并同時滿足④者，定義為登革熱導致肺部受累。統(tǒng)計得肺部受累組96例，肺部未受累組131例，分組統(tǒng)計分析。肺部受累組按重癥登革熱與否分亞組進一步統(tǒng)計比較。常見實驗室檢驗及胸部影像由我院檢驗科及影像中心完成。登革病毒核酸檢測采用聚合酶鏈反應技術(shù)，由廣州市疾病預防控制中心檢測并報告。

1.3 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距P50（P25～P75）或均數(shù)±標準差（X±S）描述，計數(shù)資料以例數(shù)或百分率進行描述。年齡、熱峰、常見的檢驗結(jié)果等均為計量資料，但不符合正態(tài)分布，方差不齊，以秩和檢驗統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗統(tǒng)計分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

肺部受累組男女性別比為1.74∶1（61/35），包括重癥登革熱42例（43.8%），普通登革熱54例。肺部未受累組男女性別比為1.73∶1（83/48），包括重癥登革熱53例（40.5%），普通登革熱78例。兩組間的性別比例接近，肺部受累組重癥登革熱的比例稍高，但這兩項指標差異均沒有統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。肺部受累組與肺部未受累組的中位年齡分別為55歲與32歲，大于65歲病例的比例分別為36.5%（35/96）與9.2%（12/131）。肺部受累組的中位年齡大、老年患者的比例高，差異均有統(tǒng)計學意義（Z=-5.348，χ2=25.146，均P＜ 0.001）。肺部受累組與肺部未受累組的吸煙比例分別為22.9%（22/96）與13.0%（17/131），肺部受累組吸煙患者比例高，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.847，P=0.050）。所有病例最常見的基礎疾病包括肝膽疾病、高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管病，其中高血壓、糖尿病、腦血管病在肺部受累組的比例高于肺部未受累組，差異有統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 肺部受累組與肺部未受累組基礎疾病比較Table 1 Underlying diseases between dengue with and without lung involvement ［n（%）］

2.2 臨床表現(xiàn)

登革熱肺部受累組與肺部未受累組中位起病時間均為5 d。兩組最常見的臨床癥狀均為發(fā)熱。除肺部受累組2例無發(fā)熱，其余病例均有發(fā)熱，兩組熱峰中位數(shù)均為39.0℃。肺部受累組臨床癥狀還有咳嗽及氣促，兩組均無咯血病例。兩組間，咳嗽發(fā)生率分別為27.1%（26/96）與9.9%（13/131），氣促發(fā)生率分別為8.3%（8/96）與1.5%（2/131），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=11.465，6.068；P=0.001，0.014）。肺部受累組亞組分析，重癥登熱亞組的咳嗽及氣促發(fā)生率均明顯高于普通登革熱亞組，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.585，6.717；P=0.032，0.010）

2.3 檢驗及影像結(jié)果

檢驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)登革熱患者白細胞總數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù)均減少，其中肺部受累組淋巴細胞計數(shù)明顯低于肺部未受累組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，表2）。膽堿酯酶在兩組都出現(xiàn)輕度降低，肺部受累組低于肺部未受累組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.019，表2）。肌紅蛋白在肺部受累組高于肺部未受累組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003，表2）。凝血功能指標兩組間有統(tǒng)計學差異（均P＜0.05，表2）。炎癥指標C反應蛋白（CRP）及降鈣素原（PCT）在肺部受累組均高于肺部未受累組，差異有統(tǒng)計學意義（P分別為0.010與0.002，表2）。

96例肺部受累病例胸部影像包括肺炎性滲出、肺紋理增粗、胸腔積液、胸膜增厚及間質(zhì)性肺炎。其中肺部炎性滲出51例（53.1%），紋理增粗45例（46.9%），胸腔積液8例（8.3%），胸膜增厚4例（4.2%），間質(zhì)性肺炎1例（1.0%）。進一步亞組統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，胸腔積液在肺部受累重癥登革熱亞組發(fā)生率高于肺部受累普通登革熱亞組（χ2=4.987，P=0.026，表3）。肺部炎性滲出包括雙側(cè)炎性滲出35例（36.4%），單側(cè)炎性滲出16例（16.7%）。觀察數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)雙側(cè)及單側(cè)炎性滲出在亞組間差異大，以四格表統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)炎性滲出在肺部受累重癥登革熱亞組多見（χ2=5.910，P=0.015，表4），而單側(cè)炎性滲出多見于肺部受累普通登革熱者（χ2=4.470，P=0.034，表4）。

除肺部之外，其它常見的器官受累情況包括白細胞及血小板降低、肌酶升高、急性肝功能損害、急性腎功能損害、急性心肌損害、消化道出血、急性腦病以及多器官功能障礙綜合征（multiple organdysfunction syndrome，MODS）。急性心肌損害表現(xiàn)為心肌酶及B型尿鈉肽（type B natriuretic peptide，BNP）輕度升高。肝臟、腎臟受累及MODS在兩組的差異有統(tǒng)計學意義（P分別為0.008、0008、0.001；表5）。

表2 肺部受累組與肺部未受累組檢驗結(jié)果分析Table 2Laboratory findings between dengue with and without lung involvement［M50（P25～P75）］

表3 肺部受累重癥登革熱亞組與肺部受累普通登革熱亞組的影像改變比較Table 3 Changes in images between SD subgroup and dengue subgroup in lung involvement group ［n（%）］

表4 肺部受累重癥登革熱亞組與肺部受累普通登革熱亞組的炎性滲出比較Table 4 Changes in infiltration shown by images between SD subgroup and dengue subgroup in lung involvement group［n（%）］

表5 肺部受累組與肺部未受累組器官受累比較Table 5 Organ injury between dengue with and without lung involvement ［n（%）］

表6 肺部受累組與肺部未受累組抗感染治療比較Table 6 Anti-infection therapy between dengue with and without lung involvement ［n（%）］

2.4 治療與預后

所有病例均按登革熱診治指南予相應的治療，咳嗽、氣促者加用止咳、吸氧等對癥治療。兩組抗病毒治療率分別為49.0%（47/96）與35.1%（46/131），抗細菌治療率分別為42.7%（41/96）與9.9%（13/131），同時抗病毒及抗細菌治療率分別為20.8%（20/96）與5.3%（7/131），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=13.156，32.845，12.684；P均 ＜ 0.001；表6）。肺部受累組8例胸腔積液患者1例行胸腔穿刺閉式引流，1例予呋噻米（速尿）利尿冶療，其余6例予保守治療，胸腔積液均消退。肺部受累組并發(fā)MODS8例，其中6例接受呼吸機輔助通氣，4例接受持續(xù)腎臟替代治療。兩組患者中位住院時間均為5 d。1例MODS患者臨床死亡，其余226例患者均痊愈出院。隨訪未發(fā)現(xiàn)復發(fā)病例。

3 討論

登革熱的病理基礎是由登革病毒感染機體引起的全身性炎癥反應。隨著登革病毒及其血清型檢測技術(shù)的進步［3］，發(fā)現(xiàn)某些血清型登革病毒感染易引起重癥登革熱及多器官功能損害。既往認為，肺部并不是登革熱最常見的受累器官，其時對肺部受累的關(guān)注多在于肺出血等重癥情況［4］。但因為肺部是全身炎癥反應最易波及的器官，隨著近年重癥登革熱發(fā)病率的增高及影像檢查的普及，登革熱肺部受累的發(fā)生率明顯增加［5］。

本研究中重癥登革熱者比例高達41.9%，考慮原因為近年廣東地區(qū)流行的登革病毒血清型感染易引起重癥病例［6］，而本單位是登革熱嚴重病例定點收治單位，住院患者重癥病例多。本研究一般資料顯示，老年、吸煙以及高血壓、糖尿病與腦血管病的登革熱患者易肺部受累。已知老年、有基礎疾病者感染登革病毒易進展為重癥登革熱，考慮肺部受累是其早期表現(xiàn)并為病理機制之一。

肺部受累組咳嗽、氣促發(fā)生率明顯高于肺部未受累組，肺部受累組亞組分析發(fā)現(xiàn)咳嗽、氣促主要在重癥登革熱亞組，咳嗽、氣促可以作為肺部受累重癥登革熱的觀察指標。肺部受累組淋巴細胞計數(shù)明顯降低并低于肺未受累組，膽堿酯酶也降低得更明顯，還有肌紅蛋白升高，考慮病理機制為肺部受累病例登革病毒負荷更大，炎癥反應更劇烈，引起淋巴細胞的大量凋亡、肝細胞及肌細胞的損害，是臟器受累的細胞基礎。凝血功能指標兩組間的統(tǒng)計學差異沒有臨床意義。C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）及降鈣素原（procalcitonin，PCT）的升高反映了肺部受累病例體內(nèi)炎癥反應的增強。影像學檢查發(fā)現(xiàn)胸腔積液及雙肺炎性滲出與重癥登革熱有相關(guān)性。因此，在登革熱高發(fā)地區(qū)，要考慮到登革熱肺部受累是肺炎的病因之一，并考慮到重癥登革熱的可能性。

對登革病毒致病機制的深入研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染早期引起器官特異性（腦、肺、視網(wǎng)膜）的微血管內(nèi)皮細胞緊密性破壞，引起滲出增加［7］。登革熱非結(jié)構(gòu)蛋白1就是破壞微血管內(nèi)皮細胞緊密性的元兇［8］。還有研究發(fā)現(xiàn)，有內(nèi)皮細胞保護活性的1磷酸神經(jīng)鞘氨醇血漿濃度降低引起血漿滲漏［9］。而肺部是炎癥反應中最易發(fā)生滲出水腫的器官。這些機制解釋了本研究發(fā)現(xiàn)的咳嗽、氣促等臨床癥狀以及胸腔積液在肺部受累組比例高的現(xiàn)象。肺部受累的機制進一步研究多集中于內(nèi)皮細胞及外周器官。高遷移率族蛋白1是炎癥反應的一個重要調(diào)節(jié)因子，在登革熱致死患者的肺部及外周器官中發(fā)現(xiàn)其高度活化［10］。炎癥反應引起肺部及外周器官損害，是肺部受累與重癥登革熱的共同病理機制。因此發(fā)生肺部受累病例要高度關(guān)注重癥登革熱甚至MODS的風險。本研究即發(fā)現(xiàn)，雙肺炎性滲出與重癥登革熱有明確相關(guān)性，還發(fā)現(xiàn)肺部受累病例易并發(fā)急性肝、腎功能損害與MODS。

此外，肺部受累與登革熱病情嚴重程度除了要關(guān)注病毒本身的致病性，比如高病毒負荷量及病程中再次感染者易出現(xiàn)嚴重的肺部及其它多器官功能損害［11］，比如有報道多器官受累病例解剖發(fā)現(xiàn)心臟、大腦、肺及腎臟內(nèi)的微膿腫形成［12］，還要考慮其他合并感染情況。若合并金黃色葡萄球菌、真菌或甲流病毒感染，受累的肺部損害加重，甚至進展為肺空洞形成、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）及多器官損害［13-14］。因此，臨床工作中對出現(xiàn)肺部受累的病例需高度關(guān)注進一步病變形成及病情進展的風險。積極的措施包括及時發(fā)現(xiàn)登革熱所致ARDS，及早使用無創(chuàng)機械通氣［15］，還包括對出現(xiàn)呼吸窘迫的登革熱患者及時行心臟超聲多普勒檢查，監(jiān)測心排血量、血容量等全身血流動力學狀況［16］。

登革熱肺部受累經(jīng)積極治療原發(fā)病后多數(shù)可緩解。但有大量胸腔積液壓迫需緊急穿刺引流的報道，也有普通登革熱輸血小板之后出現(xiàn)急性肺損害報道［17］，表明對登革熱肺部受累病例的治療宜積極并謹慎。本研究肺部受累組抗病毒、抗細菌及兩者聯(lián)合用藥的比例均明顯高于肺部非受累組，結(jié)合肺部受累組CRP、PCT值均升高分析，該結(jié)果反映了肺部受累組炎癥反應更嚴重及細菌感染發(fā)生率更高。登革熱肺部受累并多器官功能損害的病例預后差，本研究肺部受累組有8例患者出現(xiàn)MODS，并有1例臨床死亡。目前，預防登革熱出現(xiàn)肺部損害及進展為重癥登革熱的研究較少，前述的登革熱非結(jié)構(gòu)蛋白1可能是預防及治療的有效靶點之一［7］。

綜上所述，老年、吸煙、高血壓、糖尿病、腦血管病登革熱患者易并發(fā)肺部受累，咳嗽、氣促、胸腔積液及雙肺炎性滲出等肺部受累情況在SD中比例增高，應關(guān)注這些表現(xiàn)的登革熱病例進展至SD的風險。