王 蘭,嚴(yán)麗梅

0 引言

卡鉑是婦科惡性腫瘤治療中最重要的化療藥物之一，廣泛應(yīng)用于卵巢癌、宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌等婦科惡性腫瘤的初始治療及復(fù)發(fā)治療中?；颊咴诮邮芏鄠€(gè)療程含卡鉑化療方案治療后，發(fā)生超敏反應(yīng)的幾率很高[1]，嚴(yán)重時(shí)甚至可能導(dǎo)致患者死亡[2]。Markman等[1]發(fā)現(xiàn),接受多于7個(gè)療程卡鉑治療的患者中，27%出現(xiàn)卡鉑過(guò)敏反應(yīng)，其中一半以上是中、重度反應(yīng)；而復(fù)發(fā)患者或累計(jì)多于8 個(gè)療程的患者，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)甚至可達(dá) 44%。對(duì)于這種卡鉑引起的超敏反應(yīng)，脫敏藥物預(yù)處理以及減慢輸液速度通常都沒(méi)有明顯的效果。研究顯示，再次接觸導(dǎo)致過(guò)敏的化療藥物會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重的甚至致命的過(guò)敏反應(yīng)，患者會(huì)因此被迫停止應(yīng)用含卡鉑(甚至含有鉑類)的化療方案[3]。鉑類化療藥物的停用會(huì)影響患者的治療效果，因?yàn)樘娲幬锏寞熜ǔ２蝗绾K類的方案。因此，很多學(xué)者致力于研究化療藥物過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)防[4]以及脫敏治療[5-7]。Mariana等[5]報(bào)道了化療藥物12步快速脫敏療法，將其用于有卡鉑、奧沙利鉑、阿霉素等藥物過(guò)敏史的患者，證實(shí)這種脫敏療法可以使對(duì)上述化療藥物過(guò)敏的患者在4～8 h內(nèi)快速脫敏，并完成預(yù)定的治療計(jì)劃。我們依據(jù)上述報(bào)道，在2016年7月至2017年12月對(duì)有卡鉑過(guò)敏史的患者進(jìn)行脫敏治療。現(xiàn)將接受卡鉑脫敏療法的16例患者資料進(jìn)行回顧性分析，以期為卡鉑脫敏治療的應(yīng)用提供臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 收集2016年7月至2017年12月在我院婦科腫瘤病房接受卡鉑脫敏治療的所有患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①在既往的治療中有急性卡鉑過(guò)敏史(輸入卡鉑48 h內(nèi)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng))；②當(dāng)前抗腫瘤治療首選含卡鉑的化療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卡鉑延遲過(guò)敏反應(yīng)的患者(過(guò)敏反應(yīng)出現(xiàn)在卡鉑輸注48 h之后)；②血清病、Stevens Johnson綜合征或中毒性表皮壞死松解癥患者。

1.2 初始卡鉑過(guò)敏反應(yīng)分類 卡鉑過(guò)敏反應(yīng)的癥狀和體征包括皮膚(潮紅、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫和黃斑丘疹)、心血管(胸痛、心動(dòng)過(guò)速、瀕死感、暈厥前、暈厥、高血壓和低血壓)、呼吸(打噴嚏、鼻塞、呼吸困難、咳嗽、氣喘和血氧飽和度降低)、喉痙攣、氣喘、腸道(惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和腹脹)和神經(jīng)/肌肉(定向障礙、幻覺(jué)、視力障礙、耳鳴/重?fù)?、異味、背痛和麻?無(wú)力)等反應(yīng)。卡鉑過(guò)敏反應(yīng)根據(jù)患者的過(guò)敏癥狀分為重度和輕度。重度反應(yīng)包括胸痛、血壓改變、呼吸困難、血氧飽和度降低或喉嚨發(fā)緊，患者需至少有上述1項(xiàng)反應(yīng)；輕度反應(yīng)定義為除重度癥狀外的其他反應(yīng)[5]。

1.3 卡鉑皮膚試敏 患者均在第1次脫敏治療前進(jìn)行了卡鉑皮內(nèi)注射試敏。在每個(gè)患者預(yù)處理之前，應(yīng)用0.03 ml卡鉑(1 mg/ml)皮試。同時(shí)應(yīng)用0.9%氯化鈉溶液作為陰性對(duì)照[5]。皮試注射后20 min觀察皮試結(jié)果。陽(yáng)性定義為注射部位周圍紅斑至少比陰性對(duì)照大3 mm以上。皮試至少在初次過(guò)敏發(fā)生后2周進(jìn)行，以盡量減少假陰性結(jié)果。

2 脫敏治療方案

2.1 治療方案 治療方案開(kāi)始前20 min給予苯海拉明 25 mg口服或靜脈注射、法莫替丁20 mg靜脈注射。如化療方案中有紫杉醇，則治療前一晚和治療當(dāng)天早上口服地塞米松2 mg。按照表1所示配制3種濃度溶液,在表2的12個(gè)連續(xù)步驟中，逐漸增加輸注速率以完成卡鉑輸注。溶液1濃度是最終目標(biāo)濃度的100倍稀釋(步驟1～4)，溶液2是最終目標(biāo)濃度的10倍稀釋(步驟5～8)，溶液3的濃度是通過(guò)從總目標(biāo)劑量(步驟9～12)中減去步驟1～8中給予的累積劑量來(lái)計(jì)算的。第1步～第11步各15 min，第12步延長(zhǎng)以完成目標(biāo)劑量?？偯撁魰r(shí)間為5.8 h。所有脫敏治療在我院婦科腫瘤病房進(jìn)行。治療期間有醫(yī)生一對(duì)一觀察過(guò)敏反應(yīng)。根據(jù)不同的腫瘤治療方案，化療治療間隔通常為3～4周。

表1 3種濃度卡鉑溶液配置(以卡鉑600 mg為例)

表2 12步脫敏療法中卡鉑輸注劑量和時(shí)間

2.2 過(guò)敏反應(yīng)處理 脫敏過(guò)程中如出現(xiàn)輕度過(guò)敏反應(yīng)，則立即停止輸注，并給予地塞米松10 mg治療。如過(guò)敏反應(yīng)消失，則從暫停步驟開(kāi)始繼續(xù)治療。如出現(xiàn)重度反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)不緩解，立即停止輸注，并給予吸氧、法莫替丁(靜脈注射20 mg)和地塞米松或強(qiáng)的松治療。必要時(shí)使用腎上腺素，待癥狀緩解后繼續(xù)原治療。如過(guò)敏反應(yīng)不緩解或重新出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)則放棄脫敏治療。

3 結(jié)果

3.1 患者特征 在18個(gè)月里，16例對(duì)化療過(guò)敏的患者接受了脫敏治療?；颊吣挲g為42～68歲(中位年齡55歲)。其中包括9例卵巢癌、4例子宮內(nèi)膜癌、3例宮頸癌患者。所有患者都是在接受復(fù)發(fā)性癌癥治療。11例患者在此次復(fù)發(fā)治療過(guò)程中出現(xiàn)初次過(guò)敏反應(yīng)，5例患者在既往治療過(guò)程中發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。16例患者中12例為卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案，4例為阿霉素類聯(lián)合卡鉑方案。

3.2 卡鉑初次過(guò)敏反應(yīng)的特征 16例接受卡鉑治療過(guò)敏的患者中，初次過(guò)敏均發(fā)生在其復(fù)發(fā)治療中，即藥物輸注過(guò)程中，為第7～第18次接觸該藥物。13例發(fā)生在卡鉑輸注15 min內(nèi)。10例出現(xiàn)輕度過(guò)敏，包括潮紅、皮疹、腹痛或惡心嘔吐等癥狀。6例出現(xiàn)重度過(guò)敏，其中3例患者出現(xiàn)血壓升高，1例患者血壓降低，1例患者出現(xiàn)過(guò)敏性休克，1例患者胸痛。

3.3 皮膚試驗(yàn)結(jié)果 16例患者接受卡鉑皮膚試驗(yàn)，9例患者陽(yáng)性，7例患者陰性。陽(yáng)性患者中7例是發(fā)生在本次出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的患者中，即初始過(guò)敏發(fā)生后3～4周；另2例陽(yáng)性患者距上次過(guò)敏分別為6個(gè)月及10個(gè)月。

3.4 脫敏治療 16例患者均為靜脈注射卡鉑。其中14例完成了預(yù)定療程。另2例患者在首次過(guò)敏治療過(guò)程中出現(xiàn)重度反應(yīng)，1例出現(xiàn)在溶液1輸注時(shí)，1例發(fā)生在溶液3輸注時(shí)。經(jīng)處理后癥狀緩解，但再次用藥后仍出現(xiàn)血壓改變，因此放棄脫敏治療。14例完成預(yù)定治療的患者中，5例未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，5例出現(xiàn)輕度反應(yīng)，4例出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)。其中，2例皮試陽(yáng)性患者未出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，而4例皮試陰性患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，此4例患者中，2例初次過(guò)敏發(fā)生在5周內(nèi)，而另2例分別為7個(gè)月和9個(gè)月。

完成治療的14例患者共進(jìn)行了72個(gè)療程的脫敏治療，中位療程數(shù)為6個(gè)療程(4～9個(gè)療程)。在72個(gè)療程脫敏治療中，共出現(xiàn)22次過(guò)敏反應(yīng)，16次輕度反應(yīng)，6次重度反應(yīng)。1例患者在4個(gè)療程脫敏治療均出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，第1次為重度，后3次為輕度。45.5%(10次)的反應(yīng)發(fā)生在溶液1輸注過(guò)程中，9%(2次)發(fā)生在溶液2輸注中，45.5%(10次)發(fā)生在溶液3輸注中。對(duì)于接受多次脫敏治療的患者，大多數(shù)過(guò)敏反應(yīng)(81.8%)發(fā)生在前2次脫敏治療期間(圖1)。過(guò)敏反應(yīng)的頻率和嚴(yán)重程度隨后續(xù)療程而降低。

圖1 脫敏治療過(guò)程中卡鉑過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)與程度

4 討論

本研究回顧性分析了應(yīng)用快速脫敏治療的16例卡鉑過(guò)敏患者的治療方法及結(jié)果。16例患者中，14例完成了復(fù)發(fā)治療，共進(jìn)行72個(gè)療程化療，沒(méi)有患者出現(xiàn)危及生命的情況，證明該卡鉑脫敏治療方法安全、有效。目前研究認(rèn)為，卡鉑過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的過(guò)程中出現(xiàn)皮膚、心血管、呼吸和胃腸道癥狀，可能為IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)[8-9]。還有研究認(rèn)為，Ⅲ型超敏反應(yīng)相關(guān)抗體也參與其中[10]。盡管卡鉑導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)機(jī)制有待深入研究，本研究發(fā)現(xiàn)，快速脫敏治療可以對(duì)IgE介導(dǎo)和非IgE介導(dǎo)的卡鉑超敏反應(yīng)進(jìn)行有效的快速脫敏。此外，本研究在化療前應(yīng)用苯海拉明預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)。有研究顯示，苯海拉明可能降低無(wú)鉑間期婦女發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

既往的脫敏研究中，研究者認(rèn)為，當(dāng)患者卡鉑皮試陰性時(shí)，其對(duì)卡鉑過(guò)敏的可能性小，進(jìn)行正常程序治療，而不進(jìn)行脫敏治療[5]。但是對(duì)于卡鉑皮試的準(zhǔn)確性，目前各種報(bào)道結(jié)論不一致。普遍認(rèn)為，卡鉑皮試陰性的患者，接受卡鉑治療相對(duì)安全，出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的可能性較小[11-12]。也有研究認(rèn)為，卡鉑皮試對(duì)卡鉑過(guò)敏預(yù)測(cè)的敏感度僅為 64%，特異度、陰性預(yù)測(cè)值和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為 100%、91%和 100%。因此，并不絕對(duì)可靠[13]。因此，本研究對(duì)所有卡鉑皮試陰性和陽(yáng)性的患者均給予脫敏治療。有研究發(fā)現(xiàn)，非近期(多于9個(gè)月)發(fā)生過(guò)卡鉑過(guò)敏的患者，皮試結(jié)果陰性可能大。而且，即使皮試陰性，也可能發(fā)生中重度過(guò)敏反應(yīng)[14]。因此，非近期發(fā)生過(guò)卡鉑過(guò)敏的患者，盡管皮試陰性，依然是卡鉑過(guò)敏的高危人群，在接受卡鉑化療時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的可能性較大。本研究中，7例皮試陰性的患者中，4例出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。因此，卡鉑皮試預(yù)測(cè)卡鉑過(guò)敏高危人群的敏感性及其在卡鉑過(guò)敏脫敏中的應(yīng)用價(jià)值還需進(jìn)一步研究。卡鉑皮試的結(jié)果與其實(shí)施的時(shí)機(jī)可能密切相關(guān)。

既往研究認(rèn)為，在致敏患者體內(nèi)再引入藥物抗原可導(dǎo)致致命的過(guò)敏反應(yīng)。因此，快速藥物脫敏治療的安全性是首要關(guān)注的問(wèn)題。為了保證患者用藥安全，我們所有的治療均在病房進(jìn)行，并且有醫(yī)生在治療期間一對(duì)一監(jiān)護(hù)。我們的經(jīng)驗(yàn)表明，在有專業(yè)醫(yī)護(hù)人員的看護(hù)下，在腫瘤病房?jī)?nèi)進(jìn)行脫敏治療是安全的。盡管在脫敏治療的過(guò)程中出現(xiàn)了重度反應(yīng)，但是未出現(xiàn)危及生命的過(guò)敏反應(yīng)，證明快速脫敏療法有效，同時(shí)，因?yàn)榻?jīng)過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)生可以第一時(shí)間識(shí)別卡鉑過(guò)敏的發(fā)生，所以，可及時(shí)使患者脫離過(guò)敏原，并給予抗過(guò)敏處理。本研究結(jié)果與普遍認(rèn)為的脫敏最初步驟對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)最大以及絕大多數(shù)反應(yīng)發(fā)生在第3種溶液輸注過(guò)程中的觀點(diǎn)有一定的差別[14]。本研究中，45.5%的過(guò)敏反應(yīng)出現(xiàn)在溶液1輸注時(shí)，45.5%的過(guò)敏反應(yīng)出現(xiàn)在最后一步。其原因有可能是樣本量小，產(chǎn)生偏倚，或患者人群不同，對(duì)藥物和治療的反應(yīng)不同。

本研究中，有2例患者未完成治療，在第1次脫敏治療中便放棄了治療。治療失敗是多方面因素導(dǎo)致的。首先，患者不愿意繼續(xù)嘗試。其次，我們無(wú)法確定如果再次處理過(guò)敏反應(yīng)后是否會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。另外，患者的第1次脫敏治療都是在普通腫瘤病房進(jìn)行，而非在特殊病房(如ICU)進(jìn)行可能導(dǎo)致醫(yī)護(hù)人員和患者的信心不足。通過(guò)本研究，我們發(fā)現(xiàn)在多次脫敏過(guò)程中，大多數(shù)反應(yīng)出現(xiàn)在前2次脫敏治療中。而且，過(guò)敏反應(yīng)的程度和頻率在后續(xù)療程中均降低。因此，在卡鉑快速脫敏治療中，患者發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)頻率和程度應(yīng)呈減輕的趨勢(shì)。盡管有研究認(rèn)為，鉑脫敏治療可以在門診進(jìn)行[15]。但這可能與各地醫(yī)療資源配置不同相關(guān)，建議根據(jù)實(shí)際情況選擇治療場(chǎng)所。

總之，本研究證實(shí)，卡鉑快速脫敏方案是安全有效的。脫敏治療成功實(shí)施的關(guān)鍵在于施行的醫(yī)護(hù)人員具備相關(guān)的專業(yè)知識(shí)，能合理有效地進(jìn)行脫敏治療，并且及時(shí)準(zhǔn)確地處理此過(guò)程中發(fā)生的反應(yīng)。這是幫助患者繼續(xù)使用首選治療劑治療的重要手段。