廖偉華，何俊明，段 莉，劉 君

0 引言

手足口病是0～5歲兒童好發(fā)的傳染性疾病，首次發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)50年代，其發(fā)生是由多種腸道病毒感染所致，其中以柯薩奇病毒A16型(CoxA16)、腸道病毒71型(EV71)最常見，患兒以手掌、足底、口腔等部位皮疹、皰疹、潰瘍?yōu)橹饕憩F(xiàn)，并伴有發(fā)熱、厭食、口痛等癥狀[1]。研究證實，大多數(shù)手足口病患兒病情具有自限性，多于1周內(nèi)自行愈合，但少數(shù)患兒可發(fā)展為重癥手足口病，嚴(yán)重?fù)p害患兒神經(jīng)系統(tǒng)，引起腦炎、神經(jīng)源性肺水腫、心肌炎、急性遲緩性麻痹及出血等危重并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)不可逆腦、呼吸循環(huán)功能衰竭致死，直接危及其生命安全和生長發(fā)育[2]。手足口病具有傳染性強(qiáng)、起病急驟、病情進(jìn)展迅速及傳播途徑廣等特點(diǎn)，同時，臨床尚無疫苗和特效治療藥物，因此，早期及時診斷和治療是改善手足口病患兒預(yù)后的關(guān)鍵[3]。手足口病患兒臨床治療主要采用抗病毒、脫水劑、丙種球蛋白及支持治療等措施，合并有呼吸循環(huán)功能障礙、肺水腫、肺出血等并發(fā)癥的患兒需及時行氣管插管輔助通氣，挽救生命。專家共識《2011年版》中明確指出，病情較輕者無需應(yīng)用激素治療，而糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白在重癥手足口病中有著重要地位，其中糖皮質(zhì)激素因其極強(qiáng)的抗炎、降低微血管通透性、穩(wěn)定細(xì)胞膜以及抑制脂質(zhì)過氧化等作用，可明顯減輕肺水腫、腦水腫等并發(fā)癥，挽救患兒生命[4]。但糖皮質(zhì)激素同樣能引起多種不良反應(yīng)，其中樞神經(jīng)興奮作用可升高血糖，影響蛋白質(zhì)和微量元素代謝，提高血小板水平等，且國內(nèi)外對于糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時機(jī)、劑量、療效、療程等仍存爭議，缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[5]，因此，本研究對不同劑量糖皮質(zhì)激素在重癥手足口病患兒中的療效及安全性展開比較，旨在為臨床提供用藥指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象選取我院2017年2月至2018年6月收治的重癥手足口病患兒312例，納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：①均符合《手足口病診療指南(2010版)》中相關(guān)確診病例標(biāo)準(zhǔn)，滿足下列之一即可確診：腸道病毒(CoxAl6、EV71等)特異性核酸檢測陽性；分離出腸道病毒，并鑒定為CoxAl6、EV71或其他可引起手足口病的腸道病毒；急性期與恢復(fù)期血清CoxAl6、EV71或其他可引起手足口病的腸道病毒中和抗體有>4倍的升高。同時，符合重癥手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：手、足、口、臀部皮疹伴或不伴有發(fā)熱；出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。如：精神差、嗜睡、易驚、譫妄；頭痛、嘔吐；肢體抖動，肌陣攣、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、眼球運(yùn)動障礙；無力或急性弛緩性麻痹；驚厥。體征可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失，滿足以上2項即可診斷重癥手足口病。②均對本研究所選藥物無過敏。③患兒家屬均自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往長期接受激素、丙種球蛋白或干擾素等治療患兒；②發(fā)病前已存在心腦肺等重要器官組織衰竭；③合并有腎病綜合征、血小板減少性紫癜等嚴(yán)重慢性基礎(chǔ)疾??；④合并有其他嚴(yán)重感染性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字法將其分為A組、B組、C組及D組，每組78例。四組患兒性別、年齡、病程、體重、病情及病原學(xué)檢查結(jié)果等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 四組患兒一般資料比較(例)

1.2 方法 四組患兒入院后均靜脈滴注利巴韋林治療，劑量：10 mg/(kg·d)，1次/d，連續(xù)治療3～5 d。同時靜脈滴注人免疫球蛋白治療，劑量：0.7～1.0 g/(kg·d)，1次/d，連續(xù)治療2 d，并輔以退熱、降顱內(nèi)壓、補(bǔ)液等對癥支持治療。在此基礎(chǔ)上，A組患兒靜脈滴注10～15 mg/(kg·d)甲潑尼龍(天津天藥藥業(yè)股份有限公司,H20020223)治療，連續(xù)治療3 d后減量；B組患兒靜脈滴注4～6 mg/(kg·d)甲潑尼龍治療，連續(xù)治療3～5 d；C組患兒靜脈滴注0.5～1 mg/(kg·d)甲潑尼龍治療，連續(xù)治療3～5 d。D組患兒未接受甲潑尼龍治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較四組患兒的疾病治愈率；②比較四組患兒的退熱時間、皮疹消失時間、神經(jīng)系統(tǒng)受累時間及住院時間；③比較四組患兒治療后的體溫、心率、呼吸頻率、白細(xì)胞總數(shù)、血糖、收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)等生命體征和實驗室指標(biāo)水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考相關(guān)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價[7]，分為：①治愈：經(jīng)治療后體溫、皮疹、潰瘍等癥狀體征完全消失，神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀消失，且無新鮮皮疹出現(xiàn)；②好轉(zhuǎn)：經(jīng)治療后患兒各項癥狀體征有所改善，沒有或存在輕微神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀體征；③加重放棄治療：經(jīng)治療后各項癥狀體征無改善或加重，患兒出院。

2 結(jié)果

2.1 四組患兒的治愈率比較 四組患兒的治愈率、好轉(zhuǎn)率和加重放棄治療率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 四組患兒治愈率比較[例(%)]

2.2 四組患兒的癥狀體征消失時間和住院時間比較 A組、B組及C組患兒的退熱時間、皮疹消失時間、神經(jīng)系統(tǒng)受累時間及住院時間均明顯低于D組(P<0.01)，A組、B組及C組患兒組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 四組患兒癥狀體征消失時間和住院時間比較(d)

2.3 四組患兒治療后生命體征和實驗室指標(biāo)水平比較 四組患兒的體溫、白細(xì)胞總數(shù)、收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)等指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；A組患兒心率、呼吸頻率及血糖水平均明顯高于B組、C組及D組(P<0.01)，但B組、C組及D組間上述指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 四組患兒治療后生命體征和實驗室指標(biāo)水平比較

3 討論

研究證實，導(dǎo)致手足口病發(fā)生的腸道病毒達(dá)20多種，其中以CoxA16、EV71最為常見，且感染EV71病毒患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累更嚴(yán)重，發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫、無菌性腦膜炎、心肌炎等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險更高，病情嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)昏迷、死亡[8]。研究證實，EV71病毒感染后與特殊受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，且該受體多表達(dá)于腦干、脊髓索、腦橋內(nèi)皮等部位，因此具有極強(qiáng)嗜的神經(jīng)性，神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀常更嚴(yán)重和多樣，發(fā)生重癥手足口病風(fēng)險高，可導(dǎo)致肢體無力、肌肉痙攣、共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)源性肺水腫、急性弛緩性麻痹、腦脊髓炎、腦炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及患兒生命，具有極高的致死率[9-11]。目前針對手足口病國內(nèi)外尚無特效藥物和疫苗，早期及時診治是治療手足口病的關(guān)鍵，常用的治療措施包括抗病毒、脫水劑、丙種球蛋白及支持治療等，多數(shù)患兒病情具有自限性，短時間內(nèi)可治愈[12-13]。但部分患兒病情可發(fā)展為重癥病例，出現(xiàn)腦白質(zhì)充血、點(diǎn)狀出血、變性壞死、腦水腫、腦組織缺血缺氧等致命性并發(fā)癥，具有極高的致死率，如何降低重癥患兒死亡率已成為重點(diǎn)研究課題[14]。

根據(jù)2010年修訂的《手足口病診療指南》中關(guān)于手足口病病情分型及治療指出，病情可分為普通、重癥及危重癥，其中普通患兒采用常規(guī)對癥支持治療即可，而對于重癥和危重癥患兒需給予大劑量激素沖擊治療，以阻止病情進(jìn)展，降低致死率[15]。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素能有效抑制重癥手足口病患兒過度感染性和非感染性炎癥反應(yīng)，其具有多種治療機(jī)制[16]：①極強(qiáng)的抗炎作用，減輕炎癥反應(yīng)對組織的損傷；②對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有極強(qiáng)的非特異性免疫抑制作用，能保護(hù)血腦屏障，降低微血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，從而減輕肺水腫，阻斷與腦水腫惡性循環(huán)；③抑制或阻止脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕其所致的腦水腫等并發(fā)癥，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)；④保護(hù)細(xì)胞膜及溶酶體，改善腦組織血供，恢復(fù)正常鈉泵功能，減少腦脊液分泌，減輕腦水腫。但目前對于糖皮質(zhì)激素在重癥手足口病患兒中的療效、劑量、時機(jī)等多方面存在爭議，有研究指出，過早或過多應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可能產(chǎn)生促進(jìn)病毒增殖、擴(kuò)散等作用，導(dǎo)致病情惡化[17]。臨床實踐中，一旦患兒確診為重癥手足口病，應(yīng)及時給予激素治療，能明顯改善患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，尤其對于個別進(jìn)展快、病情兇險的患兒。然而，一旦患兒病情穩(wěn)定，應(yīng)該減量或停止使用，以免增加不良反應(yīng)。郭蘊(yùn)嵐等[18]研究顯示，采用糖皮質(zhì)激素沖擊療法治療重癥手足口病患兒療效并不顯著，不能改善患兒預(yù)后結(jié)局。王喆等[19]研究則顯示，糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)重癥手足口病患兒癥狀體征恢復(fù)，提高其愈合率。同時也有部分研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素雖能促進(jìn)癥狀體征恢復(fù)，但無法改善患兒預(yù)后結(jié)局，且增加劑量可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險[20]。本研究結(jié)果顯示，四組患兒的治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但A組、B組及C組的退熱時間、皮疹消失時間、神經(jīng)系統(tǒng)受累時間及住院時間均明顯低于D組，提示糖皮質(zhì)激素可縮短重癥手足口病患兒病程，但對治愈率無明顯提高。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，隨著糖皮質(zhì)激素應(yīng)用劑量增加，不良反應(yīng)程度逐漸加重，提示增加糖皮質(zhì)激素不能改善患兒病情，反而可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險。

綜上所述，加用糖皮質(zhì)激素并不能提高兒童重癥手足口病治愈率，但可縮短發(fā)熱、皮疹等癥狀體征消退時間，且增加糖皮質(zhì)激素劑量無法提高療效，反而可增加不良反應(yīng)風(fēng)險，因此推薦小劑量治療。