張道通　李澤倫　鐘曉剛

【摘? 要】胃腸道間質(zhì)瘤（gastro intestinal stromal tumors，GIST）是一種來源于消化道間葉組織的腫瘤，可見于消化道全程，偶見于網(wǎng)膜、腸系膜等消化道以外的部位。手術(shù)完整切除是GIST的唯一根治方法，但即使成功行根治性手術(shù)，患者依舊存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，準(zhǔn)確的評估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。國際上關(guān)于原發(fā)GIST術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分級標(biāo)準(zhǔn)有多種，本文通過查閱大量文獻(xiàn)對GIST分級標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】胃腸道間質(zhì)瘤;風(fēng)險(xiǎn)評估

【中圖分類號】R735????? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A????? 【文章編號】1672-3783（2019）03-0267-02

1 GIST的起源

胃腸道間質(zhì)瘤可發(fā)生于胃、腸壁、肌壁間，病理形態(tài)多樣，在1983年，Maur 和Clark^[1]根據(jù)腫瘤的分化特征第一次提出了間質(zhì)瘤的概念，Kindblom等^[2]通過對比GIST的瘤細(xì)胞與卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它們在超微結(jié)構(gòu)和免疫表現(xiàn)方面非常相近，提出GIST很有可能來源于胃腸道肌神經(jīng)叢的間質(zhì)細(xì)胞，其臨床表現(xiàn)與腫瘤發(fā)生的部位、大小、惡性程度有關(guān)，通常表現(xiàn)為腹部疼痛、腹部包塊、消化道出血、腸梗阻等，無明顯特異性。

2 GIST復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)的演變

在早期GIST惡性指標(biāo)被分為肯定惡性及潛在惡性，由Lewin等^[3]在1992年提出。隨著研究的進(jìn)行，有些專家發(fā)現(xiàn)良性GIST也有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的情況出現(xiàn)^[4]，因此，一些學(xué)者認(rèn)為按GIST的危險(xiǎn)度分級來判斷復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更為合理。Fletcher等專家^[5]認(rèn)為對任何GIST使用確定術(shù)語“良性”可能是不明智的，提出以腫瘤大小及核分裂象數(shù)判斷GIST的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，并將GIST復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分為極低危險(xiǎn)度、低危險(xiǎn)度、中危限度及高危險(xiǎn)度。許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)該方法對評估GIST預(yù)后的臨床意義有重大意義，因此同年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）會議統(tǒng)一意見以Fletcher分級標(biāo)準(zhǔn)來評估GIST的危險(xiǎn)程度。

Emory等^[6]總結(jié)了大樣本GIST后發(fā)現(xiàn)腫瘤不同發(fā)生部位其預(yù)后也不相同。2006年 Miettinen等^[7]對大樣本GIST患者進(jìn)行了長期隨訪后，根據(jù)生存的數(shù)據(jù)將GIST的危險(xiǎn)程度分為8個(gè)亞組進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，這一標(biāo)準(zhǔn)引入了不同腫瘤部位對GIST患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的影響，對不同腫瘤部位的、大小和核分裂象計(jì)數(shù)的GIST的復(fù)發(fā)可能分別進(jìn)行預(yù)測。此研究同時(shí)證實(shí)小腸原發(fā)的GIST比胃原發(fā)的GIST預(yù)后差。這一標(biāo)準(zhǔn)雖較Fletcher分級標(biāo)準(zhǔn)更為科學(xué)，但仍未將腫瘤是否破裂納入其中，因此，美國國立衛(wèi)生署于2008年專門組織專家重新討論了原發(fā)GIST切除后的風(fēng)險(xiǎn)分級，并達(dá)成共識^[8]，該共識將腫瘤部位和腫瘤破裂這兩個(gè)參數(shù)引入其中，指出原發(fā)于胃以外的GIST預(yù)后較原發(fā)于胃的GIST差;無論原發(fā)部位及核分裂項(xiàng)，只要腫瘤破裂則分為高風(fēng)險(xiǎn)度，提高了對GIST復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)判斷的準(zhǔn)確性。雖然無論2008NIH還是AFIP復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)都比Fletcher分級標(biāo)準(zhǔn)更為準(zhǔn)確科學(xué)，但仍然不能提供準(zhǔn)確的無復(fù)發(fā)生存率，難以滿足臨床應(yīng)用的需求。

3 數(shù)據(jù)模型的出現(xiàn)

基于上述情況，有學(xué)者開始嘗試用數(shù)字模型來計(jì)算胃腸道間質(zhì)瘤的術(shù)后無復(fù)發(fā)生存率，2009年Gold等^[9]通過對美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心127名GIST患者的資料進(jìn)行分析，應(yīng)用COX風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行篩選，研究結(jié)果提示：腫瘤部位、腫瘤大小及核分裂項(xiàng)數(shù)與GIST復(fù)發(fā)有著密切的聯(lián)系，并以這三個(gè)因素建立了第一個(gè)評估GIST術(shù)后復(fù)發(fā)的多變量列線圖預(yù)測模型。多個(gè)機(jī)構(gòu)曾將列線圖與Fletcher分級標(biāo)準(zhǔn)、2006年的AFIP分級標(biāo)準(zhǔn)、改良的NIH標(biāo)準(zhǔn)做了比較，均表明列線圖對GIST的術(shù)后復(fù)發(fā)評估優(yōu)于Fletcher和NIH2008分級標(biāo)準(zhǔn)，但無法說明列線圖較AFIP分級標(biāo)準(zhǔn)更科學(xué)。國內(nèi)學(xué)者田曉文^[10]等經(jīng)過研究也得出相近結(jié)論，但由于缺乏足夠的樣本數(shù)量，隨訪時(shí)間不夠長等問題，該結(jié)論仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2012年Joensuu^[11]等收集大量GIST患者資料，分別根據(jù)F/NIH、AFIP分級標(biāo)準(zhǔn)、NIH2008分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層比較，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小和有絲分裂計(jì)數(shù)與GIST復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呈非線性關(guān)系，將腫瘤部位和腫瘤破裂整合到腫瘤大小和有絲分裂計(jì)數(shù)的非線性模型中，生成了新的預(yù)后熱點(diǎn)圖，并得出結(jié)論：熱點(diǎn)圖得出的預(yù)后輪廓圖適合評估不同個(gè)體的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但國內(nèi)外少有學(xué)者對熱點(diǎn)圖進(jìn)行進(jìn)一步研究或驗(yàn)證，是否適合中國GIST患者還需大量數(shù)據(jù)證實(shí)。

2017版中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識^[12]沿用了稍作修改的NIH2008改良版，該版分級標(biāo)準(zhǔn)針對原分級不足問題稍作修正：加入腫瘤大小<2cm，核分裂數(shù)（/50HPF）6～10，無論腫瘤原發(fā)部位均分入中等危險(xiǎn)度，使該標(biāo)準(zhǔn)更合亞洲人種。但僅憑目前的分級標(biāo)準(zhǔn)判斷GIST的危險(xiǎn)度及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然不能滿足臨床需求。

4 腫瘤分子標(biāo)志物對風(fēng)險(xiǎn)評估的價(jià)值

GIST的腫瘤標(biāo)志物目前較常用的有CD117、CD34、DOG-1等。其中，DOG-1無論在CD117表達(dá)陽性或陰性的GIST中均有較高的表達(dá)，對GIST的診斷具有重要的補(bǔ)充作用。有研究發(fā)現(xiàn)^[13]，CD117、DOG-1在不同風(fēng)險(xiǎn)度分級中表達(dá)情況無明顯差異，不能作為判斷GIST風(fēng)險(xiǎn)度的指標(biāo)。Ki67增殖指數(shù)是與增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原，僅分布于核內(nèi)，其功能被認(rèn)為與細(xì)胞的有絲分裂密切相關(guān)，是目前臨床常用的預(yù)測胃腸道間質(zhì)瘤不良預(yù)后因子，有學(xué)者認(rèn)為^[14]Ki67表達(dá)指數(shù)可對被改良的NIH2008評為高度風(fēng)險(xiǎn)度的GIST實(shí)現(xiàn)更細(xì)化的分層，對預(yù)測患者的預(yù)后及指導(dǎo)伊馬替尼治療也有一定的意義。

PD-1（程序性死亡因子1）及其配體PD-L1已成為目前腫瘤的免疫治療的熱點(diǎn)。PD-1主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞表面，PD-L1一般不在正常細(xì)胞中表達(dá)，但可經(jīng)誘導(dǎo)后表達(dá)于腫瘤組織，腫瘤高表達(dá)的PD-L1與PD-1結(jié)合后發(fā)生共抑制性，抑制T淋巴細(xì)胞增殖甚至凋亡，使腫瘤出現(xiàn)免疫逃避^[15]。近幾年國外學(xué)者通過臨床研究發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1單抗在治療晚期膀胱腫瘤方面有著可觀的效果。PD-1單抗nivolumab也已被批準(zhǔn)用于治療不能被手術(shù)切除或已轉(zhuǎn)移的黑色素瘤。也有研究發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1單抗藥物在緩解胃癌腫瘤進(jìn)展方面效果可觀^[16]。目前關(guān)于PD-1/PD-L1在GIST中的表達(dá)情況國內(nèi)外尚無權(quán)威數(shù)據(jù)，其對GIST患者預(yù)后的影響還需繼續(xù)研究。

5 結(jié)論

目前國內(nèi)外有眾多原發(fā)局限性GIST術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)對GIST術(shù)后復(fù)發(fā)的評估越來越科學(xué)、準(zhǔn)確，但任何一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都不是完美無缺的，筆者以為若將風(fēng)險(xiǎn)分級標(biāo)準(zhǔn)與相關(guān)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)情況相結(jié)合，可能會更精準(zhǔn)的指導(dǎo)臨床工作。

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