彭 俊，傅陽(yáng)俊，方麗萍，邵 冰，毛詩(shī)賢

蒼白球-黑質(zhì)色素變性(又名蒼白球-黑質(zhì)-紅核色素變性，Hallervorden-Spatz病，HSD)是一種因鐵鹽在蒼白球、黑質(zhì)沉積引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。早期主要損及錐體外系，出現(xiàn)肌張力異常、不自主運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)和步態(tài)異常，中晚期出現(xiàn)構(gòu)音、吞咽困難、小腦征和認(rèn)知障礙[1]。早期頭部MRI可見(jiàn)蒼白球區(qū)長(zhǎng)T2周邊環(huán)繞低短T2即虎眼征。由于罕見(jiàn)，現(xiàn)報(bào)道1例。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 患者，女性，30歲，已婚，因“右下肢不自主抖動(dòng)1 y，加重6 m”于2018年2月26日入住本院，患者家屬訴1 y前第3胎分娩后出現(xiàn)右下肢不自主抖動(dòng)現(xiàn)象，表現(xiàn)為右下肢沉重，有僵硬感，尚可自行行走，行走時(shí)足尖著地，足內(nèi)翻，勞累時(shí)明顯，休息及睡眠后可緩解，無(wú)明顯頭痛、頭暈、惡心、嘔吐，無(wú)肢體麻木疼痛感，當(dāng)時(shí)患者家屬曾就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予口服藥物治療后(具體藥名及劑量不詳)，右下肢不自主抖動(dòng)情況好轉(zhuǎn)不明顯，期間仍有反復(fù)發(fā)作，家屬未規(guī)律治療，6 m前，患者右下肢不自主抖動(dòng)情況較前明顯，表現(xiàn)為抖動(dòng)幅度增大，發(fā)作時(shí)感全身不適(不適感不能具體描述)，不能自行行走，攙扶行走時(shí)有重心向后傾倒趨勢(shì)，常因自主動(dòng)作右膝關(guān)節(jié)伸直時(shí)誘發(fā)，出現(xiàn)全身強(qiáng)直性痙攣，膝關(guān)節(jié)屈曲及被動(dòng)俯臥位時(shí)后可緩解，家屬遂就診赫章縣康復(fù)醫(yī)院，予輸液治療3 d(具體用藥不詳)，病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，期間反復(fù)就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，并間斷口服“多巴絲肼片”治療(劑量及每天服用頻次無(wú)規(guī)律)，自訴服用后可輕微緩解癥狀，右下肢抖動(dòng)仍反復(fù)發(fā)作，遂就診我院，我院門(mén)診以“右下肢不自主扭轉(zhuǎn)原因”收住院，患者自本次發(fā)病以來(lái)，精神、飲食、睡眠一般，大小便正常。家族史：患者父母為近親結(jié)婚(表兄妹)，患者共有6兄妹，患者排行第2，有1個(gè)姐姐，1個(gè)弟弟，3個(gè)妹妹，兄弟姐妹均無(wú)類(lèi)似癥狀發(fā)生。家庭成員：父母及丈夫、子女均健在，均無(wú)類(lèi)似癥狀。

查體：發(fā)育正常，體型消瘦，簡(jiǎn)易認(rèn)知功能檢查基本正常，角膜無(wú)K-F環(huán)，眼底正常，雙側(cè)瞳孔、眼球活動(dòng)正常，無(wú)面舌癱，構(gòu)音稍差，咽反射弱，雙下肢肌張力增高，右側(cè)明顯，全身可見(jiàn)肌萎縮，右膝關(guān)節(jié)被動(dòng)屈曲，雙足馬蹄內(nèi)翻畸形，四肢腱反射()，髕、踝陣攣(-)，無(wú)病理征。輔助檢查：血、尿、便常規(guī)正常，肝腎功能、血糖、血脂無(wú)異常，血清銅藍(lán)蛋白測(cè)定正常，24 h動(dòng)態(tài)腦電圖結(jié)果示：背景腦電調(diào)節(jié)調(diào)幅欠佳；雙側(cè)各導(dǎo)彌漫性快波增多，睡眠腦電圖未見(jiàn)明顯異常。頭部MR平掃：(1)T2/FLAIR右側(cè)額葉、右側(cè)顳枕葉多發(fā)高信號(hào)，F(xiàn)azekas分級(jí)Ⅰ級(jí)。(2)結(jié)合SWI：雙側(cè)蒼白球信號(hào)改變。頭部SWI：雙側(cè)蒼白球呈對(duì)稱(chēng)低信號(hào)影，中心呈等信號(hào)。靜態(tài)心電圖：竇性心律，HR 94 bpm。

1.2 方法 對(duì)患者行頭部MRI、SWI檢查，并抽取患者、患者父母10 ml肘靜脈血行基因篩查。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)作時(shí)表現(xiàn) 右膝關(guān)節(jié)伸直時(shí)誘發(fā)，出現(xiàn)全身強(qiáng)直性痙攣，可見(jiàn)痛苦表情，見(jiàn)圖1。

2.2 影像學(xué)特征 見(jiàn)圖2。

圖1 發(fā)作時(shí)表現(xiàn)

A：頭部MRI檢查見(jiàn)T2像呈現(xiàn)典型“虎眼征”即雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ(chēng)性的周邊區(qū)域信號(hào)減低，而中央內(nèi)側(cè)區(qū)域信號(hào)增高；B：頭部SWI：雙側(cè)蒼白球呈對(duì)稱(chēng)低信號(hào)影，中心呈等信號(hào)

圖2 影像學(xué)特征

2.3 基因結(jié)果 見(jiàn)表1、表2、圖3。

表1 檢測(cè)結(jié)果

注：致病性判斷基于ACMG指南為標(biāo)準(zhǔn)；參考人類(lèi)基因組版本號(hào)為：GRCh37(hg19)

表2 一代測(cè)序驗(yàn)證

圖3 基因結(jié)果

2.4 基因診斷 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)受檢者PANK2基因在chr20：3888692位置上發(fā)生堿基A>T的雜合變異，該位點(diǎn)為無(wú)義突變，在ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)東亞人群中變異未收錄，多個(gè)蛋白軟件預(yù)測(cè)該位點(diǎn)的變異可能有害，經(jīng)ACMG標(biāo)準(zhǔn)判斷為可能致病性(Likelypathogenic)變異。此外，發(fā)現(xiàn)受檢者PANK2基因在chr20：3891375位置上發(fā)生堿基A>G的雜合變異，在ExAC數(shù)據(jù)庫(kù)東亞人群中變異頻率為0.0037，多個(gè)蛋白軟件預(yù)測(cè)該位點(diǎn)的變異可能有害，經(jīng)ACMG標(biāo)準(zhǔn)判斷為臨床意義未明(VUS)變異。家系驗(yàn)證顯示受檢者PANK2基因c. A748T位點(diǎn)變異來(lái)源于其母親基因組，rs562740927位點(diǎn)變異來(lái)源于其父親基因組，即受檢者為復(fù)合雜合型變異，該基因?yàn)殡[性遺傳模式，父母無(wú)相關(guān)臨床癥狀，推測(cè)該基因變異與受檢者疾病的發(fā)生有關(guān)。

3 討 論

本病于1922年由Hallervorden和Spatz首先報(bào)道[2]，是主要侵犯錐體外系的常染色體隱性遺傳代謝病；其致病基因定位于20號(hào)染色體短臂l區(qū)2帶3亞帶一l區(qū)3帶(20p12.3-p13)，編碼蛋白稱(chēng)為PANK2[3]。PANK2在泛酸磷酸化形成輔酶A的過(guò)程中起催化作用。PANK2基因突變使泛酸磷酸化不能進(jìn)行，引起胱氨酸蓄積，螯合鐵并沉積，病理表現(xiàn)為蒼白球和黑質(zhì)網(wǎng)狀區(qū)及一些鄰近區(qū)域存在大量色素聚集，主要為含鐵色素；神經(jīng)軸索呈球形體腫脹，神經(jīng)元脫失，鐵沉積和膠質(zhì)細(xì)胞增生。故該病也稱(chēng)為PANK2相關(guān)性神經(jīng)變性PKAN[4]，也有報(bào)道部分患者包括來(lái)自常染色體隱性遺傳家系的患者，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PANK2基因突變，表明HSD具有很強(qiáng)的遺傳異質(zhì)性[5]。

3.1 臨床特點(diǎn) 相關(guān)的研究表明HSD臨床表現(xiàn)多種多樣，呈進(jìn)行性發(fā)展，主要表現(xiàn)為錐體外系癥狀如肌張力障礙、震顫、舞蹈手足徐動(dòng)癥、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等，隨病情進(jìn)展可逐漸出現(xiàn)痙攣步態(tài)、腱反射增高、病理征陽(yáng)性等錐體束受累癥狀，同時(shí)可伴有構(gòu)音不清、吞咽困難、性格改變、視神經(jīng)萎縮及視網(wǎng)膜色素變性等，亦有部分患者始終僅表現(xiàn)單一的癥狀，如舞蹈癥狀、癡呆或單純運(yùn)動(dòng)不能等[6～8]。本病雖以?xún)和?0歲前青少年多見(jiàn)，但有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道最大發(fā)病年齡為80歲[9]。臨床分型：(1)典型HSD：10歲前發(fā)病，多在發(fā)病15 y內(nèi)不能行走，20歲前生活不能自理，多于35歲前死亡；(2)非典型者：10歲后發(fā)病，病程進(jìn)展較前者緩慢，至40歲仍能行走，智力減退不顯著，無(wú)家族史[10]。典型患者大多是在發(fā)病后10 y內(nèi)死亡，另一些患者病情緩慢進(jìn)展，甚至出現(xiàn)多年的平臺(tái)期。頭部MRI T2WI 顯示雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ(chēng)高信號(hào)“虎眼征”是本病最具特征性的表現(xiàn)[11]，可作為影像學(xué)診斷的主要依據(jù)，但由于“虎眼征”亦可能出現(xiàn)在一氧化碳中毒、多系統(tǒng)萎縮、神經(jīng)鐵蛋白病等疾病中[12]，其確診依靠PANK2基因的分子診斷[13，14]。Hayllick的研究[4]還發(fā)現(xiàn)PANK2基因突變和HSD表型、頭部MRI表現(xiàn)具有相關(guān)性。典型HSD均有 PANK2基因突變，臨床主要表現(xiàn)錐體外系和錐體束受累的癥狀和體征，視網(wǎng)膜色素變性很常見(jiàn)(68%)，一般發(fā)病后10～15 y生活不能自理，MRI表現(xiàn)為“虎眼征”。不典型HSD中部分患者有PANK2基因突變，一般在30歲前發(fā)病，主要表現(xiàn)構(gòu)音障礙、精神癥狀、錐體外系癥狀和錐體束受累，視網(wǎng)膜色素變性罕見(jiàn)，病程長(zhǎng)，發(fā)病后15～40 y生活不能自理，MRI表現(xiàn)為“虎眼征”；而沒(méi)有PANK2基因突變的不典型患者主要表現(xiàn)錐體外系和錐體束受累，構(gòu)音障礙和精神癥狀罕見(jiàn)，MRI TEWI僅表現(xiàn)蒼白球和黑質(zhì)低信號(hào)，沒(méi)有“虎眼征”，本例患者29歲發(fā)病，病情緩慢加重，出現(xiàn)錐體外系損害如肢體僵硬、姿勢(shì)步態(tài)異常、不自主運(yùn)動(dòng)如右下肢不自主抖動(dòng)，震顫不明顯，頭部MRI檢查見(jiàn)T2像呈現(xiàn)典型“虎眼征”即雙側(cè)蒼白球?qū)ΨQ(chēng)性的周邊區(qū)域信號(hào)減低，而中央內(nèi)側(cè)區(qū)域信號(hào)增高，同時(shí)，患者出現(xiàn)錐體束損害表現(xiàn)如腱反射活躍。結(jié)合臨床表現(xiàn)、MRI特征性表現(xiàn)以及基因檢測(cè)結(jié)果診斷為HSD。本例與典型的HSD相比，有其特點(diǎn)：(1)起病年齡稍大；(2)智能損害較輕；(3)未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性家族史；(5)對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)可。鑒別診斷方面，銅藍(lán)蛋白正常，未見(jiàn)K-F環(huán)，肝功能未見(jiàn)明顯異常，可排除肝豆?fàn)詈俗冃浴ND的MRI表現(xiàn)也可與HSD相同，但SND腦實(shí)質(zhì)和紅核未受累，故可排除。