周一帆 季沁 陳國芳 褚曉秋 陳茉 丁文波 胡欣 相萍萍 曾錚 王建華 徐書杭 劉超

1南京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 210000; 2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)藥研究院)內(nèi)分泌科 210028; 3南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)藥研究院)超聲科(丁文波) 210028; 4南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)藥研究院)病理科 210028; 5南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)藥研究院)普外科 210028

雖然甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)(FNAC)已被普遍接受并廣泛用于評價甲狀腺結(jié)節(jié)，但仍有大約10%～30%病例的細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果是不確定的，這種不確定性讓醫(yī)生很難去制定合理的治療方案。甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)Bethesda報告系統(tǒng)(TBSRTC)將不確定的細(xì)胞學(xué)結(jié)果分為3類：TBSRTC Ⅲ類、TBSRTC Ⅳ類和TBSRTC Ⅴ類，其惡性率分別為5%～15%、15%～30%和60%～75%[1]。國內(nèi)、外各個學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)推出的甲狀腺結(jié)節(jié)管理指南均推薦將超聲和細(xì)胞病理學(xué)檢查作為甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷的基石。甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(TI-RADS)是一類根據(jù)超聲特征將甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化分類評估的超聲報告系統(tǒng)[2]。既往研究顯示，TI-RADS評分可以改進(jìn)不確定類型結(jié)節(jié)的風(fēng)險評估，提示低惡性腫瘤風(fēng)險的甲狀腺結(jié)節(jié)采取保守治療，高惡性風(fēng)險的甲狀腺結(jié)節(jié)采用外科手術(shù)治療，但沒有準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)[3]。2017年，美國放射學(xué)會(ACR)發(fā)表了最新版本的TI-RADS，推薦采用計分制來評估甲狀腺結(jié)節(jié)，顯著異于既往版本TI-RADS。本研究旨在通過回顧性研究分析ACR的TI-RADS對細(xì)胞學(xué)結(jié)果不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2012年1月至2017年6月于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院)行灰階超聲、超聲引導(dǎo)下FNAC的494例患者資料。納入本研究的患者符合以下條件：(1) 術(shù)前行甲狀腺超聲檢查，有完整的圖像資料保存。(2) 術(shù)前完成細(xì)胞學(xué)檢查。(3)甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)后病理診斷明確，并詳細(xì)描述其位置、大小，能與術(shù)前超聲檢查對照。(4) 超聲檢查及超聲引導(dǎo)下FNAC在術(shù)前8周內(nèi)進(jìn)行。最終共494例患者、545個結(jié)節(jié)納入本研究。其中，男性111例，女性383例，年齡8～74歲，平均年齡(46.15±12.33)歲。

1.2 方法

1.2.1 超聲-FNAC檢查 選用ESAOTE MyLab 90彩色多普勒超聲儀，線陣探頭，探頭頻率為 4～13 MHz?；颊呷∑脚P位，將枕頭墊于肩和頸下，充分暴露頸前區(qū)；常規(guī)消毒后，采用7號針頭及5 ml或10 ml注射器，在超聲實(shí)時引導(dǎo)下進(jìn)針，直至針尖到達(dá)病灶區(qū)；取負(fù)壓從不同方向抽吸標(biāo)本。在拔出針頭前消除負(fù)壓，將吸出物推至載玻片上制成細(xì)胞涂片，每個結(jié)節(jié)穿刺2～4次。

1.2.2 TI-RADS分級標(biāo)準(zhǔn) 按照ACR的TI-RADS評價標(biāo)準(zhǔn)[2]，由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師分別從甲狀腺結(jié)節(jié)的成分、回聲、形態(tài)、邊緣、強(qiáng)回聲灶5個超聲特征進(jìn)行評分，最終5項(xiàng)分?jǐn)?shù)之和計算TI-RADS得分。其中，0分為1級，良性；2分為2 級，無可疑惡性；3分為3級，低度可疑惡性；4～6分為4級，中度可疑惡性；7分及以上為5級，高度可疑惡性。如分級結(jié)果存在不同，則進(jìn)行討論，統(tǒng)一結(jié)果。

1.2.3 細(xì)胞學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 涂片經(jīng)HE染色后，涂片上至少要有6團(tuán)含有10個細(xì)胞的細(xì)胞群，否則將其歸入無法診斷或不滿意標(biāo)本的范疇。由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的細(xì)胞病理醫(yī)師閱片，閱片結(jié)果不同時，重復(fù)閱片直至意見統(tǒng)一。診斷參照TBSRTC的標(biāo)準(zhǔn)[1]，共分為6類：Ⅰ類(NON)，標(biāo)本無法診斷或不滿意；Ⅱ類(B)，良性病變；Ⅲ類(AUS)，意義不明的細(xì)胞非典型病變或?yàn)V泡性病變；Ⅳ類(FN)，濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤；Ⅴ類(SM)，可疑惡性腫瘤；Ⅵ類(M)，惡性腫瘤。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺結(jié)節(jié)患者的一般資料 共494例患者資料，其中良性69例(男性9例，女性60例)，平均年齡(49.3±12.5)歲；惡性425例(男性102例，女性323例)，平均年齡(43.6±11.5)歲。研究最終包括545個結(jié)節(jié)，其中285個不確定結(jié)節(jié)。良性結(jié)節(jié)最大直徑為(2.21±1.64)cm，惡性結(jié)節(jié)最大直徑為(1.12±0.74)cm，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 TI-RADS各分級的構(gòu)成和惡性率 545個甲狀腺結(jié)節(jié)根據(jù)TI-RADS分級，分別有21、29、124、371個結(jié)節(jié)可歸入2、3、4、5級，其中有464個結(jié)節(jié)經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為惡性。進(jìn)一步分析顯示，TI-RADS 2、3、4、5級的惡性率分別為19.1%(4/21)、31.0%(9/29)、83.1%(103/124)、93.8%(348/371)。

2.3 TBSRTC Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類結(jié)節(jié)的惡性率 545個甲狀腺結(jié)節(jié)中，共有285個不確定結(jié)節(jié)，占所有結(jié)節(jié)的52.3%。在不確定結(jié)節(jié)中，TBSRTC Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類結(jié)節(jié)分別有59、12、214個，構(gòu)成比分別為20.7%、4.2%和75.1%。3類結(jié)節(jié)中，各有44、4、204個結(jié)節(jié)術(shù)后病理為惡性，共計252個?？倫盒月蕿?8.42%。所有545個結(jié)節(jié)中，TBSRTC各類惡性率依次為55.1%、50.0%、74.6%、33.3%、95.3%、97.6%(表1)。

表1 TBSRTC各分類的惡性率

注：TBSRTC：甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)Bethesda報告系統(tǒng)

2.4 TI-RADS對TBSRTC Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類結(jié)節(jié)的診斷分析 TI-RADS對TBSRTC Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類分級結(jié)果見表2。TI-RADS評分對細(xì)胞學(xué)結(jié)果不確定結(jié)節(jié)的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確率分別為98.02%、42.42%、92.86%、73.68%、91.58%。進(jìn)一步分析顯示，對于超聲TI-RADS 4級、5級的結(jié)節(jié)，無論是哪一類不確定類型結(jié)節(jié)，惡性率均不低于50%。對于Ⅴ類的甲狀腺結(jié)節(jié)，不管其超聲分類如何，

表2 TBSRTC與TI-RADS分類的結(jié)果

注：TBSRTC：甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)Bethesda報告系統(tǒng)；TI-RADS：甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)

惡性率均不低于50%。分類為TBSRTC Ⅲ類的甲狀腺結(jié)節(jié)在74.6%的病例中歸為TI-RADS 4級或5級，結(jié)果顯示TBSRTC Ⅲ、Ⅳ類的敏感性和陰性預(yù)測值均為100%。對于TBSRTC Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ類的結(jié)節(jié)，滿足TI-RADS評分為4/5級時，惡性腫瘤風(fēng)險達(dá)到最高(分別為81.5%、66.7%和96.6%)，與單獨(dú)的細(xì)胞學(xué)結(jié)果相比，不確定結(jié)節(jié)的惡性率顯著增加。

2.5 TI-RADS與TBSRTC單獨(dú)和聯(lián)合診斷效能 本研究545個結(jié)節(jié)，TI-RADS、TBSRTC、二者聯(lián)合應(yīng)用診斷良、惡性結(jié)節(jié)的ROC曲線見圖1。計算約登指數(shù)后發(fā)現(xiàn)，TI-RADS 3級為20.13%，4級為42.88%，而TBSRTC Ⅳ類為52.80%，Ⅴ類為61.81%，表明最佳診斷切點(diǎn)TI-RADS為4級，TBSRTC為Ⅴ類。進(jìn)一步分析顯示，TBSRTC的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確率和曲線下面積(AUC)分別為79.96%(371/464)、72.84%(59/81)、94.40%(371/393)、38.82%(59/152)、78.90%(430/545)、0.828。TI-RADS的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確率和AUC分別為97.20%、45.68%、91.11%、74.00%、89.54%、0.781。進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)，TBSRTC總體的特異性、陽性預(yù)測值、AUC顯著高于TI-RADS，具有更高的診斷價值。將TBSRTC與TI-RADS相聯(lián)合，可顯著提高任一診斷方法的敏感性(99.17%)、特異性(79.49%)、陽性預(yù)測值(97.81%)、陰性預(yù)測值(91.18%)與準(zhǔn)確率(97.24%)。兩種方法聯(lián)合后，AUC值為0.905，高于兩者單獨(dú)診斷價值(表3)。

3 討論

由于便捷、廉價、無創(chuàng)、方便等優(yōu)勢，超聲檢查目前已成為篩查和診斷甲狀腺結(jié)節(jié)最常用的手段，并能鑒別結(jié)節(jié)的性質(zhì)、輔助介入診斷、治療和隨訪。TI-RADS模型作為基礎(chǔ)的超聲分類系統(tǒng)已經(jīng)被廣泛接受。最近的一項(xiàng)薈萃分析納入5項(xiàng)相關(guān)研究，總計納入7 753個甲狀腺結(jié)節(jié)，結(jié)果表明，TI-RADS總的敏感性、特異性分別為75%、69%，AUC達(dá)到0.92[4]。2017年ACR推出的TI-RADS從結(jié)節(jié)的質(zhì)地、回聲、形狀、邊緣、強(qiáng)回聲灶5個方面采用計分制對甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行評估[3]。2018年，Middleton等[5]比較了ACR推薦的TI-RADS、韓國甲狀腺放射學(xué)會推薦的TI-RADS及美國甲狀腺學(xué)會指南推薦的超聲模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACR的TI-RADS有更好的診斷表現(xiàn)。本研究中，筆者采用了ACR推薦的TI-RADS重點(diǎn)分析了細(xì)胞學(xué)結(jié)果不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACR的TI-RADS對細(xì)胞學(xué)結(jié)果不確定甲狀腺結(jié)節(jié)的敏感性較高(98.02%)，特異性較低(42.42%)。

FNAC是目前評估甲狀腺結(jié)節(jié)良、惡性最佳的術(shù)前診斷方法[6]。2009年，TBSRTC被美國甲狀腺學(xué)會納入其推出的甲狀腺結(jié)節(jié)管理指南后，得到廣泛的使用和研究[1]。由于細(xì)胞學(xué)不確定結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險不能確定，臨床實(shí)踐中容易低估甲狀腺惡性腫瘤，或過度診治甲狀腺良性結(jié)節(jié)。導(dǎo)致細(xì)胞學(xué)不確定類型結(jié)節(jié)的臨床最佳管理策略一直存在爭議。本研究中，無法診斷的結(jié)節(jié)共285例(包括TBSRTC Ⅲ類59例、Ⅳ類12例、Ⅴ類214例)，占比為52.3%，高于既往研究[1,7]；惡性率分別為74.6%、33.3%、95.3%，均高于推薦范圍[8]。與既往研究結(jié)論相近[6,9-13]，本研究中TI-RADS診斷細(xì)胞學(xué)不確定結(jié)節(jié)的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為98.02%、42.42%、92.86%、73.68%，準(zhǔn)確率為91.58%。對比Kwak等[14]推薦的TI-RADS，ACR TI-RADS的特異性較高(42.42%比29.3%)。較高的敏感性及陽性預(yù)測值，提示建議對穿刺結(jié)果為TBSRTC的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ類結(jié)節(jié)，應(yīng)重視TI-RADS的診斷，如為惡性，值得進(jìn)一步評估甚至手術(shù)。

表3 TI-RADS、TBSRTC單獨(dú)和聯(lián)合診斷價值的比較

注：TI-RADS：甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)；TBSRTC：甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)Bethesda報告系統(tǒng)；與TIRADS相比，aP<0.05；與TBSRTC相比，bP<0.05

本研究還進(jìn)一步評估了TI-RADS與TBSRTC聯(lián)合應(yīng)用的價值。在本研究病理證實(shí)為惡性的464例腫瘤中，TI-RADS和TBSRTC均診斷為惡性的有361例，僅TI-RADS陽性(≥4級)90例，僅TBSRTC陽性(Ⅳ～Ⅵ類)10例。與單獨(dú)診斷相比，聯(lián)合診斷的敏感性和準(zhǔn)確率高于96%，但特異性與單獨(dú)診斷無明顯差異，且低于以往研究結(jié)果[10,15]。此外，考慮到TBSRTC的診斷效能比TI-RADS高，對超聲難以評估性質(zhì)的甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)一步行FNAC具有一定的合理性。

本研究采用回顧性設(shè)計，所有樣本均來自手術(shù)治療的患者，可能導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的高惡性風(fēng)險率，可能存在選擇性偏倚。不管細(xì)胞學(xué)報告系統(tǒng)還是超聲報告系統(tǒng)，各個分類的惡性率可能都偏高。因此，仍需要更多中心參與、更大樣本量的前瞻性、多中心研究來驗(yàn)證。

綜上，TI-RADS有助于細(xì)胞學(xué)不確定類型甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷與評估，與TBSRTC聯(lián)合應(yīng)用可以提高敏感性和準(zhǔn)確率，值得在以后的臨床實(shí)踐中進(jìn)一步推廣運(yùn)用。