張文婧 朱科盈 張燕 李洪運(yùn) 馮文煥 朱大龍 李平

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科 210008

亞臨床庫欣綜合征(SCS)是指存在自主性皮質(zhì)醇分泌而缺乏庫欣綜合征典型臨床表現(xiàn)的綜合征[1-3]。目前通常情況下所說的SCS特指腎上腺源性SCS。亞臨床庫欣病(SCD)指垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH) 瘤所致的SCS。近年來，隨著腎上腺意外瘤檢出率的增加，對于腎上腺源性SCS的研究不斷深入。但是，國際上關(guān)于垂體瘤所致的SCD的報(bào)道較少，國內(nèi)尚無報(bào)道。因此，臨床對于SCD的認(rèn)識不足。本文報(bào)道了兩例SCD患者，結(jié)合國外文獻(xiàn)，對其病因、流行病學(xué)、診斷及治療等方面進(jìn)行概述。

1 臨床資料

病例1，患者男性，41歲，因“口干、多飲、多尿10個(gè)月”于2014年11月入院。 患者10個(gè)月前因上述癥狀檢查發(fā)現(xiàn)空腹血糖 11.77 mmol/L，進(jìn)一步檢查后外院確診2型糖尿病。隨后口服格列美脲2 mg qd，為進(jìn)一步調(diào)整血糖和進(jìn)行并發(fā)癥篩查入院。否認(rèn)高血壓病、心、腦血管疾病史，無吸煙、飲酒史，其母親有糖尿病病史。體格檢查：血壓146/107 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體重56 kg，體重指數(shù) 19.8 kg/m2，腰圍72 cm，臀圍87 cm，腰臀比0.83。體型中等，無腹型肥胖、滿月臉，多血質(zhì)貌，顏面無痤瘡。無皮膚變薄，紫紋。心肺腹查體(-)。實(shí)驗(yàn)室檢查：葡萄糖：7.35 mmol/L，甘油三酯：1.08 mmol/L, 總膽固醇：5.22 mmol/L，高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)：1.37 mmol/L，低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)：3.03 mmol/L， 肝功能、腎功能和電解質(zhì)在正常范圍(血鉀4.36 mmol/L)。糖化血紅蛋白7.4%，饅頭餐試驗(yàn)：胰島素(0 min)10.23 mU/L、C肽(0 min)：1 195 pmol/L；胰島素(120 min)：120.57 mU/L、C肽(120 min)：3 703 pmol/L(參考范圍：胰島素：空腹2.6～24.9 mU/L，C肽：空腹370～1 470 pmol/L)，胰島自身抗體陰性。糖尿病并發(fā)癥檢查提示：右側(cè)顳下象限見一條索狀出血，未見滲出灶。診斷為糖尿病視網(wǎng)膜病變1期。24 h動(dòng)態(tài)血壓基本正常。ACTH及皮質(zhì)醇節(jié)律篩查提示ACTH及皮質(zhì)醇水平升高，節(jié)律異常(表1)。ACTH正常參考范圍(0～10.21 pmol/L)，皮質(zhì)醇正常參考范圍(上午：138～689 nmol/L；下午：69～349 nmol/L)，24 h尿皮質(zhì)醇水平明顯升高；隔夜及2 mg地塞米松抑制試驗(yàn)(DST)不被抑制，8 mg-DST可被抑制(表1)。甲狀腺功能及性激素檢查正常。腎上腺CT平掃未見明顯異常；垂體磁共振：垂體強(qiáng)化欠均勻，垂體左側(cè)微腺瘤可能性大，直徑約3 mm(圖1A，封3)；胸部增強(qiáng)CT見右下肺多發(fā)結(jié)節(jié)伴鈣化灶。骨密度：骨量減少。于2014年12月3日行巖下竇靜脈采血，結(jié)果顯示，左側(cè)巖下竇ACTH 31.7 pmol/L，右側(cè)巖下竇ACTH 9.12 pmol/L，外周靜脈ACTH 7.26 pmol/L，提示ACTH存在明顯中樞優(yōu)勢分泌?；颊邿o明顯皮質(zhì)醇增多癥癥狀及體征，臨床診斷為亞臨床庫欣病。與患者溝通后，暫未手術(shù)治療，予隨診。

表1 患者術(shù)前、術(shù)后臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查資料

注：BMI：體重指數(shù)；FBG：空腹血糖；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素；COR：皮質(zhì)醇；UFC：尿游離皮質(zhì)醇；DST：地塞米松抑制試驗(yàn)；1 mmHg=0.133 kPa

2015年8月再次入院。查體：血壓：135/91 mmHg，體重60 kg，體重指數(shù)：21.25 kg/m2，無庫欣綜合征體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：HbA1c7.3%，24 h ACTH及皮質(zhì)醇水平及節(jié)律同前。24 h尿皮質(zhì)醇>1 380 nmol/L。復(fù)查垂體磁共振與前比較無明顯變化，24 h動(dòng)態(tài)血壓結(jié)果提示平均血壓143/96 mmHg，白天平均血壓148/99 mmHg，夜間平均血壓131/87 mmHg。予安博維75 mg qd降壓治療，調(diào)整降糖方案為格華止500 mg tid，拜唐蘋50 mg tid及亞莫利2 mg qd。

2016年10月13日再次入院。使用安博維150 mg qd，倍他樂克緩釋片47.5 mg qd，絡(luò)活喜 5 mg qd降壓、降糖方案同前。查體：血壓：169/101 mmHg，體重61 kg，體重指數(shù)：21.6 kg/m2，腰圍78 cm，臀圍91 cm，腰臀比0.86，無庫欣綜合征體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：HbA1c7%，糖尿病并發(fā)癥檢查較前無明顯進(jìn)展。ACTH及皮質(zhì)醇水平及節(jié)律：ACTH 8:00 9.43 pmol/L，16:00 20.9 pmol/L，24:00 9.88 pmol/L，皮質(zhì)醇8：00 546 nmol/L，16:00 643 nmol/L，24:00 425 nmol/L，24 h尿皮質(zhì)醇>1 380 nmol/L。垂體磁共振結(jié)果同前(圖1B，封3)。于2016年10月30日內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇行垂體瘤切除術(shù)，術(shù)后病理：符合垂體微腺瘤；免疫組化：腫瘤細(xì)胞表達(dá)ACTH(+)，P53(-)，Ki 67<1%(圖2A及2B，封3)。術(shù)后復(fù)查ACTH-皮質(zhì)醇軸功能：ACTH 8:00 <1.11 pmol/L，16:00 <1.11 pmol/L，皮質(zhì)醇8:00 <27.6 nmol/L，16:00 <27.6 nmol/L。術(shù)后服用醋酸氫化可的松替代治療約5個(gè)月后停用，術(shù)后體重下降，血糖及血壓較前逐漸改善；并分別于2017年10月及2018年4月入院復(fù)查。ACTH-皮質(zhì)醇軸及其他垂體激素功能均正常；停用降壓及降糖藥物，血糖、血壓均正常(表1，術(shù)后為1年復(fù)查數(shù)據(jù))。

病例2，患者女性，22歲，因“月經(jīng)紊亂18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)血催乳素升高1年”于2017年6月入院。入院前因月經(jīng)紊亂、周期延長曾經(jīng)多次檢查，發(fā)現(xiàn)催乳素水平偏高，垂體磁共振提示垂體微腺瘤可能。曾服用溴隱亭治療，月經(jīng)紊亂無改善。否認(rèn)高血壓、糖尿病病史，未婚、未育，個(gè)人史和家族史無特殊。查體：血壓126/72 mmHg，體重65 kg，體重指數(shù)：23.88 kg/m2，腰圍83 cm，臀圍84 cm，腰臀比0.99，體型中等，無腹型肥胖、滿月臉，皮膚無紫紋，頰部和額部可見痤瘡，余查體(-)。實(shí)驗(yàn)室檢查：甘油三酯：1.9 mmol/L，總膽固醇：5.11 mmol/L，HDL-C：1.39 mmol/L，LDL-C：3.07 mmol/L，肝、腎功能及電解質(zhì)均正常(血鉀：4.31 mmol/L)，HbA1c5.5%，葡萄糖耐量及同步胰島素釋放：血糖0 min：4.46 mmol/L，30 min：11 mmol/L，120 min：12.6 mmol/L；胰島素0 min：16.54 mU/L，30 min：119.8 mU/L，120 min：457.3 mU/L。甲狀腺功能正常，性激素：卵泡刺激素 6.51 IU/L、黃體生成素0.58 IU/L，雌二醇146 pmol/L，睪酮0.87 nmol/L(正常范圍:0～2.53 nmol/L), 催乳素28.9 μg/L(正常范圍:1.9～25 μg /L)，性激素結(jié)合蛋白14.3 nmol/L。生長激素及胰島素樣生長因子-1水平正常。ACTH及皮質(zhì)醇水平升高且節(jié)律異常，24 h尿皮質(zhì)醇水平升高(表1)。隔夜1 mg及2 mg-DST不被抑制，8 mg-DST可被抑制(表1)。婦科B超：未見異常；腎上腺CT平掃無明顯異常；垂體磁共振：垂體不均勻強(qiáng)化，考慮微腺瘤可能(圖3，封3)；臨床診斷為亞臨床庫欣病，建議隨訪觀察。

2017年9月患者于外院行垂體瘤手術(shù)。術(shù)后病理：符合垂體腺瘤，免疫組織化學(xué)染色PRL (+)，ACTH (+)。術(shù)后ACTH及皮質(zhì)醇水平偏低，一直服用醋酸氫化可的松替代治療，并逐漸調(diào)整劑量。術(shù)后停經(jīng)，術(shù)后3個(gè)月開始人工周期治療。曾停用后無月經(jīng)來潮，后長期服用。2018年9月(術(shù)后1年)再次入院評估。體重較術(shù)前下降5 kg，面部痤瘡消失。停用氫化可的松后，復(fù)查ACTH及皮質(zhì)醇節(jié)律，及24 h尿皮質(zhì)醇顯示皮質(zhì)醇水平偏低(表1)。進(jìn)一步行ACTH興奮試驗(yàn)，興奮后皮質(zhì)醇30 min為389 nmol/L，60 min為189 nmol/L。提示中樞性腎上腺皮質(zhì)功能不全，繼續(xù)予氫化可的松 5 mg qd。性激素檢查顯示，卵泡刺激素 2.82 IU/L， 黃體生成素1.3 IU/L，雌二醇145 pmol/L，睪酮<0.69 nmol/L， 催乳素3.57 μg/L，提示中樞性性腺功能減退，繼續(xù)予人工周期替代治療。甲狀腺功能正常。葡萄糖耐量試驗(yàn)提示糖代謝恢復(fù)正常，胰島素水平下降。血糖0 min：4.53 mmol/L，30 min：7.2 mmol/L，120 min：4.8 mmo/L。胰島素0 min：7.36 mU/L，30 min：87.96 mU/L，120 min： 41.97 mU/L。

2 討論

庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)包括多項(xiàng)典型及非典型特征。其中典型特征包括滿月臉、腹型肥胖(鎖骨上脂肪墊、水牛背)、紫紋、皮膚菲薄、淤血、淤斑及近段肌肉無力。非典型特征則包括由高皮質(zhì)醇所致高血壓、糖耐量異?；蛱悄虿　⒃陆?jīng)紊亂、痤瘡、多毛、水腫、骨質(zhì)疏松及情緒異常[1]。SCD指由垂體瘤所致的自主性皮質(zhì)醇分泌而缺乏庫欣綜合征的典型特征[4]。本文報(bào)道兩例SCD患者均缺乏上述典型臨床特征，但分別存在糖尿病、高血壓或痤瘡等非典型表現(xiàn)。

國際上第1例SCD于1987年被報(bào)道[5]。至今為止，檢索文獻(xiàn)初步統(tǒng)計(jì)有25例SCD的個(gè)案報(bào)道，且多數(shù)來自于日本人群的報(bào)道[6-15]。其中6例合并肢端肥大癥，9例是在2型糖尿病患者中篩查發(fā)現(xiàn)，另外幾例分別是因垂體瘤、腎上腺意外瘤檢查，或高血壓及體重增加就診后檢出。目前國內(nèi)尚無此類病例報(bào)道。本文第1例患者因糖尿病就診篩查發(fā)現(xiàn)。第2例患者因月經(jīng)紊亂及垂體微腺瘤而進(jìn)一步篩查發(fā)現(xiàn)。

關(guān)于SCD的流行病學(xué)資料較少。研究顯示，其患病率約為庫欣病的1/10[4]。一項(xiàng)在80例高血壓患者進(jìn)行病因篩查的研究中發(fā)現(xiàn)1例SCD患者[16]。另一項(xiàng)在100例初發(fā)2型糖尿病患者中，檢出1例SCD[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在813例2型糖尿病患者中，0.7%的患者診斷為SCS，其中只有1例患者是SCD[18]。因此，現(xiàn)有證據(jù)不建議在所有2型糖尿病患者中廣泛篩查亞臨床ACTH依賴或非依賴庫欣綜合征[3-4]。Terzolo等[18]建議對于經(jīng)過正規(guī)治療仍無法有效控制血糖或血壓患者進(jìn)行SCS的篩查。

目前關(guān)于SCS的篩查及診斷策略主要來源于腎上腺意外瘤的診治指南。2009年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)/美國內(nèi)分泌外科協(xié)會(huì)以及2016年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和歐洲腎上腺腫瘤協(xié)作組聯(lián)合發(fā)布的診治指南中均推薦1 mg-DST作為一線篩查試驗(yàn)，以及抑制后血清皮質(zhì)醇>138 nmol/L (5 μg/dl)可確診SCS[3,19]。目前僅有日本學(xué)者明確提出了SCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體包括：垂體MRI提示垂體瘤；正?；蚱叩幕A(chǔ)ACTH水平；缺乏典型的皮質(zhì)醇增多癥表現(xiàn)；內(nèi)分泌功能試驗(yàn)提示自主性皮質(zhì)醇分泌：0.5 mg-DST抑制后皮質(zhì)醇水平> 3 μg/dl；午夜血清皮質(zhì)醇>5 μg/dl；去氨加壓素興奮試驗(yàn)ACTH可被興奮；午夜唾液皮質(zhì)醇水平升高(>1.5倍平均值)[4]。該標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于診斷試驗(yàn)建議0.5 mg-DST，研究認(rèn)為SCD輕度升高的皮質(zhì)醇水平更易被地塞米松抑制，因此選擇了更低的地塞米松劑量[20]。本文兩例患者的功能診斷參考目前國內(nèi)庫欣綜合征的診治共識中關(guān)于庫欣病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即隔夜1 mg或標(biāo)準(zhǔn)小劑量2 mg-DST抑制后皮質(zhì)醇水平>138 nmol/L(5 μg/dl)[2]。本文報(bào)道的第1例患者進(jìn)行了巖下竇靜脈采血，證實(shí)垂體ACTH優(yōu)勢分泌。兩例患者術(shù)后病理以及復(fù)查皮質(zhì)激素水平下降均證實(shí)了診斷。

關(guān)于SCD的治療選擇目前仍存在爭議。與腎上腺性SCS類似，研究表明，SCD同樣可導(dǎo)致代謝紊亂，而部分患者在垂體瘤手術(shù)治療后可糾正或改善代謝異常[4]。Nagai等[21]報(bào)道了1例同時(shí)服用多種藥物但血糖及血壓均控制不理想的SCD患者，垂體腺瘤手術(shù)后高血壓和血糖水平明顯改善。本文報(bào)道的第1例患者經(jīng)手術(shù)治療后血壓正常，且僅單純生活方式干預(yù)后血糖控制良好。另1例患者，手術(shù)治療后體重減輕，糖耐量異常得到糾正。但出現(xiàn)垂體性腎上腺及性腺功能減退癥。綜合文獻(xiàn)，目前尚缺乏足夠的證據(jù)，特別是大型前瞻性隨機(jī)對照研究證實(shí)SCS患者手術(shù)治療的獲益。因此，并不推薦對于所有的SCS患者進(jìn)行手術(shù)治療[3]。2015美國及歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)庫欣綜合征的治療指南中特別提出，不建議對于僅存在激素水平異常而無任何臨床表現(xiàn)的患者選擇手術(shù)治療[22]。優(yōu)先選擇手術(shù)治療的指征包括SCS同時(shí)合并多種代謝異常，而且評估代謝異常與高皮質(zhì)醇血癥可能相關(guān)[3]。對于未手術(shù)治療的患者需定期隨訪及代謝指標(biāo)評估，若新發(fā)代謝異?；蛟写x異常進(jìn)行性加重，可考慮手術(shù)治療。因此，對于腎上腺性或垂體性SCS患者治療方案的選擇，應(yīng)結(jié)合患者年齡、健康狀況、是否合并代謝異常及患者意愿等因素綜合決定[3]。本文中兩例患者均年輕，第1例患者在首次確診后觀察隨訪兩年，此期間并未進(jìn)展至臨床庫欣病，但除糖尿病外逐漸出現(xiàn)血壓升高，因此選擇了手術(shù)治療，術(shù)后代謝異常得到糾正，垂體功能完全恢復(fù)正常。另1例患者，在初診后根據(jù)患者意愿選擇了手術(shù)治療，術(shù)后出現(xiàn)垂體性腎上腺及性腺功能減退癥，需激素替代治療。

SCD與臨床庫欣病相鑒別的分子機(jī)制并未闡明。現(xiàn)有研究認(rèn)為，不同機(jī)制引起相對活性較低的ACTH自主性分泌，導(dǎo)致SCD患者血清皮質(zhì)醇水平基本在正常范圍，明顯低于臨床庫欣綜合征患者[23]。研究顯示，與阿片黑素促皮質(zhì)激素原基因轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)的分子Nur77在臨床庫欣病垂體瘤組織中的表達(dá)明顯高于SCD[24]。SCD中轉(zhuǎn)錄后水平糖皮質(zhì)激素抵抗程度增加。具體機(jī)制包括11β-羥基類固醇脫氫酶Ⅱ型活性增加，糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)水平下降或受體突變以及糖皮質(zhì)激素受體的共激活和共抑制[4]。

綜上，SCD缺乏庫欣綜合征的典型臨床表現(xiàn)，可伴隨有高皮質(zhì)醇血癥所致的其他代謝異常，手術(shù)治療在部分患者可改善或糾正代謝異常。臨床工作中應(yīng)提高對此類疾病的認(rèn)識并準(zhǔn)確診斷，充分評估不同治療方式的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，遵循個(gè)體化原則選擇合適治療方案，使患者最大程度獲益。