咸鈞 于湧 梁偉騰 吳超

天津市第四中心醫(yī)院口腔科 300140

牙周病與糖尿病是兩種相互關(guān)聯(lián)的慢性疾?。阂环矫?，糖尿病是牙周炎發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，糖尿病患者牙周炎的發(fā)病率明顯高于健康受試者，且隨著時(shí)間的推移，牙周病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[1-2]。牙周病被認(rèn)為是糖尿病的第6個(gè)并發(fā)癥[3]。另一方面，牙周炎可能對糖尿病患者血糖控制有負(fù)面影響，并可促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)[4-5]。此外，研究表明，有效的牙周治療能夠改善糖尿病患者的血糖控制，糖尿病患者在接受牙周相關(guān)治療后，其胰島素用量及HbA1c水平均降低[6-8]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在接受相關(guān)牙周治療3～4個(gè)月后，HbA1c水平下降比例為0.29%(0.10%～0.48%)[9]。

由于糖尿病患者傷口愈合受損且牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)較高，在牙周基礎(chǔ)治療即齦下刮治和根面平整(SRP)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步輔助使用全身性抗生素治療已被廣泛應(yīng)用。研究顯示，不管在非糖尿病患者還是糖尿病患者中，該聯(lián)合治療方案對牙周病變控制均有確切的臨床獲益，如降低患者的探測深度、附著喪失及出血指數(shù)等相關(guān)牙周臨床參數(shù)[10-13]。

雖然已有大量研究證實(shí)單純應(yīng)用牙周基礎(chǔ)治療對糖尿病患者的血糖控制具有積極作用，但對于在牙周基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用全身性抗生素治療對糖尿病患者血糖控制的影響，尚存在較大的爭議[14-17]。因此，需要綜合所有相關(guān)研究來進(jìn)行全面分析。本研究旨在評估在牙周基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上輔助使用全身性抗生素治療與單獨(dú)牙周基礎(chǔ)治療相比，對糖尿病患者血糖控制的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)剔除與納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入研究 納入標(biāo)準(zhǔn)為在牙周基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合全身性抗生素治療對糖尿病患者血糖控制影響的隨機(jī)對照研究(RCT)。研究對象為合并慢性牙周炎的2型糖尿病患者，無年齡限制。干預(yù)組為牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合全身性抗生素治療牙周炎，對照組為單純應(yīng)用牙周基礎(chǔ)治療輔助應(yīng)用或不應(yīng)用安慰劑。隨訪指標(biāo)為HbA1c。

1.1.2 文獻(xiàn)剔除 (1)無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)全身性抗生素僅用于牙周支持治療或作為緩釋裝置或齦下灌注抗菌劑等。(3)隨訪時(shí)間小于3個(gè)月。(4)未提供準(zhǔn)確HbA1c值。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 通過計(jì)算機(jī)檢索 PubMed，EMBASE，The Cochrane Library，WanFang Data，LILACS，CNKI，CBM等數(shù)據(jù)庫。英文檢索式如下：#1 periodontal disease OR aggressive periodontitis OR chronic periodontitis；#2 periodontal treatment OR periodontal therapy OR nonsurgical periodontal treatment OR dental scaling OR subgingival curettage OR root planning；#3 type 2 diabetes OR T2DM OR diabetes mellitus OR diabetic patient；#4 antibiotic OR anti infective agent OR systemic treatment OR azithromycin OR metronidazole OR amoxicillin OR doxycycline OR tetracycline OR adjunctive therapy；#1 and #2 and #3 and #4

中文檢索詞包括：牙周病、牙周炎、牙周基礎(chǔ)治療、牙周非手術(shù)治療、輔助治療、齦下刮治術(shù)、根面平整術(shù)、2型糖尿病、抗生素、抗感染、阿奇霉素、甲硝唑、多西環(huán)素、四環(huán)素、阿莫西林、隨訪、隨機(jī)對照研究、前瞻性研究。

1.2.2 篩選文獻(xiàn)及提取資料 由兩名獨(dú)立專業(yè)評審員閱讀所有篩選出的文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，剔除重復(fù)及內(nèi)容明顯不符、無法獲取全文的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。當(dāng)有分歧產(chǎn)生時(shí)，及時(shí)通過與另外一名評審員討論解決分歧。資料提取內(nèi)容包括研究人群的一般特征、樣本量、隨訪時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)果等數(shù)據(jù)。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 (1)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的工具來評價(jià)各研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[18]。主要從以下8個(gè)方面進(jìn)行評估：隨機(jī)序列生成、分配隱藏、盲法、不完整數(shù)據(jù)結(jié)果、選擇性結(jié)果報(bào)告、隨訪缺失(當(dāng)隨訪缺失<20%時(shí)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn))、診斷可靠性(可靠性良好時(shí)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn))以及基線組之間的可比性。

(2)證據(jù)整體質(zhì)量評估：采用GRADE證據(jù)質(zhì)量分級系統(tǒng)評價(jià)整體證據(jù)的質(zhì)量[19]。降低證據(jù)質(zhì)量等級的因素包括：研究的局限性、結(jié)果不一致性、間接證據(jù)、精確性、發(fā)表偏倚；增加證據(jù)質(zhì)量等級的因素包括：效應(yīng)值、劑量-效應(yīng)關(guān)系、可能的混雜因素。高級證據(jù)包括： RCT及質(zhì)量升高兩級的觀察性研究；中級證據(jù)包括：質(zhì)量降低一級的RCT、質(zhì)量升高一級的觀察性研究；低級證據(jù)包括：質(zhì)量降低二級的 RCT、觀察性研究；極低級證據(jù)包括：質(zhì)量降低三級的 RCT、質(zhì)量降低一級的觀察性研究、系列病例觀察、個(gè)案報(bào)道。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行薈萃分析，通過卡方檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果之間的異質(zhì)性，驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，并采用I2衡量異質(zhì)性的大?。寒?dāng)P>0.1，I2<50%時(shí)，則采用固定效應(yīng)模型；反之，當(dāng)P≤0.1，I2≥50%時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析。通過依次剔除各個(gè)研究后再次進(jìn)行薈萃分析，評估效應(yīng)值大小來進(jìn)行敏感性分析，發(fā)表偏倚通過繪制漏斗圖直觀判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索詞檢索并去除重復(fù)的文獻(xiàn)后共有2 011篇文章，兩名獨(dú)立專業(yè)評審員閱讀所有篩選出的文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要后，剔除重復(fù)及內(nèi)容明顯不符、無法獲取全文的文獻(xiàn)1 965篇，仔細(xì)閱讀剩余46篇文獻(xiàn)全文后，排除診斷不明確、結(jié)局指標(biāo)不相符、多重干預(yù)措施等文章41篇，最終納入5個(gè)RCT[15,20-23]。

2.2 納入研究的基本特征 共納入287例研究對象，年齡53～62歲，糖尿病病程6～14年，研究中使用了阿奇霉素、甲硝唑、多西環(huán)素等不同類型抗生素作為干預(yù)措施，隨訪時(shí)間4～12個(gè)月(表1)。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析 圖1顯示了各個(gè)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況，所有研究均為RCT，其中4項(xiàng)研究為雙盲研究[15,20-21,23]。Gaikwad等[22]的研究在結(jié)果評估方面盲法缺失，存在一定的檢出偏倚；Tsalikis等[23]的研究數(shù)據(jù)不完整，存在一定的失訪偏倚(圖1)。通過漏斗圖直觀判斷未見明顯發(fā)表偏倚(圖2)。

2.4 納入研究的證據(jù)質(zhì)量評價(jià) 采用GRADE證據(jù)質(zhì)量分級系統(tǒng)評價(jià)5項(xiàng)研究整體的證據(jù)質(zhì)量為高級(表2)[19]。

表1 納入研究的基本特征

注：SRP：齦下刮治和根面平整； RCT：隨機(jī)對照研究

表2 GRADE系統(tǒng)證據(jù)評價(jià)結(jié)果

注：RCT：隨機(jī)對照研究

2.5 薈萃分析結(jié)果 經(jīng)χ2檢驗(yàn)，各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性(I2=38%，P=0.16)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析(圖3)。結(jié)果顯示，與單純牙周基礎(chǔ)治療相比，聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療慢性牙周炎對2型糖尿病患者HbA1c的降低差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (OR=-0.12，95%CI：-0.39～0.15，P=0.39)。

2.6 敏感性分析 牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合全身性抗生素治療對2型糖尿病患者HbA1c影響的分析中，依次逐一剔除研究后，異質(zhì)性未發(fā)生改變，各合并效應(yīng)量無明顯改變，結(jié)果與剔除前總體趨勢一致。

3 討論

目前已有大量研究證實(shí)，與不進(jìn)行任何治療相比，牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合或者不聯(lián)合全身性抗生素治療均對合并牙周炎的糖尿病患者的血糖控制具有積極作用[9,24-25]。而本研究對此結(jié)論做了進(jìn)一步補(bǔ)充——與單純應(yīng)用牙周基礎(chǔ)治療相比，聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療對合并牙周炎的2型糖尿病患者HbA1c的降低并沒有額外獲益。

在對臨床牙周參數(shù)的改善方面，應(yīng)用阿莫西林聯(lián)合甲硝唑比使用其他抗生素更為有效，而單用多西環(huán)素的療效介于甲硝唑與阿奇霉素之間[10]。筆者假設(shè)在控制牙周病方面有更好療效的抗生素可能會(huì)更好的改善糖尿病患者血糖控制情況。然而，研究表明，與單純應(yīng)用牙周基礎(chǔ)治療相比，聯(lián)合應(yīng)用阿莫西林+甲硝唑治療并沒有顯著降低患者的HbA1c水平[15]。甚至有研究表明，與牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合阿莫西林+克拉維酸相比，單純應(yīng)用牙周基礎(chǔ)治療顯著改善了糖尿病患者的HbA1c水平[17]。本文納入的研究大多都使用了多西環(huán)素作為牙周基礎(chǔ)治療的輔助治療。Wang等[26]評估了牙周基礎(chǔ)治療聯(lián)合多西環(huán)素對糖尿病患者血糖控制的影響。該薈萃分析中納入了3項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合多西環(huán)素并沒有顯著改善HbA1c水平(OR=-0.238，95%CI：-0.616～0.140)。本研究同樣發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。

除了對合并牙周炎的2型糖尿病患者血糖控制沒有額外的獲益之外，聯(lián)合應(yīng)用全身性抗生素在降低患者牙周的探測深度和出血指數(shù)方面的獲益也很有限[13]。此外，牙科醫(yī)生應(yīng)該意識到抗生素不僅會(huì)影響到牙周微生物群，還可能導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)等變化[27]。腸道菌群失調(diào)可能進(jìn)一步影響自身免疫，導(dǎo)致炎性疾病的發(fā)生、發(fā)展，如炎癥性腸病、肥胖和糖尿病等[28]。此外，抗生素的醫(yī)療價(jià)值不應(yīng)僅局限于一例患者，它們具有不可估量的社會(huì)影響[29]。耐藥性的不斷增長嚴(yán)重威脅人類的生命健康并導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)顯著增加。

總之，該薈萃分析未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用全身抗生素對2型糖尿病患者血糖控制提供了顯著益處。在獲得大樣本量的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)之前，臨床醫(yī)生需要權(quán)衡利弊，慎重考慮在糖尿病患者的牙周治療中是否聯(lián)合應(yīng)用抗生素。