王翠竹，沙鎖，嚴愛婷

1南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院腫瘤科，江蘇南通226600

2海安市中醫(yī)院中醫(yī)外科，江蘇南通2266000

多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)中較為常見的惡性腫瘤，其主要特征為骨髓異常漿細胞惡性克隆增殖，多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)為骨痛、腎功能不全、貧血及感染等，其發(fā)病率呈上升趨勢，嚴重威脅患者的生命安全[1-3]。目前，硼替佐米+地塞米松（VD）方案為多發(fā)性骨髓瘤初始移植治療的一線化療方案，可在一定程度上提高患者的臨床緩解率，但多發(fā)性骨髓瘤患者易產(chǎn)生耐藥性，且復(fù)發(fā)率較高[4-5]。中醫(yī)認為，多發(fā)性骨髓瘤與肝郁氣滯、痰瘀互結(jié)及熱毒內(nèi)蘊有關(guān)，應(yīng)辨證分型治療，氣滯血瘀證為其中的一種，應(yīng)以活血化瘀、行氣止痛為治療原則，血府逐瘀湯為中藥方劑，具有活血化瘀、行氣止痛的作用[6]。因此，本研究探討血府逐瘀湯聯(lián)合VD方案治療氣滯血瘀證多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效，以及對造血系統(tǒng)及相關(guān)指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2017年8月南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院收治的多發(fā)性骨髓瘤患者。納入標(biāo)準：①年齡≤65歲；②均符合多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準[4]，并經(jīng)骨髓穿刺確診；③中醫(yī)診斷符合氣滯血瘀證；④符合誘導(dǎo)初始治療的適應(yīng)證且耐受性良好。排除標(biāo)準：①短期內(nèi)接受過類似藥物治療；②對本研究藥物過敏；③生存期＜3個月；④合并其他惡性腫瘤；⑤合并軀體重要臟器功能障礙；⑥臨床資料不完整。依據(jù)納入和排除標(biāo)準，本研究共納入82例多發(fā)性骨髓瘤患者，依據(jù)治療方法的不同分為對照組（n=39）和觀察組（n=43），對照組患者接受VD方案治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合血府逐瘀湯辨證治療。對照組中男25例，女14例；年齡36～62歲，平均年齡為（45.18±5.29）歲；免疫分型：免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）型13例，免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）型19例，輕鏈型7例；依據(jù)修訂的國際分期系統(tǒng)（Revised-International Staging System，R-ISS）[7]對多發(fā)性骨髓瘤患者進行分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期22例；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為 22～24 kg/m2，平均 BMI為（23.59±0.42）kg/m2。觀察組中男27例，女16例；年齡35～63歲，平均年齡為（45.35±6.20）歲；免疫分型：IgA型15例，IgG型20例，輕鏈型8例；R-ISS分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期23例；BMI為 23～24 kg/m2，平均BMI為（23.77±0.39）kg/m2。兩組患者性別、年齡和免疫分型等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者接受VD方案治療：第1、4、8、11天，硼替佐米1.3 mg/m2，靜脈推注，每天1次；第1、2、4、5、9、11、12天，地塞米松20～40 mg/m2，靜脈推注，每天1次。觀察組患者在對照組VD方案治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合血府逐瘀湯辨證治療，血府逐瘀湯方劑的主要成分包括桃仁12 g、紅花9 g、當(dāng)歸9 g、生地9 g、牛膝9 g、枳殼6 g、赤芍6 g、桔梗6 g、川芎4.5 g、柴胡3 g、甘草3 g，隨癥加減，每天1劑，水煎。21天為1個療程，兩組患者均至少進行4個療程的治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準

治療前后，采集了兩組患者的靜脈血，比較兩組患者造血系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)，包括紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血紅蛋白、CD4+/CD8+、M蛋白水平、破骨細胞數(shù)和成骨細胞數(shù)。

依據(jù)國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Work Group，IMWG）制定的骨髓瘤國際統(tǒng)一療效評價標(biāo)準[8]進行療效評價：①完全緩解（complete response，CR），血清及尿免疫固定電泳呈陰性，骨髓漿細胞低于5%，軟組織漿細胞瘤消失；對只依靠血清游離輕鏈（free light chain，F(xiàn)LC）水平檢測可測量病變的患者，除滿足以上標(biāo)準外，還需滿足FLC比值連續(xù)兩次評估均恢復(fù)正常。②部分緩解（partial response，PR），血清M蛋白降低超過50%，24 h尿M蛋白降低超過90%或其水平＜200 mg/24 h；若血清及尿M蛋白無法測定，則需受累和未受累FLC間差值縮小超過50%。③疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），均不符合上述標(biāo)準，且無新的骨質(zhì)病變的證據(jù)。④疾病進展（progressive disease，PD），符合以下1項即可判定為PD，包括血清M蛋白增加超過25%；尿M蛋白增加超過25%；若血清及尿M蛋白無法測定，則需受累和未受累FLC間差值縮小超過25%；若以上標(biāo)準均不符合，則需骨髓漿細胞比例增加超過25%；出現(xiàn)新的軟組織漿細胞瘤病變。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)，包括粒細胞減少、周圍神經(jīng)炎、骨髓抑制、皮疹等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 造血系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者ESR、血紅蛋白水平、M蛋白水平、CD4+/CD8+、成骨細胞數(shù)和破骨細胞數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者ESR、M蛋白水平和破骨細胞數(shù)均明顯低于本組治療前，血紅蛋白水平、CD4+/CD8+和成骨細胞數(shù)均明顯高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；治療后，觀察組患者ESR、M蛋白水平和破骨細胞數(shù)均明顯低于對照組患者，血紅蛋白水平、CD4+/CD8+和成骨細胞數(shù)均明顯高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

2.2 臨床療效的比較

觀察組患者的疾病控制率為90.70%（39/43），高于對照組患者的71.79%（28/39），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.889，P＜0.05）。（表2）

表1 兩組患者造血系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)的比較

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

對照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.51%（8/39），高于觀察組患者的16.28%（7/43），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.245，P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

目前，化療相關(guān)的綜合療法仍然是多發(fā)性骨髓瘤的主要治療手段，可在一定程度上緩解患者病情，但該方案并不能有效抑制骨髓細胞的過度增殖，且其生命力強，具有一定的耐藥性[9]。VD化療方案是多發(fā)性骨髓瘤一線治療方案，已被廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療中，但臨床總有效率并不高。研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療多發(fā)性骨髓瘤，不明顯增加不良反應(yīng)，且臨床療效優(yōu)于單獨接受VD化療[10]。

中醫(yī)指出，多發(fā)性骨髓瘤主要表現(xiàn)為骨痛及貧血，屬于骨瘦、熱勞、血虛等范疇；多發(fā)性骨髓瘤主要與六淫、飲食、情志、房勞等因素密切相關(guān)，易使患者出現(xiàn)陰陽氣血失調(diào)、臟腑虧損，從而形成肝郁氣滯、痰瘀互結(jié)和熱毒內(nèi)蘊等癥狀。中華中醫(yī)藥學(xué)會將骨髓瘤分為寒凝毒聚證、氣滯血瘀證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、邪毒化熱證、氣血虛熱證六大癥型，主張辨證分型治療[6]。本研究納入的患者均為氣滯血瘀證，治療原則以活血化瘀、行氣止痛為主。血府逐瘀湯是一種中藥方劑，主要成分包括當(dāng)歸、生地、桃仁、紅花、枳殼、赤芍、柴胡、甘草、桔梗、川芎及牛膝，其中的桃仁、紅花、赤芍、當(dāng)歸及川芎可活血祛瘀，當(dāng)歸、生地可養(yǎng)血化瘀，柴胡及枳殼可疏肝理氣，牛膝可破瘀通經(jīng)、引瘀血下行，桔梗可開肺氣、引藥上行，甘草緩急，調(diào)和以上諸藥，共奏活血調(diào)氣之效。

本研究采用血府逐瘀湯聯(lián)合VD方案治療多發(fā)性骨髓瘤，結(jié)果顯示，觀察組患者的疾病控制率為90.70%，高于對照組患者的71.79%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表明多發(fā)性骨髓瘤患者在VD方案化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合血府逐瘀湯可進一步改善患者的臨床療效，緩解病情，改善預(yù)后。這可能與血府逐瘀湯活血化瘀和行氣止痛的作用有關(guān)，從而可改善機體造血能力；同時，紅花、桃仁等具有較強的抗腫瘤作用，對控制患者病情、延長生存期、降低復(fù)發(fā)率有顯著作用。

早期或無癥狀期多發(fā)性骨髓瘤患者的ESR、血紅蛋白水平在正常范圍內(nèi)，隨著疾病的進展，多數(shù)多發(fā)性骨髓瘤患者的血紅蛋白水平可出現(xiàn)不同程度的降低，ESR水平逐漸上升，貧血程度也會隨之加重，這是因為骨髓瘤細胞的惡性增殖抑制了正常的造血功能[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者ESR均明顯低于本組治療前，血紅蛋白水平均明顯高于本組治療前；且觀察組患者的ESR明顯低于對照組患者，血紅蛋白水平明顯高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。表明血府逐瘀湯聯(lián)合VD方案化療可緩解多發(fā)性骨髓瘤的骨髓造血抑制現(xiàn)象，這可能是因為血府逐瘀湯中活血化瘀的藥物可提高患者體內(nèi)血紅蛋白含量，降低ESR，提高骨髓造血的能力，降低患者貧血程度，具體的作用機制尚有待進一步研究。

T淋巴細胞水平的紊亂可明顯降低機體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤細胞作用，進而影響機體免疫調(diào)節(jié)機制[12]。M蛋白是漿細胞和B淋巴細胞惡性增殖而分泌的一種異常免疫球蛋白，其水平高低與多發(fā)性骨髓瘤的嚴重程度密切相關(guān)[13]。骨痛是多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)之一，與患者的預(yù)后密切相關(guān)，破骨細胞在多發(fā)性骨髓瘤疾病進展中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，而成骨細胞與破骨細胞間的動態(tài)平衡與骨質(zhì)重建密切相關(guān)[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CD4+/CD8+和成骨細胞數(shù)均明顯高于本組治療前，M蛋白水平和破骨細胞數(shù)均明顯低于本組治療前；且觀察組患者CD4+/CD8+和成骨細胞數(shù)均明顯高于對照組患者，M蛋白水平和破骨細胞數(shù)均明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。表明多發(fā)性骨髓瘤患者接受VD方案化療聯(lián)合血府逐瘀湯治療，可有效提高患者的免疫能力和對多發(fā)性骨髓瘤細胞的殺傷能力，緩解病情，改善其骨痛癥狀。這可能是因為血府逐瘀湯方劑中的當(dāng)歸具有免疫調(diào)節(jié)作用，當(dāng)歸、桃仁、紅花及川芎均具有通經(jīng)止痛的作用，進而有利于改善患者的骨痛癥狀。多項研究表明，牛膝或其活性成分對成骨細胞的增殖及骨關(guān)節(jié)的調(diào)節(jié)有一定的促進作用[15-17]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，對照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.51%，高于觀察組患者的16.28%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表明血府逐瘀湯聯(lián)合VD方案化療，不增加患者的不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，血府逐瘀湯聯(lián)合VD方案化療治療多發(fā)性骨髓瘤，可有效改善患者的臨床療效，減輕其對骨髓造血功能的抑制作用，提高免疫力，改善骨痛癥狀，安全性較高。