吳曉清 李妍 丁菊妃 趙靈 何永明 吳新軍 張宏坤

[摘 要] 目的 探討老年腦白質(zhì)疏松（LA）伴非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者相關(guān)危險(xiǎn)因素及對認(rèn)知功能的影響。方法 以就診于我院60～80歲經(jīng)過確診的LA患者180例，對每位患者經(jīng)過B超篩選，依據(jù)是否存在脂肪肝，分為伴NAFLD組（觀察組，再根據(jù)脂肪肝嚴(yán)重程度分為輕度組及中重度組）及不伴NAFLD組（對照組），各組按統(tǒng)一的研究方案，收集臨床資料、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、影像學(xué)資料和神經(jīng)心理學(xué)檢查資料，進(jìn)行對照分析。結(jié)果 LA患者中合并NAFLD的發(fā)生率61例（33.89）%，LA程度與NAFLD嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性（r=0.28，P=0.03）。單因素分析顯示甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、尿酸與LA伴NAFLD的發(fā)生相關(guān)，但進(jìn)行Logistic回歸分析顯示僅甘油三酯、空腹血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、尿酸與其密切相關(guān)。LA伴NAFLD組蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分（20.67±2.53）分顯著低于對照組（23.18±1.32）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。中重度脂肪肝組MoCA評分（20.14±2.38）分低于輕度脂肪肝組（22.42±2.02）分，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。中重度LA伴中重度NAFLD組MoCA評分（19.98±2.37）分較伴輕度脂肪肝組MoCA評分（21.78±1.92）分低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 LA與NAFLD之間存在相關(guān)性，脂肪肝程度越嚴(yán)重的LA患者，認(rèn)知功能減退越明顯。甘油三酯、空腹血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、尿酸與LA伴NAFLD的發(fā)生關(guān)系密切。

[關(guān)鍵詞] 腦白質(zhì)疏松;非酒精性脂肪肝;危險(xiǎn)因素;認(rèn)知功能障礙

中圖分類號(hào)：R743? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ?文章編號(hào)：1009-816X（2019）04-0338-03

腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）常見于老年患者，是指腦室周圍或皮質(zhì)下腦白質(zhì)區(qū)的局限性或彌漫性的異常表現(xiàn)。多數(shù)研究者認(rèn)為LA是一種顱內(nèi)小血管病變[1]，是老年認(rèn)知功能障礙最常見的原因之一，是腦損害的早期標(biāo)志[2]。隨著生活方式的改變，非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病率呈日益增長的趨勢，老年人的患病率高于非老年人，在臨床工作中，我們常常發(fā)現(xiàn)LA與NAFLD共同存在，與以往研究不同，本研究以LA合并NAFLD的老年患者為研究對象，分析了LA合并NAFLD發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素及對認(rèn)知功能的影響，為臨床早期診斷、早期治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2016年12月至2018年12月在我院確診為LA的患者180例，其中確診伴NAFLD共61例為觀察組，以不伴NAFLD的119例為對照組，采集病史、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、神經(jīng)心理學(xué)檢查資料等。病史包括年齡、性別、癥狀、文化程度、吸煙史、飲酒史、既往史（高血壓、糖尿病、心臟病）等。吸煙標(biāo)準(zhǔn)：每日吸煙12支以上，且持續(xù)吸煙5年以上。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡60～80歲，右利手。（2）頭顱磁共振（MRI）表現(xiàn)符合LA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3，4]并依據(jù)腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度評定量表（Fazekas-scale）[5]，將腦室旁和深部白質(zhì)病變分開評分，兩部分相加計(jì)算總分。腦室旁高信號(hào)評分：0分-無病變;1分-帽狀或鉛筆樣薄層病變;2分-病變呈光滑的暈圈;3分-不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì);腦深部白質(zhì)信號(hào)：0分-無病變;1分-點(diǎn)狀病變;2分-病灶開始相互融合;3分-融合成大的病灶?？偡?～6分，將0分定義為無LA，1～2分定義為輕度LA，3～6分定義為中重度LA。評分≥1分入組。（3）NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。（4）查體合作，有足夠的視聽覺能力接受神經(jīng)心理學(xué)測試。（5）半年內(nèi)未服用對認(rèn)知功能有任何影響的藥物。（6）患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其它原因造成腦白質(zhì)病變，比如：多發(fā)性硬化、一氧化碳中毒、臨床可疑的伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病所致等。（2）既往有癲癇、關(guān)鍵部位的腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、皮層下動(dòng)脈硬化性腦病、腦炎、腦外傷、腫瘤、腦卒中后癡呆、腦積水等。（3）有影響神經(jīng)心理學(xué)檢測的其它軀體疾病如甲狀腺功能減退、維生素B12和葉酸缺乏、重度貧血、梅毒、艾滋病、嚴(yán)重的內(nèi)科疾病如呼吸衰竭等。（4）過量酒精攝入者（飲酒折合乙醇量男性每日>30g，女性每日>20g）。（5）排除引起脂肪肝的其他肝病，如酒精性肝炎、病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫學(xué)肝炎、全胃腸外營養(yǎng)等。

1.2 方法：禁食禁水12小時(shí)后，清晨空腹抽取肘靜脈血6mL用于各項(xiàng)指標(biāo)的檢測，通過全自動(dòng)生化分析儀（雅培C16000）測定血糖（FPG），總膽固醇（TC），甘油三酯（TG）、低密度酯蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度酯蛋白膽固醇（HDL-C）、同型半胱氨酸（Hcy）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）等指標(biāo)。采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）進(jìn)行認(rèn)知功能的評定，總分30分，評分越低，認(rèn)知功能越差。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS22.0版統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x -±s）表示，組間比較如符合正態(tài)分布則采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布則采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，用Pearson相關(guān)性分析，LA伴NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素采用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較：共納入180例LA患者，其中存在不同程度的NAFLD患者（觀察組）61例（輕度脂肪肝12例，中重度脂肪肝49例），故本研究中LA伴NAFLD的發(fā)生率33.89%（輕度脂肪肝6.67%;中重度脂肪肝27.22%）。結(jié)果表明，觀察組中糖尿病的占比高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），兩組在年齡、性別、教育年限及高血壓、冠心病、吸煙的占比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 觀察組中不同LA程度與NAFLD嚴(yán)重度的關(guān)系：根據(jù)MRI結(jié)果及Fazekas分級，LA輕度患者57例，中重度LA患者123例，其中觀察組中輕度LA有10例，中重度LA有51例，與對照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。LA程度與NAFLD嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性（r=0.28，P=0.03）。

2.3 兩組實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比較：見表2。

2.4 NAFLD多因素Logistic回歸分析：將是否存在NAFLD作為因變量，TC、TG、HDL、LDL、FPG、Cr、UA、ALT、Hcy作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示僅TG、FPG、UA、ALT與LA伴NAFLD的發(fā)生關(guān)系密切，見表3。

2.5 兩組患者的MoCA評分比較：觀察組患者的MoCA評分結(jié)果（20.67±2.53）分顯著低于對照組（23.18±1.32）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。中重度脂肪肝組MoCA評分（20.14±2.38）分低于輕度脂肪肝組（22.42±2.02）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

2.6 觀察組中同程度LA不同程度NAFLD的MoCA評分比較：中重度LA伴中重度NAFLD組MoCA評分較伴輕度脂肪肝組MoCA評分低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

LA是由Hachinsk于1986年提出的一個(gè)影像學(xué)診斷術(shù)語，老年人好發(fā)，年齡每增長10歲，LA的患病率就增高2～3倍[7]。目前對LA沒有特效的治療方法，所以如何預(yù)防LA的發(fā)生、發(fā)展逐漸成為研究熱點(diǎn)。NAFLD是全球性重大公共健康問題，脂肪肝本身不產(chǎn)生明顯癥狀，容易被患者忽視，但它是一種潛在的危險(xiǎn)因素，常伴有嚴(yán)重的脂代謝紊亂及糖代謝紊亂，容易形成動(dòng)脈粥樣硬化，從而引發(fā)心腦血管疾病[8]。NAFLD被推測是老年癡呆癥的額外風(fēng)險(xiǎn)因素并與頸動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，嚴(yán)重?fù)p害認(rèn)知功能[9]。LA與NAFLD的組合很可能會(huì)表現(xiàn)出一種高風(fēng)險(xiǎn)的相互作用，但目前國內(nèi)外對此研究甚少。

國內(nèi)一項(xiàng)病例對照研究可見，老年人NAFLD患病率（26.7%）高于非老年人（22.8%），老年男性與女性之間相近（26.6%比27.0%）[10]。本研究LA患者中合并NAFLD的發(fā)生率（33.89%）高于文獻(xiàn)報(bào)道（26.7%），這說明NAFLD患者更容易出現(xiàn)LA。另外，經(jīng)分析，LA程度與NAFLD嚴(yán)重程度存在相關(guān)性（r=0.28），這說明NAFLD可能加重LA的程度。已證實(shí)年齡、高血壓、吸煙史、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥及腦卒中等是LA的危險(xiǎn)因素[4]，肥胖、2型糖尿病、高血壓病、血脂異常等是NAFLD的相關(guān)危險(xiǎn)因素[11]。本研究中兩組在年齡、高血壓、冠心病、吸煙的占比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），原因可能是兩者的危險(xiǎn)因素相互重疊。觀察組中糖尿病的占比高于對照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。糖尿病是LA伴NAFLD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。

本文選擇了一些可能與LA、NAFLD發(fā)病有關(guān)的因素進(jìn)行分析，單因素分析顯示TG、LDL、UA、FPG、ALT與LA伴NAFLD的發(fā)生相關(guān)，但Logistic回歸分析結(jié)果顯示僅TG、FPG、UA、ALT與其發(fā)生關(guān)系密切。臨床中認(rèn)為腦小血管病變是LA十分重要的發(fā)病機(jī)制，NAFLD患者因存在胰島素抵抗、肝酶活性增高，而使血管內(nèi)皮功能異常，代謝紊亂，血流黏稠，血液里的一些成分和脂類物質(zhì)沉積在血管壁，導(dǎo)致管壁增厚，管腔變小，彈性變差，形成動(dòng)脈粥樣硬化，從而造成腦小血管病，引起白質(zhì)供血障礙，在影像學(xué)上表現(xiàn)為LA。在臨床工作中，要及早對相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行積極的干預(yù)和治療，從而延緩LA的發(fā)生。

近年來，越來越多的研究表明LA與認(rèn)知功能障礙（從輕度認(rèn)知損害到癡呆）相關(guān)[12，13];LA作為皮質(zhì)下缺血的原因之一，其引起的認(rèn)知障礙被認(rèn)為是一種血管性認(rèn)知障礙（VCI）[14]。MoCA評分作為VCI的篩查手段被臨床廣泛使用，顯示出比簡易精神狀態(tài)評價(jià)量表（MMSE）更能識(shí)別輕微的認(rèn)知損害，具有較高的敏感度和特異度[14]。本研究結(jié)果表明觀察組的MoCA評分顯著低于對照組，中重度脂肪肝組又明顯低于輕度脂肪肝組，同程度（中重度LA組）LA患者，NAFLD程度越重的MoCA評分越低（盡管輕度LA組未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與樣本量小有關(guān)，增加樣本量可能有助于觀察到更明確的相關(guān)性），這說明LA患者合并NAFLD程度越重，認(rèn)知功能的損害越明顯。原因可能是NAFLD通過一系列病理生理過程造成的腦小血管病變引起了腦白質(zhì)中有多條與人類認(rèn)知相關(guān)聯(lián)的特殊連接纖維損傷而導(dǎo)致了認(rèn)知功能障礙。但也有專家認(rèn)為認(rèn)知功能減退是老化的另一個(gè)特征，與肝病相關(guān)聯(lián)，即腸-肝-腦之間眾所周知的聯(lián)系外，可能還存在更微妙的機(jī)制連接“溫和”的肝臟疾病，導(dǎo)致某些形式的認(rèn)知能力下降[15]。相對于普通人群，LA合并NAFLD患者更具有認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)。不過，認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，并且涉及到多器官、多系統(tǒng)之間的相互關(guān)聯(lián)和影響，目前國內(nèi)外關(guān)于LA、NAFLD及相關(guān)認(rèn)知障礙三者關(guān)系的臨床研究甚少，因此，有待于更加深入地探究。

本研究存在諸多不足，樣本量少，單中心研究，其結(jié)果有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。但可以肯定的是對LA伴NAFLD患者展開研究有助于提高認(rèn)識(shí)，對相關(guān)危險(xiǎn)因素的控制及對NAFLD的積極干預(yù)及治療，對于延緩LA的發(fā)生和改善相關(guān)認(rèn)知障礙從而提高老年人生活質(zhì)量有重要意義。

參考文獻(xiàn)

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國腦小血管病診治共識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（10）：838-844.

[2]趙玲玲，張萍，肖紅.老年腦白質(zhì)疏松發(fā)病危險(xiǎn)因素及對其認(rèn)知功能的影響[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2018，21（11）：1238-1242

[3]劉道申，陳婧，劉之榮.腦白質(zhì)疏松癥及其發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2018，26（4）：466-470.

[4]張小雨，李見，胡文里.腦白質(zhì)疏松的研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2014，8（9）：1717-1720.

[5]Fazekas F， Chawluk JB， Alavi A， et al. MR signal abnormalities at 1.5T in Alzheimers dementia and normal aging[J]. AJR Am J Roentgenol，1987，149（2）：351-356.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)脂肪性肝病專家委員會(huì)非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）[J].實(shí)用肝臟雜志，2018，21（2）：177-186.

[7]Turk M， Zupan M， Zaletel M， et al. Carotid arterial hemodynamic in ischemic leukoaraiosis suggests hypoperfusion mechanism[J]. Eur Neurol，2015，73（5-6）：310-315.

[8]吳曉清.腦梗死合并非酒精性脂肪肝患者66例臨床分析[J].心腦血管病防治，2014，14（1）：68-70.

[9]Amedeo Lonardo， Silvia Lombardim， Federica Scaglioni， et al. Fatty liver， carotid disease and gallstones： a study of age-related associations[J]. World J Gastroenterology，2006，12（36）：5826-5833.

[10]Wang Z， Xu M， Peng J， et al. Prevalence and associated metabolic factors of fatty liver disease in the elderly[J]. Exp Gerontol，2013，48（8）：705-709.

[11]Byme CD， Targher G. NAFLD： a multisystem disease[J]. J Hepatol，2015.62（1 suppl）：S47-64.

[12]Kloppenborg RP， Nederkoorn PJ， Geerlings MI， et al. Presence and progression of white matter hyperintensities and cognition： a meta analysis[J]. Neurology，2014，82：2127-2138.

[13]Park BJ， Shim JY， Lee YJ， et al. Association between sex hormone levels and leukoaraiosis（LA） in older Korean men[J]. Arch Gero-ntol Geriair，2012，54（2）：e73-76.

[14]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組寫作組.血管性認(rèn)知障礙的診治指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2011，44（2）：142-147.

[15]王炳元，劉露露.老年人非酒精性脂肪肝[J].中華肝臟病雜志，2016，24（2）：92-95.