楊光 程越朋 孫鑫

[摘 要] 目的 探討銀杏內(nèi)酯聯(lián)合丁苯酞對未溶栓治療急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損及炎癥介質(zhì)的影響。方法 選取未溶栓急性腦梗死患者104例，隨機分為觀察組和對照組，各52例，兩組患者均采用阿司匹林腸溶片、丁苯酞注射液治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用銀杏內(nèi)酯注射液治療。觀察兩組患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分變化、比較兩組血清神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。結(jié)果 治療后觀察組NIHSS評分（4.09±1.43）分低于對照組（6.41±1.91）分;觀察組神經(jīng)功能指標NSE（9.54±1.56）μg/L、GFAP（3.09±0.72）ng/L低于對照組NSE（13.93±2.54）μg/L、GFAP（5.71±0.89）ng/L，BDNF（6.02±0.83）μg/L高于對照組（4.73±0.74）μg/L;炎癥介質(zhì)MCP-1（9.56±1.83）pg/mL、CRP（6.07±0.92）mg/L、TNF-α（21.62±4.91）ng/mL的水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合丁苯酞治療未溶栓急性腦梗死患者，可抑制炎性反應(yīng)，減輕神經(jīng)功能損傷。

[關(guān)鍵詞] 銀杏內(nèi)酯注射液;急性腦梗死;未溶栓治療;神經(jīng)功能缺損;炎癥介質(zhì)

中圖分類號：R743? 文獻標識碼：A? 文章編號：1009-816X（2019）04-0363-03

隨著社會老齡化的日益加劇，腦卒中的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[1]，已成為城鄉(xiāng)居民第一位死因，是造成人類死亡的主要疾病之一[2～4]。缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，約占全部腦卒中的75%～85%[5]，其具有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率、恢復(fù)緩慢的特點，給患者造成嚴重的經(jīng)濟負擔及家庭負擔。急性腦梗死的治療一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點，目前靜脈溶栓是治療腦梗死最有效辦法，但是由于時間窗的限制以及其他因素的影響，我國溶栓率僅為1.9～2.7%[6]。優(yōu)化院內(nèi)腦卒中診治流程，努力提高腦梗死溶栓治療比例，更大限度地促進神經(jīng)功能恢復(fù)，更值得我們臨床醫(yī)生去探討研究。本研究探討銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合丁苯酞對未溶栓急性腦梗死患者的療效，以及對其神經(jīng)功能缺損及炎癥介質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年10月至2018年3月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者104例。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2015》中關(guān)于急性腦梗死的診斷標準[7];（2）經(jīng)頭顱電子計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）檢查排除顱內(nèi)出血;（3）發(fā)病時間<48h;（4）未進行靜脈溶栓治療;（5）患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）伴有出血性疾病者;（2）伴有嚴重意識障礙者;（3）嚴重肝腎功能異常者;（4）對銀杏類藥物過敏者。按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組52例。兩組患者在年齡、性別、既往高血壓病史、糖尿病病史、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、梗死體積的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。對照組發(fā)病至用藥時間為2～44h，平均（22.80±7.14）h，觀察組發(fā)病至用藥時間為3～42h，平均（24.33±8.42）h，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會通過。

1.2 方法：兩組患者均在常規(guī)治療同時，給予阿司匹林腸溶片100mg口服1次/d，丁苯酞注射液25mg靜脈滴注，2次/d，共計14d;觀察組在此基礎(chǔ)上，加用銀杏內(nèi)酯注射液10mL加入250mL生理鹽水中，靜脈滴注，1次/d，共計14d。

1.3 觀察指標：（1）觀察兩組患者在治療前后NIHSS評分變化。（2）留取兩組患者治療前及治療14d后外周血標本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibers acidic protein，GFAP）等神經(jīng)功能指標的水平，以及單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）等炎癥介質(zhì)的水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS20.0版統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用（x -±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評分：對照組治療前NIHSS評分為（10.07±2.32）分，治療后為（6.41±1.91）分，觀察組治療前NIHSS評分為（10.63±2.51）分，治療后為（4.09±1.43）分，治療后兩組患者NIHSS評分都低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組患者治療前后神經(jīng)功能指標水平：治療后兩組患者血清中BDNF水平較治療前升高，NSE、GFAP水平較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），治療后觀察組患者血清中BDNF水平較對照組升高，NSE、GFAP水平較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后炎癥介質(zhì)水平：治療后兩組患者血清中MCP-1、CRP、TNF-α水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組患者血清中MCP-1、CRP、TNF-α水平較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

由于時間窗的限制以及其他因素的影響，絕大多數(shù)的急性腦梗死患者不能進行溶栓治療。因此針對這部分患者的人群研究就顯得十分必要，選擇有效的藥物，制定合適的治療方案，來改善患者神經(jīng)功能缺損具有重要意義。丁苯酞注射液是我國第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的治療腦血管病一類新藥，具有降低炎癥反應(yīng)，促進缺血區(qū)域側(cè)枝循環(huán)開放以及保護線粒體功能等作用，在急性腦梗死的早期治療中被推薦使用[8]，并且臨床效果顯著。銀杏內(nèi)酯注射液的主要成分包括銀杏內(nèi)酯A、B、C以及白果內(nèi)酯等。銀杏內(nèi)酯A、B、C具有天然的抗血小板聚集作用，同時具有抗炎，保護微血管及膠質(zhì)細胞的作用[9]。白果內(nèi)酯能夠改善線粒體呼吸鏈功能，減少興奮性氨基酸的釋放，增加對神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞能量的供應(yīng)，實現(xiàn)神經(jīng)保護作用;另外，白果內(nèi)酯能夠促進血管內(nèi)皮細胞增生[10]，減少炎癥介質(zhì)分泌，促進神經(jīng)功能修復(fù)的作用。最新研究表明，銀杏內(nèi)酯注射液通過對多條代謝途徑的調(diào)節(jié)，能夠在缺血再灌注嚙齒動物模型中發(fā)揮神經(jīng)保護作用[11]。

腦梗死發(fā)生后，缺血中心區(qū)由于血流中斷以及能量耗竭導(dǎo)致該區(qū)域神經(jīng)元細胞不可逆的壞死，缺血半暗帶區(qū)仍有殘余灌注，輕度的缺血誘導(dǎo)復(fù)雜的興奮毒性和炎性級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)釋放，最終導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)的破壞，并失去修復(fù)的機會，是導(dǎo)致缺血中心區(qū)和缺血半暗帶神經(jīng)元損傷的主要機制[12]，也是造成腦梗死癥狀逐漸加重的主要因素[13]。路小薇等[14]研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者血清TNF-α、IL-6、CRP水平顯著高于健康人群（P<0.05），而且與梗死面積呈正相關(guān)，表明炎性因子與腦梗死發(fā)生與進展密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示：兩組患者治療后血清中炎癥介質(zhì)MCP-1、CRP、TNF-α的水平均較治療前降低，說明兩種治療方案都能抑制患者的炎癥反應(yīng)，而觀察組患者血清中炎癥介質(zhì)指標水平的改變更為明顯，提示加用銀杏內(nèi)酯治療后，更有效降低炎癥因子表達，抑制炎性反應(yīng)，效果優(yōu)于單純丁苯酞治療。BDNF、NSE、GFAP是公認的腦功能損傷標志物，可宏觀反映患者的病情變化。BDNF是腦組織合成的一種蛋白質(zhì)，在神經(jīng)元生長發(fā)育過程中起到重要作用，并且能夠有效修復(fù)神經(jīng)組織損傷。BDNF含量在腦梗死發(fā)生后下降，是神經(jīng)損傷嚴重程度、修復(fù)障礙的標志[15]。NSE只在神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中存在，在維持神經(jīng)元細胞膜興奮性中起著重要作用。急性腦梗死發(fā)生后，NSE迅速從胞內(nèi)釋放并進入外周血中[16，17]。GFAP能夠維持星形膠質(zhì)細胞形態(tài)與功能，為神經(jīng)元提供營養(yǎng)支持，腦缺血急性期GFAP會明顯增高，其升高水平和腦梗死的嚴重程度密切相關(guān)，故GFAP的檢測能夠為疾病的早期診斷和治療提供依據(jù)[18]。本次研究結(jié)果顯示，說明兩種治療方案均能改善腦功能，而銀杏內(nèi)酯聯(lián)合丁苯酞提升患者的腦功能更為顯著。

綜上所述，對于未溶栓治療的急性腦梗死患者，采用銀杏內(nèi)酯、丁苯酞聯(lián)合治療，能夠減輕炎癥反應(yīng)，改善腦功能，臨床治療效果顯著。

參考文獻

[1]Yang G， Wang Y， Zheng Y， et al. Rapid health transition in China 1990-2010： findings from the global burden of disease study 2010[J]. Lancet，2013，381（9882）：1987-2015.

[2]管雅琳，于長申，張瑩，等.急性缺血性腦血管病患者血清ox-LDL及PAPP-A水平變化及臨床意義[J].中國老年學(xué)雜志，2016，36（18）：4482-4483.

[3]鄭春梅，王薇，黃雪蘭，等.頸動脈粥樣硬化斑塊與缺血性腦血管病的相關(guān)性[J].中國老年學(xué)雜志，2016，36（18）：4464-4465.

[4]何芳梅，李亞軍，趙西耀.泛素-蛋白酶體系統(tǒng)與缺血性腦血管病關(guān)系的研究進展[J].中國腦血管病雜志，2016，13（12）：659-663.

[5]陸正齊，胡學(xué)強.缺血性卒中的病因分型和發(fā)病機制研究進展[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報，2015，30（16）：20-22.

[6]潘小玲，李冰冰，程興，等.流程改進與智能時間追蹤在急性缺血性腦卒中溶栓流程中的作用[J].心腦血管病防治，2017，17（6）：427-431.

[7]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會.中國急性缺血性腦卒中診治指南2015[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

[8]紀海茹，孔維，趙淑敏，等.丁苯酞對腦缺血再灌注損傷保護作用的研究進展[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，31（3）：250-252.

[9]Fang W， Deng Y， Li Y， et al. Blood brain barrierpermeability and therapeutic time window of Ginkgolide B in ischemia-reperfusion injury[J]. Eur J Pharm Sci，2010，39（3）：8-14.

[10]Tang Y， Huang B， Sun L， et al. Ginkgolide B promotes proliferation and functional activities of bone marrow-derived endothelial progeni-tor cells involvement of Akt/eNOS and MAPK/p38 signaling pathways[J]. Eur Cell Mater，2011，21：459-469.

[11]Geng JL， Aa JY， Feng SQ， et al. Exploring the neuroprotective effects of ginkgolides injection in a rodent model of cerebral ischemia-reperfusion injury by GC-MS based metabolomic profiling[J]. J Pharm Biomed Anal，2017，142（6）：190-200.

[12]Charidimou A，Werring DJ.A raging fire in acute lacunar stroke： Inflammation， blood-brain barrier dysfunction and the origin of cerebral microbleeds[J].J Neurol Sci，2014，340（1）：1-2.

[13]王守章.依達拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性腦梗死的療效觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2016，23（21）：3314-3317.

[14]路小薇.急性腦梗死患者血清炎性因子及血流動力學(xué)變化及意義[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，22（1）：93-95.

[15]Zhang T， Yang X， Liu T， et al. Adjudin-preconditioned neural stem cells enhance neuroprotection after ischemia reperfusion in mice[J]. Stem Cell Res Ther，2017，8（1）：248-251.

[16]Sugita A， Kinoshita K， Sakurai A， et al. Systemic impact on secondary brain aggravation due to ischemia/reperfusion injury in post-cardiac arrest syndrome：a prospective observational study using high mobility group box 1 protein[J]. Crit Care，2017，21（1）：247-249.

[17]Cao YH， Chi P， Zhao YX， et al. Effect of bispectral index-guided anesthesia on consumption of anesthetics and early postoperative cognitive dysfunction after liver transplantation：An observational study[J]. Medicine （Baltimore），2017，96（35）：7964-7966.

[18]Hu C， Yang X， Mao D. Expression levels of ubiquitin C-terminal hydrolase-L1 and serum glial fibrillary acidic proteinand its clinical significance in patients with acute cerebral infarction[J]. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2017，42（3）：284-290.