高惠靜 阿爾斯蘭艾合買(mǎi)提 許兆輝 范文璽 陳國(guó)儒 趙軍

中圖分類號(hào) R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）12-1590-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.12.02

摘 要 目的：建立大鼠血漿中去氫駱駝蓬堿衍生物DH-330的測(cè)定方法，并對(duì)大鼠灌胃DH-330后的藥動(dòng)學(xué)行為進(jìn)行評(píng)價(jià)。方法：以替硝唑?yàn)閮?nèi)標(biāo)，血漿樣品以乙腈沉淀蛋白處理后，采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血藥濃度。色譜分析采用色譜柱為Waters ACQUITY BEH C18（50 mm×2.1 mm，1.7 μm），流動(dòng)相為乙腈-甲醇-0.5%甲酸水溶液（15 ∶ 55 ∶ 30，V/V/V），流速為0.4 mL/min，柱溫為30 ℃，進(jìn)樣量為5 μL；質(zhì)譜分析采用電噴霧電離源，正離子掃描，離子源溫度為124 ℃，DH-330檢測(cè)質(zhì)荷比（m/z）為335.8→334.8，內(nèi)標(biāo)m/z為247.0→81.0。取6 只Wistar大鼠，灌胃DH-330混懸液（50 mg/kg），分別于給藥前（0 h）及給藥后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24 h時(shí)于大鼠眼底靜脈叢采血，測(cè)定DH-330血藥濃度并繪制血藥濃度-時(shí)間曲線，并采用Kinetica 5.0軟件計(jì)算其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果：DH-330血藥濃度的線性范圍為25.05～2 004 ng/mL（r=0.999 8），定量下限為25.05 ng/mL；日內(nèi)、日間精密度RSD均小于10%；準(zhǔn)確度相對(duì)誤差（RE）為-9.76%～4.55%，提取回收率大于85%（RSD<5%）；穩(wěn)定性RE為-2.53%～2.29%；不受基質(zhì)效應(yīng)或進(jìn)樣殘留效應(yīng)的影響。大鼠灌胃DH-330后達(dá)峰濃度為（1 162.43±241.72）ng/mL，藥-時(shí)曲線下面積為（3 242.93±652.31）ng·h/mL，半衰期為（1.93±0.61）h，平均滯留時(shí)間為（3.23±0.30）h，清除率為（16.80±5.30）L/（h·kg），穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為（54.78±19.64）L/kg。結(jié)論：本研究建立的方法具有操作簡(jiǎn)便，專屬性強(qiáng)，靈敏度、精密度及回收率高等優(yōu)點(diǎn)，可用于大鼠血漿中DH-330血藥濃度的測(cè)定。大鼠灌胃給藥后，DH-330的半衰期短，吸收迅速，表觀分布容積大，表明其具有高的親脂性，可能主要集中分布于組織中。

關(guān)鍵詞 去氫駱駝蓬堿衍生物；DH-330；超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法；血藥濃度；藥動(dòng)學(xué)；大鼠

Determination of Plasma Concentration of Harmine Derivative DH-330 by UPLC-MS and Its Pharma- cokinetics Evaluation in Rats

GAO Huijing1，Arslan·Ahmat2，XU Zhaohui3，F(xiàn)AN Wenxi3，CHEN Guoru4，ZHAO Jun1（1. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830054， China；2. Xinjiang Institute for Food and Drug Control， Urumqi 830002， China； 3. Xinjiang Huashidan Pharmaceutical Co.， Ltd.， Urumqi 830011， China； 4. College of Pharmacy， Xinjiang Medical University， Urumqi 830011， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish a method for the determination of harmine derivative DH-330 in rat plasma and to use it for pharmacokinetic behavior evaluation of DH-330 in rats after intragastric administration. METHODS： Using tinidazole as internal standard， after pre-treatment of acetonitrile precipitated protein， UPLC-MS method was adopted to determine the plasma concentration of DH-330. UPLC analysis was performed on Waters ACQUITY BEH C18 column （50 mm×2.1 mm，1.7 μm） with mobile phase consisted of acetonitrile-methanol-0.5% formic acid aqueous solution（15 ∶ 55 ∶ 30， V/V/V） at flow rate of 0.4 mL/min， while the column temperature was 30 ℃， and sample size was 5 μL. MS analysis was conducted by electrospray ionization source， positive ion scanning， ion source temperature at 124 ℃， DH-330 detection of mass to charge ratio （m/z） of 335.8→334.8， and internal standard m/z of 247.0→81.0. Six Wistar rats were given DH-330 suspension（50 mg/kg） intragastrically. Blood samples were collected from fundus venous plexus capillary before administration （0 h） and 0.25，0.5，1，2，4，6，8，12，24 h after administration. Plasma concentration of DH-330 was determined and plasma concentration-time curves were drawn. Pharmacokinetic parameters were calculated by using Kinetica 5.0 software. RESULTS： The linear ranges of DH-330 were 25.05-2 004 ng/mL（r=0.999 8），and the limits of quantitation was 25.05 ng/mL. RSDs of intra-day and inter-day were all less than 10%. The accuracy RE was -9.76% to 4.55%. The extraction recovery was higher than 85%（RSD<5%）. Stability RE was -2.53% to 2.29%. They were not affected by matrix effect or residual effect of injection. The pharmacokinetic parameters of DH-330 in rats after intragastric administration included that cmax was （1 162.43±241.72）ng/mL，AUC0-∞ was （3 242.93±652.31）ng·h/mL，t1/2 was （1.93±0.61）h， MRT was （3.23±0.30）h，CL was （16.80±5.30）L/h·kg， Vss was （54.78±19.64）L/kg. CONCLUSIONS： The established method is simple， specific， sensitive， precise and recovery， which can be used for the plasma concentration determination of DH-330 in rats. DH-330 has short half-life， rapid absorption and large apparent distribution volume after intragastric administration in rats， which indicates that it has high lipophilicity and may be mainly distributed in tissues.

KEYWORDS Harmine derivative； DH-330； UPLC-MS； Plasma concentration； Pharmacokinetics； Rats

駱駝蓬（Peganum harmala L.）系蒺藜科多年生草本植物，在我國(guó)主要分布于西北部的新疆、甘肅、內(nèi)蒙古、寧夏等干旱地區(qū)[1]，是我國(guó)維吾爾族、蒙古族、哈薩克族等民族沿用已久的民族藥，已被列入維吾爾藥衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)。駱駝蓬的藥用部位主要是其種子，即駱駝蓬籽。駱駝蓬籽中含有大量生物堿，其中主要為駱駝蓬堿（Harmaline）和去氫駱駝蓬堿（Harmine）[2]。

駱駝蓬生物堿和去氫駱駝蓬生物堿具有廣泛的藥理作用，如抗炎、鎮(zhèn)痛、止癢、調(diào)節(jié)免疫、抗銀屑病[3]、抗包蟲(chóng)[4]、抗腫瘤[5-6]等，但由于其具有明顯的神經(jīng)毒性而未能成功開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于臨床。為此，本課題組對(duì)去氫駱駝蓬堿的β-咔啉環(huán)上第9位進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，合成了無(wú)神經(jīng)毒性并具有較高抗腫瘤活性的去氫駱駝蓬堿衍生物DH-330[7]，其藥動(dòng)學(xué)行為是影響其能否開(kāi)發(fā)成新藥的重要因素之一。

超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS）聯(lián)用技術(shù)集液相色譜法的高分辨能力和質(zhì)譜法的高靈敏度、高選擇性于一體，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，包括藥物及其代謝產(chǎn)物分析、天然產(chǎn)物化學(xué)成分分析等方面[8]，而且無(wú)需復(fù)雜的樣品處理過(guò)程，在藥動(dòng)學(xué)研究中發(fā)揮了很大作用[9]?；诖?，本研究采用UPLC-MS聯(lián)用技術(shù)建立了一種簡(jiǎn)便、快速的測(cè)定大鼠血漿中DH-330濃度的方法，并對(duì)該衍生物在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行研究，旨在為DH-330的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用以及下一步其體內(nèi)代謝物的研究提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1 材料

1.1 儀器

ACQUITY H-Class型超高效液相色譜儀（美國(guó)Waters公司）；FJY1002-UVF基因研究型超純水機(jī)（青島富勒姆科技有限公司）；BP211D型十萬(wàn)分之一天平（德國(guó)Sartorius公司）；DS-671型電子天平（上海寺岡電子有限公司）；KQ-200VDE型雙頻數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；IKA MS3型數(shù)顯渦旋振蕩器（德國(guó)IKA公司）；HC-2518型高速冷凍離心機(jī)（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司）；BYN100-1型氮吹儀（上海秉越電子儀器有限公司）。

1.2 藥品與試劑

DH-330原料藥（新疆華世丹藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：170815，純度：98%）；替硝唑?qū)φ掌罚ㄖ袊?guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100336-201704，純度：>98%）；聚山梨酯80（湖南爾康制藥有限公司，批號(hào)：20100801）；羧甲基纖維素鈉（CMC-Na，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所，批號(hào)：20100409）；無(wú)水甲酸、甲醇、乙腈均為色譜純，水為超純水。

1.3 動(dòng)物

清潔級(jí)Wistar大鼠，雌雄各半，體質(zhì)量為（200±20）g，由新疆醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)合格證號(hào)：SYXK（新）2016-0004。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的配制

2.1.1 DH-330混懸液 精密稱取DH-330原料藥80.00 mg，置于10 mL離心管中，加20%聚山梨酯80溶液適量使藥物完全潤(rùn)濕，渦旋混勻，然后再加入0.5%CMC-Na溶液定容至8 mL，配制成質(zhì)量濃度為10 mg/mL的DH-330混懸液。

2.1.2 DH-330工作溶液 精密稱取DH-330原料藥25.05 mg，加甲醇溶解并定容至25 mL，配制成質(zhì)量濃度為1.002 mg/mL的DH-330貯備液；精密吸取該貯備液適量，加甲醇稀釋配成質(zhì)量濃度為10.02 μg/mL的DH-330工作溶液。

2.1.3 內(nèi)標(biāo)溶液 精密稱取替硝唑?qū)φ掌?0.20 mg，置于10 mL棕色量瓶中，加甲醇溶解并定容，配制成質(zhì)量濃度為1.02 mg/mL的內(nèi)標(biāo)貯備液；精密吸取該貯備液適量，加甲醇稀釋配成質(zhì)量濃度為2.04 μg/mL的內(nèi)標(biāo)溶液，置于4 ℃冰箱中保存，備用。

2.2 血漿樣品的預(yù)處理

在離心管中加入內(nèi)標(biāo)溶液25 μL，40 ℃下氮?dú)獯蹈?，加入血漿樣品100 μL，超聲（功率：200 W，頻率：80 kHz）5 min，渦旋震蕩30 s后，加入乙腈200 μL，渦旋震蕩3 min，以12 000 r/min離心10 min，取上清液進(jìn)樣分析。

2.3 色譜條件與質(zhì)譜條件

2.3.1 色譜條件 色譜柱：Waters ACQUITY BEH C18（50 mm×2.1 mm，1.7 μm）；流動(dòng)相：乙腈-甲醇-0.5%甲酸水溶液（15 ∶ 55 ∶ 30，V/V/V）；流速：0.4 mL/min；進(jìn)樣量：5 μL；柱溫：30 ℃。

2.3.2 質(zhì)譜條件 采用電噴霧離子源（ESI）；掃描模式：正離子模式；錐孔電壓：15 V；毛細(xì)管電壓：0.8 kV；離子源溫度：124 ℃；DH-330檢測(cè)質(zhì)荷比（m/z）為335.8→334.8，替硝唑m/z為247.0→81.0。

2.4 方法學(xué)考察

2.4.1 專屬性 分別取大鼠空白血漿、空白血漿+DH- 330對(duì)照品、大鼠灌胃給藥后2 h后的血漿樣品，按照“2.2”項(xiàng)下方法預(yù)處理，再按“2.3”項(xiàng)下色譜與質(zhì)譜條件進(jìn)樣分析，記錄色譜圖，詳見(jiàn)圖1。結(jié)果顯示，DH-330和內(nèi)標(biāo)（替硝唑）的保留時(shí)間分別為4.25、1.70 min，峰形良好，血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)待測(cè)物的測(cè)定無(wú)干擾，表明所建方法專屬性良好。

2.4.2 線性范圍、定量下限與檢測(cè)限考察 取“2.1.2”項(xiàng)下DH-330工作溶液，以甲醇稀釋制成質(zhì)量濃度分別為100.2、200.4、601.2、1 202.4、3 006、4 008、8 016 ng/mL的系列DH-330對(duì)照品溶液。精密吸取上述系列DH-330對(duì)照品溶液和內(nèi)標(biāo)溶液各25 μL，40 ℃下氮?dú)獯蹈珊?，分別加入大鼠空白血漿100 μL，制成質(zhì)量濃度為25.05、50.1、150.3、300.6、751.5、1 002、2 004 ng/mL的DH-330血漿樣品，分別按“2.2”項(xiàng)下方法預(yù)處理后，再按“2.3”項(xiàng)下色譜與質(zhì)譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積。以DH-330血藥濃度（x，ng/mL）為橫坐標(biāo)、DH-330峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積比值（y）為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸分析，得回歸方程為y=0.002x-0.037（r=0.999 8）。另同法配制質(zhì)量濃度為25.05 ng/mL 的DH-330血漿樣品，平行操作5次，同法預(yù)處理后進(jìn)樣測(cè)定，結(jié)果RSD為8.21%（n=5）。這表明，DH-330血藥濃度在25.05～2 004 ng/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，定量下限（LLOQ）為25.05 ng/mL。另取質(zhì)量濃度為25.05 ng/mL的DH-330血漿樣品，以流動(dòng)相倍比稀釋，同法預(yù)處理后進(jìn)樣測(cè)定，以信噪比為3 ∶ 1求得DH-330的檢測(cè)限（LOD）為5 ng/mL。

2.4.3 精密度和準(zhǔn)確度 按“2.4.2”項(xiàng)下方法配制低、中、高質(zhì)量濃度（50、500、2 000 ng/mL）的DH-330質(zhì)控樣品，平行操作5次，分別按“2.2”項(xiàng)下方法預(yù)處理后進(jìn)樣測(cè)定，考察日內(nèi)精密度；各質(zhì)量濃度的5份平行樣品連續(xù)測(cè)定5 d，考察日間精密度。同時(shí)，以DH-330峰面積和內(nèi)標(biāo)峰面積的比值代入隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算實(shí)測(cè)濃度，與理論濃度相比較，以相對(duì)誤差（RE）來(lái)表示方法準(zhǔn)確度[RE=（實(shí)測(cè)質(zhì)量濃度-理論質(zhì)量濃度）/理論質(zhì)量濃度×100%]。結(jié)果顯示，DH-330日內(nèi)、日間精密度試驗(yàn)的RSD和準(zhǔn)確度RE絕對(duì)值均小于10%，均符合生物樣品定量分析的相關(guān)要求[10]，詳見(jiàn)表1。

2.4.4 提取回收率 按“2.4.3”項(xiàng)下方法配制低、中、高質(zhì)量濃度（50、500、2 000 ng/mL）的DH-330血漿樣品，平行操作5次，分別按“2.2”項(xiàng)下方法預(yù)處理后進(jìn)樣測(cè)定；另取乙腈沉淀蛋白后的空白血漿，加入DH-330工作溶液適量，并以乙腈稀釋配制成與樣品相同濃度的對(duì)照溶液，進(jìn)樣分析。將上述血漿樣品與對(duì)照溶液分別測(cè)得的DH-330峰面積進(jìn)行比較，計(jì)算提取回收率。結(jié)果顯示，各質(zhì)量濃度樣品中DH-330的提取回收率均大于85%，詳見(jiàn)表2。

2.4.6 基質(zhì)效應(yīng) 分別取6只大鼠空白血漿各100 μL，按“2.2”項(xiàng)下方法預(yù)處理后，加入DH-330工作溶液適量，配制成低、中、高質(zhì)量濃度（50、500、2 000 ng/mL）的基質(zhì)效應(yīng)樣品，進(jìn)樣分析，記錄峰面積（A1）；另取DH-330工作溶液，用甲醇稀釋配制成對(duì)應(yīng)濃度的基質(zhì)效應(yīng)對(duì)照溶液，進(jìn)樣分析，記錄峰面積（A2）。各平行操作3次，并按公式計(jì)算基質(zhì)效應(yīng)因子（MF）：MF=A1/A2×100%。另同法操作，測(cè)得內(nèi)標(biāo)的MF值。然后以DH-330與內(nèi)標(biāo)的MF比值計(jì)算得內(nèi)標(biāo)歸一化基質(zhì)效應(yīng)因子為（98.64±3.15）%，RSD為3.19%（n=3）。結(jié)果表明，在本方法的色譜與質(zhì)譜條件下，可忽略基質(zhì)效應(yīng)的影響[10]。

2.4.7 進(jìn)樣殘留效應(yīng) 按“2.4.2”項(xiàng)下方法配制質(zhì)量濃度為2 000 ng/mL的DH-330質(zhì)控樣品，按“2.2”項(xiàng)下方法預(yù)處理后進(jìn)樣測(cè)定；隨后進(jìn)樣空白血漿預(yù)處理后的樣品液，平行操作3次。將空白血漿樣品色譜中DH-330殘留峰面積分別與“2.4.2”項(xiàng)下LLOQ樣品所得色譜中的DH-330峰面積、內(nèi)標(biāo)峰面積進(jìn)行比較，考察進(jìn)樣殘留效應(yīng)。結(jié)果顯示，空白血漿樣品的DH-330殘留峰面積為L(zhǎng)LOQ樣品中DH-330峰面積的5.43%（小于LLOQ樣品主峰面積的20%），為L(zhǎng)LOQ樣品中內(nèi)標(biāo)峰面積的0.81%（小于LLOQ樣品內(nèi)標(biāo)峰面積的5%），表明血漿中DH-330的測(cè)定無(wú)進(jìn)樣殘留效應(yīng)[10]，詳見(jiàn)表4。

2.5 藥動(dòng)學(xué)研究

取大鼠6只，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，禁食不禁水12 h，分別灌胃“2.1.1”項(xiàng)下DH-330混懸液（50 mg/kg，劑量根據(jù)本課題組前期藥效學(xué)研究結(jié)果制定）。分別于給藥前（0 h）及給藥后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24 h時(shí)于大鼠眼底靜脈叢采血0.4 mL，置于肝素鈉抗凝的離心管中，以3 500 r/min離心15 min，分離上層血漿，于-35 ℃保存，備測(cè)。

取大鼠血漿，按“2.2”項(xiàng)下方法預(yù)處理后，再按“2.3”項(xiàng)下色譜與質(zhì)譜條件進(jìn)樣測(cè)定，代入隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算DH-330血藥濃度，并繪制其平均血藥濃度-時(shí)間曲線，詳見(jiàn)圖2。應(yīng)用Kinetica 5.0藥動(dòng)學(xué)軟件對(duì)所測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行非房室模型擬合并計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，詳見(jiàn)表5。

由表5可見(jiàn)，大鼠灌胃給予DH-330混懸液后，在1 h內(nèi)血藥濃度即達(dá)到峰濃度（1 162.43±241.72）ng/mL，然后被快速消除，t1/2為（1.93±0.61）h，CL為（16.80±5.30）L/（h·kg），表明DH-330在血漿中清除速度較快；MRT為（3.23±0.30）h，即DH-330從體內(nèi)消除63.2%時(shí)需要3.23 h；Vss為（54.78±19.64）L/kg，大于大鼠體液總體積（約0.7 L/kg[11]），表明DH-330血漿藥物濃度相對(duì)較低，具有較高的組織親和力，這一特點(diǎn)可能與其高度親脂性有關(guān)。

3 討論

去氫駱駝蓬堿具有廣泛的藥理作用，學(xué)者們對(duì)其藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、制劑學(xué)進(jìn)行了大量研究[12-15]，但未能實(shí)現(xiàn)其開(kāi)發(fā)及臨床應(yīng)用，其根本原因是由于該生物堿具有較大的神經(jīng)毒性，人或動(dòng)物大量給藥后會(huì)出現(xiàn)震顫、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、嘔吐等神經(jīng)中毒癥狀，以及體溫升高和心血管系統(tǒng)紊亂等[13]。由于β-咔啉類生物堿的結(jié)構(gòu)與1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP，強(qiáng)黑質(zhì)毒素，可誘發(fā)帕金森病）[16]相似，因此這類化合物可能具有類似的內(nèi)源性神經(jīng)毒素的毒性作用。

為降低去氫駱駝蓬堿的毒性作用，學(xué)者們致力于改造其化學(xué)結(jié)構(gòu)[17-18]，獲得大量候選化合物，然后再通過(guò)體內(nèi)外藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)等研究篩選出目標(biāo)化合物。其中，藥動(dòng)學(xué)在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)不理想可造成藥物缺乏體內(nèi)活性，如首關(guān)消除較強(qiáng)或難以通過(guò)腸黏膜被吸收，生物利用度太低；或代謝太快，半衰期太短；或難以通過(guò)生物膜，從而使藥物難以進(jìn)入靶器官等。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，約有40%的候選化合物是由于藥動(dòng)學(xué)方面的原因而被淘汰的[19]。因此，本實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了去氫駱駝蓬堿衍生物DH-330在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究，可為其后續(xù)開(kāi)發(fā)和應(yīng)用以及下一步其體內(nèi)代謝物的研究提供參考。

為準(zhǔn)確檢測(cè)大鼠血漿中DH-330的質(zhì)量濃度，本研究在預(yù)試驗(yàn)中考察了不同的流動(dòng)相體系、流速、柱溫、錐孔電壓、毛細(xì)管電壓等因素對(duì)其定量分析的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)流動(dòng)相為甲醇-乙腈-甲酸（55 ∶ 15 ∶ 30，V/V/V）、流速為0.4 mL/min、錐孔電壓為15 V、毛細(xì)管電壓為0.8 kV時(shí)，DH-330的保留時(shí)間合適、峰形較好，且不受內(nèi)源性物質(zhì)的干擾，故選擇該條件為最終測(cè)定條件。方法學(xué)考察結(jié)果顯示，本研究建立的UPLC-MS方法具有操作簡(jiǎn)便，專屬性強(qiáng)，靈敏度、精密度及回收率高等優(yōu)點(diǎn)，可用于大鼠血漿中DH-330血藥濃度的測(cè)定。

在體藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示，對(duì)大鼠灌胃給予DH- 330后，其半衰期短、吸收迅速、表觀分布容積大（大于體液體積0.7 L/kg），表明其具有高的親脂性，可能主要集中分布于組織中。但DH-330在組織中具體如何分布，有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

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（收稿日期：2018-10-23 修回日期：2019-04-23）

（編輯：段思怡）