姚樂萌

【中圖分類號(hào)】R558? ????【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?????【文章編號(hào)】1004-7484（2020）09-0074-02

近年來，隨著多重耐藥金葡菌分離率及感染率的逐年上升，利奈唑胺在臨床使用率日益增多。血小板減少癥是利奈唑胺的嚴(yán)重不良反應(yīng)，對于ICU患者，血小板減少癥的發(fā)生嚴(yán)重影響其預(yù)后，甚至與患者病死率密切相關(guān)^[1-2]。本文通過對一例ICU患者使用利奈唑胺治療期間發(fā)生血小板減少的病例進(jìn)行分析，為臨床安全用藥提供參考。

1.病例摘要

患者，女，49歲，主訴“頸背部僵硬不適1周，加重伴抽搐2天”入院。1周前患者無明顯誘因出現(xiàn)頸部及背部強(qiáng)直不適，未予重視。4天前因上述癥狀逐步加重且伴有張口受限、吞咽困難等癥狀，在外院醫(yī)師給予檢查及輸液治療（具體治療不詳），診斷考慮“破傷風(fēng)”。2天前患者上述癥狀持續(xù)加重，并頻繁出現(xiàn)全身抽搐不適，同時(shí)伴牙關(guān)緊閉，意識(shí)呈模糊。為求進(jìn)一步治療就診于我院急診科。入我院后患者頻繁出現(xiàn)全身抽搐，呼吸困難，遂行氣管切開術(shù)，治療上給予抗感染、鎮(zhèn)靜等對癥治療。會(huì)診后以“破傷風(fēng)感染”收住ICU。

2.不良反應(yīng)發(fā)生經(jīng)過

患者在11月24日入科后使用了多種藥物尤其是使用了多種抗菌藥物。11月24日使用了注射用青霉素鈉（480萬u q6h）和注射用奧硝唑（0.5g q12h），11月26日加用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3g q8h），11月27日加用利奈唑胺注射液（300ml：600mg q12h）。患者入科后血小板計(jì)數(shù)正常，11月27日晨測血小板129×10⁹/L，11月28日晨測血小板89×10⁹/L，低于正常值。11月29日停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和利奈唑胺，當(dāng)日晨測血小板116×10⁹/L。11月30日晨測血小板水平明顯升高，血小板計(jì)數(shù)168×10⁹/L。臨床藥師分析之前的血小板降低可能為利奈唑胺導(dǎo)致的不良反應(yīng)。但由于感染指標(biāo)反彈，12月1日又重新使用利奈唑胺。12月2日晨測血小板數(shù)又降低至145×10⁹/L，之后血小板持續(xù)降低，到12月7日血小板61×10⁹/L。此時(shí)患者感染指標(biāo)已得到控制，臨床藥師建議12月7日停用利奈唑胺，并加用重組人血小板生成素注射液兩天，促血小板生成。12月8日晨測血小板91×10⁹/L，之后血小板計(jì)數(shù)呈上升趨勢，到12月11日血小板數(shù)153×10⁹/L。

3.分析與討論

3.1患者發(fā)生血小板減少與使用利奈唑胺存在時(shí)間關(guān)系

患者11月28日至12月7日發(fā)生血小板減少期間使用的藥物有：注射用鹽酸氨溴索、多索茶堿注射液、注射用門冬氨酸鳥氨酸、注射用還原型谷胱甘肽、破傷風(fēng)人免疫球蛋白、咪達(dá)唑侖注射液、枸櫞酸芬太尼注射液和抗菌藥物等?；颊?1月24日入科，前期血小板計(jì)數(shù)正常，11月27日開始使用利奈唑胺，第二天開始出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)低于正常值，該癥狀發(fā)生之前所用藥物的變化即增加了利奈唑胺，分析考慮患者血小板減少與利奈唑胺相關(guān)可能性大。11月29日停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和利奈唑胺，第二天血小板計(jì)數(shù)明顯升高。在12月1日重新使用利奈唑胺后，血小板又呈下降趨勢。利用Naranjo藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表，評(píng)價(jià)患者出現(xiàn)血小板減少不良反應(yīng)與利奈唑胺的因果關(guān)系。利奈唑胺的Naranjo評(píng)分高于其他藥物，評(píng)分為6分，因此不良反應(yīng)很可能是利奈唑胺引起的。

3.2利奈唑胺引起血小板減少不良反應(yīng)的文獻(xiàn)資料

根據(jù)說明書和相關(guān)文獻(xiàn)，在應(yīng)用利奈唑胺的患者中有出現(xiàn)骨髓抑制的報(bào)道（包括貧血、白細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少和血小板減少）。在已知轉(zhuǎn)歸的病例中，停用利奈唑胺后血象指標(biāo)可以上升并回復(fù)到治療前的水平^[3]。有關(guān)利奈唑胺血小板減少癥的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果差異較大，有研究^[4]指出高齡 （>65歲 ）、基礎(chǔ)血小板值低 （<200×10⁹/L）、療程較長（>28天）、肝腎功能水平差、低蛋白血癥、聯(lián)用多種抗菌藥物等是利奈唑胺致血小板減少的危險(xiǎn)因素。該患者的危險(xiǎn)因素有基礎(chǔ)血小板低，肝功能異常和聯(lián)用多種抗菌藥物，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

4.發(fā)生機(jī)制

利奈唑胺致血小板減少癥的作用機(jī)制尚不明確。有研究表明，其致病機(jī)制與其他因素引起的血小板減少機(jī)制相似，主要有骨髓抑制和免疫介導(dǎo)，可能與骨髓抑制有主要關(guān)系^[5]。血小板計(jì)數(shù)的減少與利奈唑胺血藥濃度的增加相關(guān)^[6]，當(dāng)患者體內(nèi)利奈唑胺血藥濃度高于 22.1μg /mL 時(shí)，血小板計(jì)數(shù)會(huì)有明顯下降。Bernstein等^[7]推斷，利奈唑胺導(dǎo)致血小板減少的作用機(jī)制為藥物或其代謝產(chǎn)物與血小板表面膜蛋白結(jié)合形成免疫原性復(fù)合物，被IgG 抗體識(shí)別并結(jié)合于Fab段，此IgG抗體-藥物-血小板復(fù)合物被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬清除，最終導(dǎo)致血小板減少。

5.總結(jié)

臨床藥師根據(jù)藥物使用與不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間順序、再次使用再次發(fā)生不良反應(yīng)的因果關(guān)系以及說明書對不良反應(yīng)的記載，通過Naranjo藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)分，認(rèn)為該患者發(fā)生的血小板降低很可能是利奈唑胺引起的不良反應(yīng)。說明書記錄利奈唑胺引起血小板減少的不良反應(yīng)為常見（1%-10%），用藥療程較長時(shí)，發(fā)生率更高。臨床上對使用利奈唑胺的血小板減少的不良反應(yīng)要引起足夠的重視，特別是高齡、肝腎功能不全、基礎(chǔ)血小板值低、療程較長、低蛋白血癥、聯(lián)用多種抗菌藥物的患者。只有在可以密切監(jiān)測血紅蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)的情況下這些患者才能使用利奈唑胺。臨床藥師要針對患者具體情況設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案，并做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)問題后及時(shí)停藥并做相關(guān)處理，最大限度保障用藥安全。

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