張婉婷

摘 要：慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是導致全球死亡率的普遍原因之一，包括兩種主要的臨床表型，即慢性支氣管炎（CB）和肺氣腫。COPD最常見的原因是吸入慢性煙草。重點研究COPD的慢性支氣管表型已經(jīng)確定了驅(qū)動疾病發(fā)生和發(fā)展的幾種病理過程。例如，肺部粘膜纖毛清除（MCC）系統(tǒng)執(zhí)行清除肺部吸入病原體和有毒物質(zhì)的關(guān)鍵任務(wù)。MCC效率取決于：（i）頂端質(zhì)膜離子通道如囊性纖維化跨膜電導調(diào)節(jié)劑（CFTR）和上皮Na +通道（ENaC）維持氣道水化; （ii）纖毛擺動; 和（iii）適當?shù)恼车鞍追置诼?。這些成分中的每一種都在CB中受損，可能導致CB患者中看到的粘液淤滯/累積。本綜述重點介紹了負責維護MCC的細胞成分以及在煙草暴露和CB后如何中斷這一過程。我們還將討論治療慢性支氣管炎的現(xiàn)有治療策略，以及MCC的組分如何可以用作評估煙草或煙草樣產(chǎn)品暴露的生物標志物。

關(guān)鍵詞：氣道表面液;囊性纖維化;CFTR;ENaC;粘液;煙草煙霧

慢性阻塞性肺?。–OPD）是全球第四大死因，預計到2030年將成為第三大死因[ 1 ]。慢性阻塞性肺疾病的特點是持續(xù)氣流受限，并且與漸進性慢性炎癥狀態(tài)相關(guān)[ 2 ]。COPD慢性環(huán)境暴露于煙草煙霧和/或其它有害顆?；驓怏w的后發(fā)生[2，3 ]，但也可以具有易患某些人群COPD遺傳成分[ 4 ]。

慢性支氣管炎（CB）和肺氣腫被認為是COPD的兩種主要臨床和流行病學表型。連續(xù)兩年痰和咳嗽至少連續(xù)3個月的生產(chǎn)定義為CB，而肺氣腫則由“肺的氣體交換表面的破壞”定義[ 2 ]。大多數(shù)COPD患者表現(xiàn)出肺氣腫和CB兩種癥狀[ 5 ]。CB通常是更普遍的表型。CB（痰的產(chǎn)生和粘液轉(zhuǎn)運伴隨慢性炎癥的失敗）的臨床表現(xiàn)與早期囊性纖維化（CF）肺病中報道的癥狀類似。CF由CFTR陰離子通道中的突變引起，這導致降低的氣道表面液體（ASL）體積和隨后的粘液脫水，粘液淤滯和經(jīng)常性氣道感染。雖然致病因素似乎不同，但最近的證據(jù)表明，慢性煙草暴露后CFTR介導的離子轉(zhuǎn)運功能障礙也可能導致CB發(fā)病。事實上，呼吸道的粘液水合狀態(tài)對肺的健康[直接和間接影響。因此，已經(jīng)提出了兩種疾病，即，CF和COPD的病理生理學，共享相似的起始和進展情況下，與減弱的粘液水合是共同。在這篇綜述中，我們將討論COPD慢性支氣管炎形式的病理生理學，以及這些知識如何產(chǎn)生（i）新的治療方案和（ii）臨床相關(guān)的新型暴露生物標志物。

COPD死亡率部分反映肺功能衰竭，但可能以心血管疾病和肺癌等合并癥為主。雖然COPD的主要病因?qū)W因素是慢性煙草煙霧暴露，但遺傳，表觀遺傳和宿主因素的參與是顯而易見的，因為只有一小部分吸煙者發(fā)生該疾病。通常認為吸煙者的CB發(fā)病率約為25%。然而，慢性阻塞性肺病可能報道不足，例如在美國，約有1，200萬成年人被診斷出患有該病，但同樣數(shù)量的人可能患有COPD而沒有正式診斷[ 4 ]。除了煙草暴露外，室內(nèi)和室外污染也會導致非吸煙者COPD。這樣，生物質(zhì)暴露于煙害（例如煙霧從木材焚燒爐）和職業(yè)污染物暴露也被認為是慢性阻塞性肺病顯著的危險因素。

除了外部病因外，COPD最重要的遺傳危險因素是α1-抗胰蛋白酶缺乏。α1-抗胰蛋白酶蛋白由serpin肽酶抑制劑，進化枝A，成員1（SERPINA1）基因編碼。α1-抗胰蛋白酶缺乏癥是一種常染色體共顯性狀態(tài)，導致循環(huán)血中α1-抗胰蛋白酶水平降低并且相應(yīng)的抑制嗜中性粒細胞彈性蛋白酶失敗。即使沒有暴露于煙草煙霧，隨后的不受控制的嗜中性粒細胞彈性蛋白酶活性也可導致肺損傷和早發(fā)性COPD。在許多患者中，30歲以前可見明顯的肺部破壞，和α1抗胰蛋白酶缺乏誘導的肺部疾病惡化在暴露于環(huán)境毒物如煙草煙霧。

氣道表面介導正常的粘液清除并降低ASL體積，即水合，產(chǎn)生粘液清除率的降低。嚴重減少粘液清除與增加粘液淤滯/粘液粘連有關(guān)，這導致CF和CB特征性的炎癥和細菌感染增加。調(diào)查慢性細菌感染呼吸道的病理生理基礎(chǔ)通常揭示，氣道阻塞是這種綜合征[的主要原因。氣道內(nèi)阻塞可以通過腔內(nèi)氣道腫瘤和吸入異物產(chǎn)生。然而，氣道感染的最常見的形式與由粘液粘附性，粘液斑塊產(chǎn)生的腔內(nèi)阻塞有關(guān)，最終，粘液栓。例如，霍格等人的病理的研究，表明這種情況下是中央COPD的CB表型[的發(fā)病機制和進展[ 5 ]。

參考文獻：

[1]WHO. Projections of mortality and causes of death， 2015 and 2030. 2013.

[2]GOLD， Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease （GOLD）. 2014 Global Strategy for the Diagnosis， Management and Prevention of COPD. 2014.

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