湯云燕，張 婷，諶雅麗，肖 政，汪成瓊，唐富山

(1.遵義醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 循證醫(yī)學(xué)中心，貴州 遵義 563099)

膽源性胰腺炎(Biliary pancreatitis，BP)是指由膽道疾病如膽石癥、膽道感染或者狹窄、先天性胰膽管匯流異常、炎癥影響等因素導(dǎo)致的膽道阻塞引發(fā)的急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)[1 - 2]，它是AP中的特殊類型，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計表明，在我國AP患者中大約有60%～70% BP患者[3]，在重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)患者中大約有80% BP患者，病死率高達(dá)5%[4 - 5]。因此，及時診斷BP，選擇合理的治療方案，有效提高BP治療效果，降低患者的并發(fā)癥和病死率，減少患者的痛苦，具有重要意義。目前對于BP的治療，臨床研究報道在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用清胰湯(清胰化石湯、活血清胰湯、清胰利膽湯)可以改善腸道麻痹、減少腹腔內(nèi)高壓及住院時間，甚至降低BP的總死亡率[6 - 8]。而這方面文獻(xiàn)報道有限且相關(guān)研究大多不是多中心大規(guī)模的。因此本研究系統(tǒng)評價清胰湯輔助治療BP的隨機(jī)對照試驗，為清胰湯輔助治療BP的臨床價值提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 用計算機(jī)檢索Cochrane Library、Pubmed、Embase、Web of Science、Medline、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普信息資源系統(tǒng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國臨床試驗注冊中心、美國臨床試驗注冊中心等數(shù)據(jù)庫，檢索起止時間均從建庫至2018年2月。中文檢索詞為“膽原性胰腺炎”、“膽源性胰腺炎”、“膽原胰腺炎”、“膽源胰腺炎”、“膽石性胰腺炎”、“膽石胰腺炎”、“清胰”、“清胰湯”、“清胰利膽湯”、“利膽清胰湯”、“活血清胰湯”，英文檢索詞為“Qing Yi”、“Qing Yi Tong”、“Qing Yi Tang”、“Qingyi Decoction”、“Qing - Yi Decoction”、“Huoxue Qingyi Decoction”、“LiDan QingYi Decoction”、“QingYi LiDan Decoction”、“Qingyi choleretic soup”、“QYD”、“HQD”、“Acute galstone pancreatitis”、“biliary pancreatitis”、“acute biliary pancreatitis”、“ABP ”、“BP”。根據(jù)檢索詞制定中文檢索式：主題: (“膽源性胰腺炎”+“膽原性胰腺炎” +“膽原胰腺炎”+“膽源胰腺炎”+“膽石性胰腺炎”+“膽石胰腺炎”)*主題：(“清胰”+“清胰湯”+“清胰利膽湯”+“利膽清胰湯”+“活血清胰湯”)及英文檢索式：(“Qing Yi” OR “Qing Yi Tong” OR “Qing Yi Tang” OR “Qingyi Decoction” OR “Qing - Yi Decoction” OR “Huoxue Qingyi Decoction” OR “LiDan QingYi Decoction” OR “QingYi LiDan Decoction” OR “Qingyi choleretic soup” OR “QYD” OR “HQD”)AND(“Acute galstone pancreatitis” OR “biliary pancreatitis” OR ”acute biliary pancreatitis” OR “Acute galstone pancreatitis” OR “ABP ” OR “BP ”)分別在中文數(shù)據(jù)庫、英文數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究設(shè)計：臨床前瞻性隨機(jī)對照試驗；(2)研究對象：符合膽源性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)對照組：為單純常規(guī)治療，如禁食、補(bǔ)液、抑制胰酶分泌等；(4)治療組：對照組治療方法加清胰湯治療；(5)結(jié)局指標(biāo)：至少包括以下1項，如總有效率(臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，分為治愈、顯效、有效、無效，其中總有效率 =治愈率 + 顯效率 + 有效率)、血清淀粉酶復(fù)常時間、尿淀粉酶復(fù)常時間、住院天數(shù)、不良反應(yīng)或并發(fā)癥；(6)研究文獻(xiàn)中實驗組與對照組的一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗無顯著性差異P≥0.05。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)普通綜述、會議摘要；(3)動物研究；(4)其它中藥、疾病的研究及其它不相關(guān)文獻(xiàn)；(5)個案、系列報告、自身對照、回顧性研究；(6)與對照組比較，治療組中除加用清胰湯外還有其它藥物的干預(yù)；(7)患者除患有膽源性胰腺炎外還伴有其它疾病或嚴(yán)重的并發(fā)癥；(8)原始數(shù)據(jù)記錄不可用。

1.4 文獻(xiàn)獲取及數(shù)據(jù)提取 由兩人根據(jù)既定檢索式獨立的進(jìn)行預(yù)檢索后完善檢索式正式檢索，獲取文獻(xiàn)之后根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，最后根據(jù)既定的數(shù)據(jù)表格提取信息(包括文獻(xiàn)來源、發(fā)表時間、樣本人數(shù)、男女人數(shù)、年齡、干預(yù)措施、清胰制劑用法、結(jié)局指標(biāo))，如若存在分歧，與第三名人員進(jìn)行討論解決。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 使用Cochrane偏倚風(fēng)險工具評估每個研究的偏倚風(fēng)險。以“低風(fēng)險”、“高風(fēng)險”、“不清楚”來描述隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生、隨機(jī)分配方案的隱藏、盲法的實施結(jié)果的完整性、選擇性報告偏倚和其他偏倚6項內(nèi)容。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.2軟件統(tǒng)計分析。二分類變量資料與連續(xù)性變量資料分別用比值比(Oddrate，OR)和加權(quán)均數(shù)差值(Weightedmeandifference，WMD)或均數(shù)差值(Meandifference，MD)和95%CI表示，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。以χ2檢驗評估各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，若檢驗結(jié)果為I2<50% ，P≥0.10時，則表明文獻(xiàn)間有輕度的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值；相反則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。納入Meta分析的研究在10個以上則采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索基本情況 檢索到中英文文獻(xiàn)285篇；以EndNote X6軟件自動排除結(jié)合閱讀手動排除重復(fù)文獻(xiàn)131篇；根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)排除文獻(xiàn)129篇；最終納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)25篇進(jìn)行研究。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息(見表1)

表1納入研究的基本特征

文獻(xiàn)來源樣本人數(shù)E/C男女人數(shù)M/F年齡干預(yù)措施EC清胰制劑用法結(jié)局指標(biāo)許 強(qiáng)2017[9]40/4152/2924～76LDQYT+CTCT-,tid,21 d.O1;O2;O3王玉富2017[10]60/6066/5423～69LDQYT+CTCT300 mL/d,bid,14 d.O1李永超2017[11]15/1515/15-QYHST+CTCT400 mL/d,tid,-.O1韓春起2017[12]51/5159/4323～80QYT+CT+OCT+O200 mL/d,bid,7 d.O1;O2;O3;O4張華華2016[13]20/2025/1536～71LDQYT+CT+OCT+O200 mL/d,bid,7 d.O1周一鳴2016[14]50/4739/5830～68HXQYT+CTCT300 mL/d,bid,14 d.O1張慧波2015[15]22/2126/1721～73LDQYT+CTCT400 mL/d,bid,-.O1;O3欒鑫源2015[16]37/3828/4742～89QYT+CT+OCT+O600 mL/d,tid,-.O1;O2;O3郭 勇2015[17]36/3641/3126～62LDQYT+CTCT-,tid,14～28 d.O1張建新2014[18]51/5551/55≥18QYT+CTCT400 mL/d,qid,10 d.O2;O3;O4李志華2014[19]56/5548/6928～86HXQYT+CT+OCT+O400 mL/d,tid,-.O2;O3;O4張書劍2014[20]36/3631/4123～67LDQYT+CTCT1劑/d,tid,14-28d.O1;O2;O4張紅云2013[21]30/3023/37-LDQYT+CTCT200 mL/d,bid,14 d.O1;O3楊海霞2013[22]25/2521/2926～78QYT+CTCT400 mL/d,bid,-.O1;O2;O3;O4隋雪松2013[23]30/3042/1835～72LDQYT+CT+OCT+O200 mL/d,bid,7 d.O1陳 霞2013[24]20/21--QYT+CTCT-,qid,3-5 dO1;O2;O3;O4張永輝2013[25]18/1820/1630～78QYT+CTCT300 mL/d,bid,10d.O2;O3;O4劉 霞2012[26]32/2031/2122-68LDQYT+CTCT300 mL/d,bid,-.O1;O3陳建林2010[27]41/3942/3822～80QYT+CT+OCT+O150-600 mL/d,1-4,-.O2;O3;O4曹芳洪2008[28]57/50-21～62QYT+CTCT200 mL/d,bid,-.O2;O4;O5林旭榕2007[29]17/1512/2021～90LDQYT+CT+OCT+O150-200 mL/d,-,-.O1;O3;O4夏啟芝2006[30]30/1714/3314～75QYT+CTCT200 mL/d,bid,-.O1鄒富勝2006(1)[31]34/20--QYT+CT+OCT+O-,-3 d.O3鄒富勝2006(2)[31]37/20--HXQYT+CT+OCT+O-,-3 d.O3吳乃光1997[32]30/2618/3828～40LDQYT+CTCT300 mL/d,bid,-.O1;O2孫昌勤1996[33]30/1714/3314～75QYT+CTCT200 mL/d,bid,-.O1

E:實驗組;C:西醫(yī)常規(guī)治療組;M:男;F:女;LDQYT:利膽清胰湯;QYHST清胰化石湯;QYT:清胰湯;HXQYT:活血清胰湯;CT:西醫(yī)常規(guī)治療;CT+O:西醫(yī)常規(guī)治療加手術(shù)治療;bid:每日兩次;tid每日3次;qid:每日四次;O1:臨床療效;O2:癥狀體征;O3:生化指標(biāo);O4:住院時間。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 納入研究的25篇文獻(xiàn)僅有5篇以數(shù)字表法及1篇以隨機(jī)表分層抽樣進(jìn)行隨機(jī)分組，為低風(fēng)險研究；1篇以住院日期單雙日，1篇以治療方式及2篇以病人就診先后順序進(jìn)行隨機(jī)分組，為高風(fēng)險研究；其余15篇僅提及用隨機(jī)法分組，具體方法未描述，為不清楚研究。25篇文獻(xiàn)的雙盲實施及分配隱藏均未描述，為不清楚研究。25篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)完整性均為低風(fēng)險。25篇文獻(xiàn)中選擇性報告分別為高風(fēng)險、不清楚、低風(fēng)險的分別為2、3、20。25篇文獻(xiàn)的其它偏倚風(fēng)險均為不清楚。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 比較兩組患者的臨床總療效 19個研究報道了臨床總療效，有2個研究[21,29]報道了兩組的治愈率為100%。余下17個研究納入Meta分析得到(I2=0%，P=0.97)，則采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值得到(OR=3.46，95%CI: 2.36～5.08，P<0.01)。清胰湯、利膽清胰湯、活血清胰湯、清胰化石湯亞組分析顯示(I2=0%，P> 0.10)，亞組及總合并效應(yīng)值表明清胰湯及其衍生方輔助治療膽源性胰腺炎的臨床療效均較單純的常規(guī)治療好，且具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01，見圖1)。

2.4.2 比較兩組患者的血清淀粉酶復(fù)常時間 11個研究報道了血清淀粉酶復(fù)常時間，結(jié)果分析得(I2=81%，P<0.10)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值得到(SMD=-1.39，95%CI: -1.79～-0.99，P<0.01)。通過亞組分析，清胰湯組異質(zhì)性沒有明顯的變化(I2=89%，P<0.10)；利膽清胰湯組的異質(zhì)性得到有效改善(I2=0%，P=0.66)。亞組及總合并效應(yīng)值表明清胰湯及其衍生方輔助治療膽源性胰腺炎對血清淀粉酶的復(fù)常時間都短于單純的常規(guī)治療，且具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01，見圖2)。

2.4.3 比較兩組患者的尿淀粉酶復(fù)常時間 10個研究報道了尿淀粉酶復(fù)常時間，結(jié)果分析得(I2=80%，P<0.10)，則隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析得到(MD=-2.12，95%CI: -2.58～-1.66，P<0.01)。通過亞組分析，清胰湯組(I2=77%，P<0.10)沒有明顯的變化；利膽清胰湯組(I2=0%，P=0.44)得到有效改善。亞組及總合并效應(yīng)值表明清胰湯及其衍生方輔助治療膽源性胰腺炎對尿淀粉酶的復(fù)常時間都短于單純的常規(guī)治療，且具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01，見圖3)。

圖3 兩組尿淀粉酶比較的森林圖

2.4.4 比較兩組患者的住院時間 10個研究報道了住院時間，結(jié)果分析得(I2=66%，P<0.10)，則隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析得到(MD=-2.44，95%CI: -3.27～-1.61，P<0.01)。通過亞組分析，清胰湯組(I2=74%，P<0.10)沒有明顯的變化；利膽清胰湯組(I2=0%，P=0.75)得到有效改善；活血清胰湯組只有1個研究，進(jìn)行描述性分析。亞組及總合并效應(yīng)值表明清胰湯及其衍生方輔助治療膽源性胰腺炎的住院時間都短于單純的常規(guī)治療，且具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01見圖4)。

圖4 兩組住院時間比較的森林圖

2.5 敏感性分析 從血清淀粉酶復(fù)常時間、尿淀粉酶復(fù)常時間、住院時間的清胰湯組中分別排除3[12,18,24]、2[12,25]、1[18]個研究后，各個研究間的異質(zhì)性降低(I2<50%，P> 0.10)，各個指標(biāo)的固定效應(yīng)值顯示實驗組治療效果好于對照組，分別為(SMD=-1.51，95%CI: -1.86～-1.16；MD=-1.50,95%CI: -1.86～-1.14；MD=-2.04，95%CI: -2.45～-1.63)，且具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，見圖5～7)。

圖5 血清淀粉酶復(fù)常時間(清胰湯組)敏感性分析

圖6 尿淀粉酶復(fù)常時間(清胰湯組)敏感性分析

圖7 住院時間(清胰湯組)敏感性分析

2.6 發(fā)表偏倚分析 以臨床總療效為指標(biāo)進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果，納入的研究分布于倒漏斗內(nèi)，兩側(cè)基本對稱，表明該研究存在發(fā)表偏移可能性較小(見圖8)。

圖8 發(fā)表偏倚分析

2.7 不良反應(yīng)及并發(fā)癥 25個研究中有5個研究報道了不良反應(yīng)或并發(fā)癥的發(fā)生情況：有1[14]個報道無不良反應(yīng)發(fā)生；有2[16,19]個報道2組發(fā)生的不良反應(yīng)沒有統(tǒng)計學(xué)差異；有1[28]個報道兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異(實驗組的并發(fā)癥為8.7%，死亡率為0；對照組的并發(fā)癥為22%，死亡率為4%)；有1[26]個報道對照組有3例轉(zhuǎn)手術(shù)治療，實驗組有1例轉(zhuǎn)手術(shù)治療，并未報道有無統(tǒng)計學(xué)差異。

3 討論

當(dāng)前對胰腺炎的分類方法有很多，不同的分類方法體現(xiàn)了人們對胰腺炎的認(rèn)識，因此明確胰腺炎的具體類型對胰腺炎的診斷、治療、預(yù)后及預(yù)防有重要的指導(dǎo)意義。當(dāng)前關(guān)于胰腺炎的分類方法有一般臨床分類法，如急性胰腺炎與慢性胰腺炎，有病因分類法，如酒精性胰腺炎、膽源性胰腺炎，有以病理解剖病變?yōu)榛A(chǔ)的分類法，如水腫性胰腺炎、壞死性胰腺炎，有放射學(xué)分類法，如鈣化性胰腺炎及非鈣化性胰腺炎。早期準(zhǔn)確判斷胰腺炎的類型并制定合理的治療方案是有效治療的關(guān)鍵。本研究經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，關(guān)于清胰湯對胰腺炎治療價值的系統(tǒng)評價已有7個，早在2008年報道了“清胰湯對重癥急性胰腺炎治療價值的系統(tǒng)評價”[34]，2012年報道了“清胰湯對重癥急性胰腺炎治療價值的系統(tǒng)評價”[35]，2015年報道了“清胰湯治療急性胰腺炎的臨床文獻(xiàn)研究的Meta分析”[36]、“清胰湯治療重癥急性胰腺炎的臨床療效的Meta分析”[37]，及2018年報道了“清胰湯聯(lián)合生長抑素治療重癥急性胰腺炎的療效評價”[38]、“清胰湯治療急性胰腺炎隨機(jī)對照試驗的Meta分析”[39]與“清胰湯防治內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的Meta分析”[40]，說明了清胰湯在某些類型的胰腺炎治療中具有重要的臨床意義。但對于膽源性胰腺炎這一具體的類型，它不僅在我國，乃至在其它國家的發(fā)病率都是最高的，對它的研究已成為當(dāng)前國內(nèi)外消化界的熱門課題。當(dāng)前已有多篇臨床研究報道清胰湯及其衍生方聯(lián)合常規(guī)治療能有效提高BP的治療效果，但這些研究大多不是多中心大規(guī)模的，存在一定的局限性，相關(guān)的Meta分析也尚未見發(fā)表，因此本課題就清胰湯及其衍生方對BP的治療進(jìn)行Meta分析，為臨床用藥提供參考證據(jù)。另外本研究相對于以往研究清胰湯對胰腺炎治療作用的Meta分析還有一個特點，清胰湯與其衍生方進(jìn)行了具體的亞組分析。

清胰湯主要由柴胡、大黃、黃芩、木香、芒硝、白灼、枳實、延胡索等中藥成分組成，具有有效成分多樣、多靶點等特點，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用[41]。在清胰湯主方上加減部分藥材，利膽清胰湯、活血清胰湯、胰膽消炎湯等衍生方在臨床上也應(yīng)運而生，清胰湯及其衍生方由于藥物成分上的加減，治療作用上可能存在差異，將其合并分析可能產(chǎn)生異質(zhì)性。因此本課題研究清胰湯治療BP的臨床總療效、血尿淀粉酶復(fù)常時間、住院時間，以清胰湯及其衍生方進(jìn)行亞組分析。對于臨床總療效，各亞組分析具有較好的同質(zhì)性。對于血清淀粉酶復(fù)常時間、尿淀粉酶復(fù)常時間、住院時間的亞組分析顯示清胰湯組存在較大異質(zhì)性，各指標(biāo)的亞組合并后也存在較大異質(zhì)性。分析異質(zhì)性大可能是納入研究的患者的診斷、療效標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，湯劑制備、用藥方法、用藥療程及藥材來源甚至藥材組成的不同。但亞組分析、各指標(biāo)亞組合并分析及單個研究的結(jié)果一致，都表明清胰湯及其衍生方輔助治療BP能顯著提高臨床總療效；縮短血清淀粉酶復(fù)常時間、尿淀粉酶復(fù)常時間及住院時間，說明該結(jié)果具有一定的可靠性。

將異質(zhì)性大的研究指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)從納入血清淀粉酶復(fù)常時間、尿淀粉酶復(fù)常時間、住院時間的Meta分析中排除可能導(dǎo)致異質(zhì)性大的單個研究，研究指標(biāo)的異質(zhì)性降低(I2<50%，P> 0.10)，得到的結(jié)論與未進(jìn)行敏感性分析時的一致，進(jìn)一步深入地說明了本研究所得結(jié)論的穩(wěn)定性及可靠性。

本研究中納入的清胰湯輔助治療BP的研究中大多未描述其不良反應(yīng)或并發(fā)癥，可能是由于清胰湯在臨床應(yīng)用確實不良反應(yīng)或并發(fā)癥較少，而且發(fā)生率低于對照組。以臨床總有效率為指標(biāo)進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示，納入的研究分布于倒漏斗內(nèi)，兩側(cè)基本對稱，表明該研究存在發(fā)表偏移可能性較小。

綜上所述，本研究從清胰湯輔助治療BP臨床總療效、血清淀粉酶復(fù)常時間、尿淀粉酶復(fù)常時間、住院時間及不良反應(yīng)或并發(fā)癥多方位多指標(biāo)探究清胰湯及其衍生方聯(lián)合常規(guī)治療能有效提高BP臨床的治療效果，提示清胰湯及其衍生方輔助治療BP在臨床上值得參考。

Meta分析得到結(jié)果的可靠性取決于納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，本研究中納入的25篇文獻(xiàn)質(zhì)量一般。文獻(xiàn)中藥物治療后不良反應(yīng)或并發(fā)癥發(fā)生情況的報道也很少，但是不良反應(yīng)或并發(fā)癥的發(fā)生情況是評價藥物臨床價值的重要指標(biāo)。因此筆者建議，在以后的研究中要嚴(yán)格按照隨機(jī)對照試驗原則進(jìn)行實驗設(shè)計，尚需設(shè)計更多大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步論證結(jié)論，盡量選擇國際通用或認(rèn)同度廣泛的診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)，同時要進(jìn)一步完善清胰湯的規(guī)范使用及安全性評價，以提高研究的質(zhì)量和價值。