趙 亮 任貴生 郭錦洲 陳文萃 陳輕獲 劉志紅 黃湘華

系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性(AL淀粉樣變性)是臨床上最常見的一種系統(tǒng)性淀粉樣變性，是由于異常增殖的單克隆漿細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白輕鏈或輕鏈片段聚合形成具有β片層狀結(jié)構(gòu)的不可溶性纖維絲，沉積于細(xì)胞外，導(dǎo)致的組織結(jié)構(gòu)破壞和器官功能障礙，其常見的受累器官包括腎臟、心臟、肝臟和外周神經(jīng)等[1]。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，多達(dá)70%的AL淀粉樣變性患者存在肝臟受累[2]。然而，由于多數(shù)患者缺乏典型的癥狀和體征，僅20%～30%患者可觀察到肝臟受累的臨床表現(xiàn)，容易誤診、漏診而貽誤治療[3-4]。 肝臟AL淀粉樣變性患者預(yù)后不佳，中位生存期僅為8.5～9.0個(gè)月，5年生存率13.0～16.9%，10年生存率1.0%～6.6%[5-6]。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于肝臟AL淀粉樣變性研究的文獻(xiàn)少，多數(shù)為小樣本研究或個(gè)案報(bào)道，且缺乏關(guān)于預(yù)后影響因素的研究。因此，本研究回顧性分析81例肝臟AL淀粉樣變性患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后情況，探討影響預(yù)后的相關(guān)因素。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象回顧性分析2004年6月至2018年5月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心確診的81例肝臟AL淀粉樣變性患者的臨床資料、治療和預(yù)后情況。所有患者均經(jīng)活檢診斷，至少包括以下活檢部位之一：腎臟、皮膚脂肪、直腸黏膜、骨髓和肝臟。AL淀粉樣變性的診斷標(biāo)準(zhǔn)：剛果紅染色陽(yáng)性，偏振光顯微鏡下呈蘋果綠雙折光，免疫熒光檢出單克隆κ或λ輕鏈；排除繼發(fā)性、局灶性、遺傳性淀粉樣變性。診斷肝臟AL淀粉樣變性需滿足以下條件之一：(1)肝活檢證實(shí)的肝臟AL淀粉樣變性；(2)其他部位活檢證實(shí)AL淀粉樣變性，同時(shí)：無(wú)心力衰竭時(shí)肝臟上下徑>15 cm或血清堿性磷酸酶≥1.5倍正常參考范圍上限[7]。

觀察指標(biāo)收集患者年齡、性別、血壓、臨床癥狀、活檢部位、受累器官，確診時(shí)的血清堿性磷酸酶、總膽紅素、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、尿酸、白蛋白、血白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、免疫固定電泳、單特異游離輕鏈、N端前腦鈉肽、肌鈣蛋白T、24h尿蛋白定量、肝臟右肋下最大斜徑、心臟室間隔厚度、左室射血分?jǐn)?shù)、骨髓漿細(xì)胞比例等指標(biāo)。

相關(guān)定義心臟、腎臟等其他器官受累的定義參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[8]。肝臟緩解定義：血清堿性磷酸酶下降50%以上或者肝臟上下徑減小至少2 cm。治療后血液學(xué)和其他器官緩解的評(píng)估參考2012年修訂的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)[9]。血生化采用瑞利7810型號(hào)生化分析儀器，使用比色法進(jìn)行堿性磷酸酶檢測(cè)，參考范圍為50～172 U/L。

生存時(shí)間的計(jì)算起點(diǎn)為確診為肝臟AL淀粉樣變性的時(shí)間，終點(diǎn)事件定義為患者死亡?？傮w生存期定義為從確診到死亡的時(shí)間，隨訪結(jié)束時(shí)仍然存活的患者以最近一次的臨床隨訪時(shí)間作為刪失時(shí)間。隨訪截止時(shí)間為2018年8月。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《SPSS 18.0》統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和《GraphPad Prism5》作圖軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位間距)描述，分類變量以絕對(duì)數(shù)(率)表示。利用Kaplan-Meier法計(jì)算患者的生存時(shí)間，組間對(duì)比采用Log-rank檢驗(yàn)，采用單因素COX回歸模型計(jì)算各個(gè)因素的風(fēng)險(xiǎn)比值(HR)，選擇單因素分析中P<0.1的變量納入多因素COX回歸模型分析。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

臨床特征81例患者中位年齡55(47～63)歲，男女比例2.9∶ 1。初診時(shí)最常見的臨床表現(xiàn)是水腫(72例，88.9%)；55例(67.9%)有消化系統(tǒng)癥狀(39例納差、24例腹脹、11例腹瀉、8例惡心、嘔吐)；47例(58.0%)有體重下降，平均體重下降7.2 kg；46例(56.8%)有乏力；11例(13.6%)有充血性心力衰竭；40例(49.4%)有肝臟腫大，肝臟右肋下最大斜徑的中位值為138(122～161) mm；11例(13.6%)有脾臟腫大，脾門厚度的中位值為31(29.5～36) mm；46例(56.8%)有腹水。27例(33.3%)有低血壓。

所有患者均經(jīng)活檢診斷(39例行腎活檢，39例均為陽(yáng)性；55例行皮膚脂肪活檢，49例陽(yáng)性；35例行直腸黏膜活檢，32例陽(yáng)性；37例行骨髓活檢，13例陽(yáng)性；2例行肝活檢，2例均為陽(yáng)性)，有4例(4.9%)患者合并多發(fā)性骨髓瘤。在活檢組織中，65例檢出λ單克隆輕鏈，16例檢出κ單克隆輕鏈。血液學(xué)指標(biāo)方面，血清受累輕鏈和非受累輕鏈差值(difference between involved and uninvolved free light chains,dFLC)的中位值為95.7(35.1～140.2)mg/L，58例(71.6%)κ /λ比值異常。61例進(jìn)行了血免疫固定電泳檢查，34例為陰性，26例檢出單克隆條帶，其中，8例λ型IgG、11例λ型IgA、2例κ型IgG、4例游離λ輕鏈、1例游離κ輕鏈，另外，還有1例檢出κ型IgG和λ型IgA雙克隆條帶。62例(76.5%)患者合并心臟受累，按照Mayo2012分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期13例，Ⅱ期22例，Ⅲ期20例，Ⅳ期8例。患者診斷時(shí)的器官受累情況及主要檢查結(jié)果見表1。

表1 81例肝臟系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者基線臨床資料

ECOG-評(píng)分：體力狀況平分

治療效果有51例患者接受了大劑量馬法蘭聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植(high dose melphalan and autologous stem cell transplantation,HDM/ASCT)或化療，14例接受 HDM/ASCT，18例接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療方案，其余19例接受其他化療方案(包括馬法蘭、沙利度胺為基礎(chǔ)的化療方案)。34例患者可進(jìn)行療效評(píng)估：19例(55.9%)取得血液學(xué)緩解，其中14例(41.2%)取得完全緩解，中位緩解時(shí)間1個(gè)月，4例(11.8%)取得非常好的部分緩解，中位緩解時(shí)間1個(gè)月，1例(2.9%)患者取得部分緩解，緩解時(shí)間為1個(gè)月。接受HDM/ASCT治療的14例患者中，有13例(92.9%)取得血液學(xué)緩解，其中9例(64.3%)取得完全緩解。34例患者中15例(44.1%)取得腎臟緩解，中位緩解時(shí)間7個(gè)月，12例(35.3%)取得肝臟緩解，中位緩解時(shí)間7.5個(gè)月；34例患者中，26例存在心臟受累，治療后10例(38.5%)取得心臟緩解?；颊咧委熐闆r詳見圖1。

圖1 患者治療情況表

預(yù)后及危險(xiǎn)因素分析患者中位隨訪時(shí)間為8(2～14.5)個(gè)月，64例患者在隨訪期間死亡，13例死亡原因可尋，其中8例死于多器官功能衰竭、2例死于肝功能衰竭、2例死于心源性休克、1例死于呼吸心跳驟停；余51例經(jīng)電話隨訪獲得死亡結(jié)局，具體死因不明確。K-M曲線估計(jì)中位生存期為9(2～16)個(gè)月，1年、3年、5年生存率分別為31.0%，17.8%和10.7%(圖2A)。取得血液學(xué)緩解患者的1年和5年生存率分別為61.8%和42.3%，未取得血液學(xué)緩解患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是血液學(xué)緩解患者的6.6倍，其中位生存期分別為8個(gè)月和55個(gè)月(P<0.001)(圖2C)。K-M曲線顯示總膽紅素≥34.2 μmol/L組較總膽紅素<34.2 μmol/L組預(yù)后差(P=0.013)(圖2B)，N端前腦鈉肽≥1 800 pg/ml組較N端前腦鈉肽<1 800 pg/ml組預(yù)后差(P=0.001 7)(圖2D)。COX回歸模型中堿性磷酸酶、總膽紅素、血小板計(jì)數(shù)截取值參考文獻(xiàn)報(bào)道[5]、肌鈣蛋白T、N端前腦鈉肽和dFLC的截?cái)嘀颠x擇參考Mayo 2004[10]和Mayo 2012[11]分期標(biāo)準(zhǔn)，其他指標(biāo)采用中位值作為截?cái)嘀?。主要指?biāo)的COX回歸分析結(jié)果見表2。經(jīng)過(guò)單因素回歸分析篩選年齡≥55歲、總膽紅素≥34.2 μmol/L、堿性磷酸酶≥500 U/L、N端前腦鈉肽≥1 800 pg/ml、肌鈣蛋白T≥0.035 ng/ml和低血壓等6個(gè)指標(biāo)納入多因素回歸。多因素分析表明基線N端前腦鈉肽≥1 800 pg/ml是預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

圖2 肝臟淀粉樣變性患者生存預(yù)后曲線

表2 患者預(yù)后危險(xiǎn)因素分析

dFLC：血清受累輕鏈和非受累輕鏈差值；低血壓：收縮壓<90 mmHg和或舒張壓<60 mmHg；*截取值參考Mayo 2004分期標(biāo)準(zhǔn)；#：截取值參考Mayo 2012分期標(biāo)準(zhǔn)

討 論

肝臟是AL淀粉樣變性的常見受累器官，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道20%～30%患者臨床合并肝臟受累[2-3]，本中心曾報(bào)道231例AL淀粉樣變性，所有患者中位存活時(shí)間為33個(gè)月，31例(12.6%)有肝臟受累，可能因?yàn)楸局行臑槟I臟病中心，肝臟受累比例低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[12]。關(guān)于肝臟AL淀粉樣變性的研究較少，國(guó)外最大的一項(xiàng)研究共納入98例患者[5]，但該研究未評(píng)估HDM/ASCT和以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療等新型治療方案對(duì)預(yù)后的影響，以及N端前腦鈉肽、肌鈣蛋白T和血游離輕鏈等新的生物標(biāo)志物與預(yù)后的關(guān)系。本研究共納入81例患者，總結(jié)了這類患者的主要臨床表現(xiàn)，分析了基線臨床資料，包括一些新型生物標(biāo)志物與預(yù)后的關(guān)系，并且評(píng)估了新型治療方案對(duì)預(yù)后的影響，是目前所知國(guó)內(nèi)針對(duì)肝臟AL淀粉樣變性最大樣本的研究。

肝臟AL淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)多樣，國(guó)外報(bào)道的主要臨床表現(xiàn)為體重減輕(平均下降10.4 kg)、乏力、腹部疼痛、水腫、厭食等[5,13]，黃疸罕見，但預(yù)后極差[14-16]。由于本中心多數(shù)患者因腎病綜合征就診，所以本組患者更多表現(xiàn)為水腫。體重下降也是本組患者的主要臨床表現(xiàn)，可能由于低蛋白血癥和水鈉潴留等原因的影響，本組患者體重下降的絕對(duì)值低于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道。消化系統(tǒng)癥狀、乏力、心力衰竭等臨床表現(xiàn)的發(fā)生率與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相當(dāng)。肝臟腫大也是常見臨床表現(xiàn)，有研究報(bào)道81%的患者會(huì)出現(xiàn)肝臟腫大，但也有研究認(rèn)為肝臟腫大的比例低于該水平[3,17]，通過(guò)影像學(xué)檢查，本研究發(fā)現(xiàn)40例(49.4%)患者有肝臟腫大，此外有11例(13.6%)患者合并脾臟腫大。

確診肝臟AL淀粉樣變性的金標(biāo)準(zhǔn)是肝穿刺活檢，病理可見淀粉樣物質(zhì)沉積于肝臟匯管區(qū)及肝竇，壓迫并導(dǎo)致正常肝組織萎縮及梗阻性黃疸[18]。肝穿刺有出血風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)生率文獻(xiàn)報(bào)道不一，多數(shù)研究報(bào)道約為4%[5-6]，出血原因尚不清楚，凝血時(shí)間延長(zhǎng)并不能作為其預(yù)測(cè)指標(biāo)。雖然大多數(shù)研究表明肝穿刺的安全性較高，但目前國(guó)內(nèi)外肝臟AL淀粉樣變性的診斷多采用臨床標(biāo)準(zhǔn)[7]，因此，本研究所納入的大多數(shù)患者均采用了臨床標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。

本研究共51例患者接受治療，由于部分患者在治療開始的3個(gè)月內(nèi)死亡，最終有34例患者可進(jìn)行療效評(píng)估，19例(55.9%)取得血液學(xué)緩解，血液學(xué)緩解率最高的治療方案是HDM/ASCT，14例接受HDM/ASCT治療的患者中，有13例(92.9%)取得血液學(xué)緩解，9例(64.3%)取得完全緩解。在一項(xiàng)對(duì)69例接受HDM/ASCT治療的肝臟AL淀粉樣變性患者的研究中[19]，58例(84%)在1年內(nèi)取得血液學(xué)緩解，31例(53%)取得完全緩解。本研究的血液學(xué)緩解率高于上述研究，可能與部分患者在接受HDM/ASCT治療前還接受了硼替佐米化療有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，未取得血液學(xué)緩解患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是血液學(xué)緩解患者的6.6倍，后者的中位生存期達(dá)到55個(gè)月，表明無(wú)論接受哪種治療方案，取得血液學(xué)緩解的患者將長(zhǎng)期獲益。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道肝臟AL淀粉樣變性患者的中位生存期為8.5～9.0個(gè)月[5-6]。本研究患者的中位生存期為9.0個(gè)月，與國(guó)外報(bào)道一致。有研究表明高膽紅素血癥和黃疸提示預(yù)后極差[14,20]?？偰懠t素>1.5 mg/dl的患者，中位生存期僅1.8個(gè)月[6]。Park等[5]報(bào)道總膽紅素>34.2 μmol/L、血小板計(jì)數(shù)>500×109/L和充血性心力衰竭是預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，雖然該研究是目前國(guó)外的最大樣本研究，但該研究未納入心肌標(biāo)志物和血游離輕鏈。本研究中，僅5例患者基線血小板計(jì)數(shù)>500×109/L，單因素分析顯示其與預(yù)后不相關(guān)。僅4例患者總膽紅素高于34.2 μmol/L，雖然單因素分析和KM曲線均顯示基線總膽紅素≥34.2 μmol/L與預(yù)后相關(guān)，但是在多因素分析中，總膽紅素≥34.2 μmol/L不再是預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而NT-ProBNP≥1 800 pg/ml成為預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。N端前腦鈉肽是反映心力衰竭嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，并被用于建立AL淀粉樣變性的危險(xiǎn)分層系統(tǒng)和判斷治療后的心臟反應(yīng)[9,11,21]。與Park等[5]研究提示充血性心力衰竭是預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)果一致，本研究表明心功能顯著下降是影響患者預(yù)后的重要因素。

本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，研究結(jié)果可能存在偏倚；由于部分患者生存期極短，使得適用于療效評(píng)估的病例較少。因此，本研究結(jié)果仍有待于大樣本多中心前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

小結(jié)：肝臟AL淀粉樣變性臨床表現(xiàn)多樣且不典型，容易被忽視。臨床上應(yīng)重視患者的胃腸道癥狀和腹部體格檢查，及早發(fā)現(xiàn)可疑患者并行活檢、堿性磷酸酶和影像學(xué)檢查確診。該病預(yù)后差，早期診斷并及時(shí)選擇合適的化療方案或HDM/ASCT治療能夠改善患者預(yù)后，治療目標(biāo)是獲得血液學(xué)緩解及隨后的器官緩解。