劉韋楠 綜述 吳 燕 審校

早期絕經(jīng)在慢性腎臟病(CKD)女性中很常見，CKD患者絕經(jīng)的診斷標準、臨床表現(xiàn)及治療方法與正常人群是否存在差異尚不明確。目前推測，下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG)軸的破壞最終導致雌激素濃度降低是CKD 5D期患者月經(jīng)不規(guī)律和早期絕經(jīng)的主要原因，但CKD如何影響HPG軸的機制尚不完全清楚。CKD 3～5D期女性患者絕經(jīng)后心血管風險和骨骼健康的相關臨床研究尚缺乏，絕經(jīng)對CKD的影響也常被腎臟科醫(yī)師忽視，本文擬對CKD患者絕經(jīng)的診斷、發(fā)生年齡、發(fā)病機制、對機體的影響及其防治作一闡述。

絕經(jīng)的定義

“絕經(jīng)”最初是由法國醫(yī)師提出，并認為是源于醫(yī)學拉丁詞“menopausis”(meno=month，pausis=pause)。 臨床上將其定義為月經(jīng)周期停止至少12個月，同時伴有卵泡刺激素(FSH)濃度>30 mIU/L，指的是停止排卵，永久停止月經(jīng)周期。 在健康女性中，排卵停止反映了卵巢濾泡的丟失，從而導致雌二醇的產(chǎn)生減少。當卵巢濾泡從出生時的200萬減少至1 000個左右時，一般會出現(xiàn)絕經(jīng)[1]。

對于絕經(jīng)前期的終末期腎病(ESRD)女性患者來說，絕經(jīng)的診斷是困難的。在一項研究中，27例年齡在46～55歲且連續(xù)12個月沒有月經(jīng)的ESRD患者測定了血清FSH濃度，發(fā)現(xiàn)其中10例患者血清FSH濃度<30 pg/mL,與普通人群絕經(jīng)診斷不一致[2]。此外，出現(xiàn)閉經(jīng)的絕經(jīng)前年齡組ESRD患者，予激素替代[3]，溴隱亭治療[4]或成功腎移植后[5]月經(jīng)可恢復。因此，絕經(jīng)前期ESRD女性出現(xiàn)長期停經(jīng)可能只是一種暫時狀態(tài)，而不是真正的絕經(jīng)，需要檢測血清FSH濃度以確診絕經(jīng)。

絕經(jīng)年齡健康人群的平均絕經(jīng)年齡在51～52歲;而ESRD人群的平均絕經(jīng)年齡幾乎提前5年，為46～48歲[6-7]。值得注意的是，CKD患者關于絕經(jīng)年齡的數(shù)據(jù)大都來自問卷報告，并沒有測定血清FSH濃度。普通人群早期絕經(jīng)的危險因素包括社會經(jīng)濟地位低、營養(yǎng)不良、生活在高海拔地區(qū)、胎次、月經(jīng)周期長(無關月經(jīng)初潮年齡)、吸煙史和家族史[1]。而CKD和透析患者早期絕經(jīng)的危險因素尚不清楚。在ESRD人群中，促紅細胞生成素[6]及透析處方[8]可影響月經(jīng)狀態(tài)。

早期絕經(jīng)的機制CKD患者早期絕經(jīng)的病理生理學研究有限，且研究對象大多為ESRD人群。目前普遍認為，腎功能的減退引發(fā)HPG軸紊亂，最終導致月經(jīng)不規(guī)律、不孕和早期絕經(jīng)。成功腎移植可明顯改善HPG軸，恢復正常的月經(jīng)周期和生育能力[5]。CKD患者還存在可獨立影響卵巢功能的合并癥和暴露因素，如糖尿病[9]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[10]和環(huán)磷酰胺暴露[11]等。

CKD影響HPG軸的機制尚不完全清楚，可能與多種激素水平的改變有關。CKD患者促性腺激素釋放激素的循環(huán)釋放減少，造成脈沖式釋放黃體生成素(LH)和FSH破壞，最終導致雌二醇分泌減少，停止排卵。CKD患者常見高催乳素血癥，一方面是由于對多巴胺抑制作用的抵抗導致垂體分泌增多，另一方面是由于腎臟排泄減少[12]。催乳素水平的增加可致循環(huán)中促性腺激素釋放激素分泌減少，進而引起LH和FSH脈沖式釋放破壞，最終導致雌激素釋放減少，出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律、不孕和早期絕經(jīng)。CKD患者早期絕經(jīng)還可能與其他因素有關。一項研究發(fā)現(xiàn)，3位高催乳素血癥的CKD 5期患者使用多巴胺受體激動劑溴隱亭治療后，盡管血中催乳素水平下降至正常范圍，但只有一位患者恢復月經(jīng)[4]。

激素替代治療(hormonereplacementtherapy,HRT)國際指南推薦對于有癥狀的早期絕經(jīng)患者，在自然絕經(jīng)的中位年齡開始給予HRT[13]，但目前并沒有針對CKD患者HRT特定的指導原則。CKD患者中內(nèi)源性和外源性雌激素的藥代動力學不同。一項研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，ESRD女性患者在基線時和口服1 mg或2 mg雌二醇后，總的和游離的雌二醇濃度均更高[14]，因此健康人群的常用劑量對于腎功能不全患者是過量的。而在ESRD女性中已發(fā)現(xiàn)不適當?shù)拇髣┝縃RT可能導致子宮內(nèi)膜癌的風險增加[15]。有研究建議在CKD患者中使用較低劑量(腎功能正常人群劑量的50%)的β雌二醇[16]，但是針對的人群主要是ESRD血液透析患者。

早期絕經(jīng)對機體的影響及其防治早期絕經(jīng)在CKD女性中很常見。ESRD患者一般比正常人群約提前5年出現(xiàn)絕經(jīng)，常伴隨血管舒縮癥狀，且心血管事件、骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率明顯增加。CKD患者早期絕經(jīng)藥物治療選擇尚缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)支持。

血管舒縮癥狀 健康女性絕經(jīng)常伴隨 “潮熱”的血管舒縮癥狀，或出現(xiàn)上半身短暫強烈的溫暖伴出汗，且常常伴隨著寒冷的感覺。血管舒縮癥狀確切的病理生理機制并不清楚，可能是體溫調(diào)節(jié)功能障礙導致過度的外周血管舒張和出汗。CKD患者出現(xiàn)血管舒縮癥狀的可能性較低，因為已有的血管疾病會導致動脈僵硬和血管內(nèi)皮細胞受損，從而干擾血管舒縮功能[17]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，CKD女性早期絕經(jīng)的發(fā)生率增加，而血管舒縮癥狀的發(fā)生率卻較低[17]。

治療中～重度血管舒縮癥狀是HRT的適應征之一。一項關于治療血管舒縮癥狀的Cochrane Meta分析顯示[18]，與安慰劑相比，健康女性HRT治療(口服雌激素或聯(lián)合雌激素/孕酮)可使血管舒縮癥狀的發(fā)生率下降75%，癥狀嚴重程度降低。各種雌激素/孕酮制劑(口服制劑，透皮貼劑，局部凝膠/洗劑，陰道內(nèi)膏霜/片劑和陰道環(huán))都可有效緩解血管舒縮癥狀。

心血管疾病 絕經(jīng)后女性高血壓[19]和左心室舒張功能障礙[20]發(fā)生率較絕經(jīng)前急劇增加，雌激素缺乏發(fā)揮了重要的作用。早期絕經(jīng)與心血管疾病死亡率增加有關[1]，但目前尚不清楚早期絕經(jīng)是否會增加CKD或腎移植術后心血管疾病風險。 研究發(fā)現(xiàn)[21]，絕經(jīng)后ESRD患者使用雌激素替代治療，可提高高密度脂蛋白膽固醇水平，從而降低心血管疾病風險。但是，相關研究大多樣本量小，時間短。目前，HRT不推薦應用于CKD患者預防心血管疾病。

骨質(zhì)疏松 CKD可能會增加骨質(zhì)疏松癥的風險，還可導致代謝異常加速骨質(zhì)流失，如慢性代謝性酸中毒，性腺機能減退，甲狀旁腺功能亢進和維生素D代謝異常[22]。CKD礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)以鈣/磷酸鹽/甲狀旁腺激素代謝紊亂，骨異常和血管、軟組織鈣化為特征，在CKD患者中非常普遍，是骨折、心血管疾病和死亡的強烈獨立預測因子[23-24]。據(jù)報道，ESRD人群的髖部和其他部位利用骨折發(fā)病率比普通人群高1.8～8倍[25]。絕經(jīng)對CKD-MBD的影響尚不清楚，目前尚缺乏關于圍絕經(jīng)期CKD-MBD相關的骨骼健康或代謝參數(shù)的縱向研究。一項對35位ESRD女性患者(平均年齡48歲，透析年齡≥3年)進行骶骨活檢的研究發(fā)現(xiàn)，閉經(jīng)持續(xù)時間與骨小梁體積負相關，閉經(jīng)女性的骨密度顯著低于月經(jīng)正常女性患者[26]。與絕經(jīng)前相比，絕經(jīng)后CKD患者發(fā)生骨折的風險更高。

迄今為止，尚缺乏針對CKD 4～5D期絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者各種藥物療效/不良反應的前瞻性縱向臨床試驗。雷洛昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，可增加髖部和脊柱的骨密度(bone mineral density,BMD)，降低椎體骨折的風險，且在不增加CKD 3～4期患者不良反應的風險[27]。也有報道CKD 5D期絕經(jīng)后女性使用雷洛昔芬后，腰骶椎BMD改善[28]。

雙膦酸鹽廣泛應用于治療和預防一般人群的骨質(zhì)疏松癥?？诜p膦酸鹽的生物利用度低(口服<1%，靜脈100%)，吸收的雙膦酸鹽40%～60%被骨利用，其余的則通過近端腎小管從腎臟排泄[29]。雙膦酸鹽在骨中的半衰期通常超過10年，并緩慢釋放至循壞中，但在CKD 4～5D患者中的半衰期尚不清楚。目前用于治療CKD骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽包括阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸和伊班膦酸鹽(表1)[30]。有報道顯示，CKD 3期患者使用阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉均可增加骨密度并降低骨折風險[31-32]。由于沒有使用雙膦酸鹽充分的數(shù)據(jù)，因此，雖然目前沒有不良事件的報道，但唑來膦酸和伊班膦酸鹽在CKD 4～5D期患者中是禁忌使用的。

表1 CKD患者絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者藥物選擇[30]

RNAKL:核因子κB受體活化因子配體;PTH:甲狀旁腺激素;CLcr:肌酐清除率;AKI:急性腎損傷;CKD:慢性腎臟病;FSGS:局灶節(jié)段性腎小球硬化

狄諾塞麥是一種人類單克隆抗體，與核因子κB受體活化因子配體(RANKL)結(jié)合，阻斷RANKL與破骨細胞表面的RANK抗體結(jié)合，阻止破骨細胞的生成。狄諾塞麥可使CKD 3～4患者的BMD增加且骨折風險下降[33]。CKD 4～5期患者使用狄諾塞麥有低鈣血癥的報道[34]，因此建議密切監(jiān)測血鈣濃度，低鈣血癥患者應避免使用。特立帕肽是人體甲狀旁腺激素(PTH)重組制劑，是唯一批準用于骨質(zhì)疏松癥的合成代謝劑。據(jù)報道，CKD 3期且PTH正常的成年女性使用該藥，可增加BMD，且具有劑量依賴性，可減低骨折風險，但可伴有短暫高鈣血癥[35]。特立帕肽在CKD 4～5D期禁用。

值得注意的是，所有關于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥管理的藥物臨床試驗均排除了基線PTH濃度升高的患者。絕大多數(shù)絕經(jīng)后CKD 4～5D的骨質(zhì)疏松癥患者伴隨有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，因此現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不適用于這些患者。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性的治療應根據(jù)CKD-MBD校正后的骨折風險個體化治療。

小結(jié)：CKD影響HPG軸，導致月經(jīng)不規(guī)律、不孕和早期絕經(jīng)。目前尚缺乏CKD患者絕經(jīng)期相關臨床研究，從而限制了治療選擇并且可能影響患者的生活質(zhì)量，因此，仍需對絕經(jīng)期CKD患者的下丘腦-垂體-性腺軸、激素替代治療的劑量與風險評估、骨質(zhì)疏松可用治療方案的療效/不良反應等方面進行進一步臨床研究。