陳 亮 韓秀迪 李艷麗 張春曉 邢西遷

社區(qū)獲得性肺炎(CAP)是一種常見的感染性疾病，據(jù)估計，美國年發(fā)病率約為15～18/1 000，歐洲1.6～9/1 000[1-3]。盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的進步和經(jīng)濟的發(fā)展，CAP仍保持很高的病死率。WHO報道，世界范圍內(nèi)，CAP是導(dǎo)致死亡的第四位原因，是感性疾病導(dǎo)致死亡的首位原因[4]。慢性腎臟病(CKD)指經(jīng)腎活檢或檢測腎損傷標(biāo)志物證實的腎臟損傷或腎小球濾過率(GFR)持續(xù)<60 ml/(min·1.73m2)≥3個月。腎損傷的指標(biāo)陽性包括血、尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常[5]。據(jù)估計，CKD全球發(fā)病率約為8%～16%；我國約為10%[5-7]。研究顯示，CKD患者發(fā)生肺炎的風(fēng)險增高，因此CKD是CAP患者常見的伴隨基礎(chǔ)疾病，發(fā)生率約為3%～8%[8]。既往的研究多局限于透析相關(guān)肺炎(HDAP)[9-10]，而缺乏描述整體CKD患者發(fā)生CAP(CKD-CAP)后臨床特征和結(jié)局的資料。本研究旨在全面了解CKD-CAP住院患者的臨床特征，以及CKD對CAP臨床結(jié)局的影響；并探討影響CKD-CAP患者30d病死率的危險因素。

對象與方法

研究對象本研究為多中心、回顧性研究。研究單位包括北京積水潭醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院、北京回民醫(yī)院、青島市立醫(yī)院和昆明延安醫(yī)院。檢索上述五家醫(yī)院2013-01-01～2015-12-31出院診斷包含“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[11]CAP入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出影像學(xué)確診的、14周歲以上CAP病例。收集患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、肺炎嚴(yán)重性指數(shù)(pneumonia illness index，PSI)/CURB-65評分(意識障礙、血尿素氮>7.14 mmol/L、呼吸頻率≥30次/min、收縮壓<90 mmHg和年齡≥65歲)[11]、入院當(dāng)天的血常規(guī)、生化檢查和影像學(xué)資料(若有多次檢查，取最異常值)、以及病原學(xué)診斷和臨床結(jié)局。CKD患者收集病歷記錄發(fā)病前6個月內(nèi)估算的腎小球濾過(eGFR)；若無eGFR記錄，則收集發(fā)病前基線血肌酐值，根據(jù)慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式(CKD-EPI)換算[12]。

相關(guān)定義CKD分期標(biāo)準(zhǔn)參照KDIGO指南標(biāo)準(zhǔn)[13]。心血管病包括冠心病、慢性心功能不全、心肌病。腦血管病包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血。糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病。但不包括糖耐量異常和空腹血糖受損這兩類糖尿病前期狀態(tài)。慢性阻塞性肺病定義為持續(xù)的呼吸癥狀(如咳嗽咳痰或伴喘息)和氣流受限，使用支氣管擴張劑后FEV1/FVC<70%。

統(tǒng)計學(xué)方法使用《SPSS 19.0》軟件進行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)先進性正態(tài)性檢驗(Kolmogorov-Smirnov檢驗)，呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；差異比較采用t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示，應(yīng)用 Mann-Whitney 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)表示，組間進行χ2檢驗或Fisher確切檢驗法。經(jīng)過年齡、性別、基礎(chǔ)病、PSI分級和CURB-65評分矯正的Logistic回歸模型，探討CKD對CAP患者30d病死率和ICU住院率的影響。根據(jù)住院30d是否死亡，把CKD-CAP患者分為生存組和死亡組。單因素回歸分析法比較兩組差異，P<0.05的變量引入Logistic回歸方程，探討與CKD-CAP患者30d死亡相關(guān)的獨立危險因素。雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

篩選流程和入組患者一般情況

對8 799例患者進行篩選，共有3 561例合格的CAP患者納入最后分析(圖1)。男性占59.9%(2 132/3 561)，中位年齡64.0歲(四分位距62.0～77.0歲)。CKD-CAP患者占4.8%(170/3 561)。CKD 1期的占5.3%(9/170)，2期占8.2%(14/170)，3期占19.4%(33/170)，4期占30.6%(52/170)，5期占36.5%(62/170)，其中48例為維持性透析治療患者。

人口學(xué)特征和病情比較與非CKD-CAP患者相比，CKD-CAP患者年齡較大，常合并心血管病、腦血管病和糖尿病；近30d內(nèi)接受靜脈抗生素和近1年內(nèi)有CAP病史者比例高；CURB-65評分≥2分和PSI分級≥Ⅲ級者比例也更高(P>0.05)(表1)。

圖1 CAP住院患者篩選流程

表1 兩組患者人口學(xué)特征和病情嚴(yán)重性比較

PSI：肺炎嚴(yán)重性指數(shù)；CKD：慢性腎臟?。籆AP：社區(qū)獲得性肺炎；CURB-65：意識障礙、血尿素氮>7.14 mmol/L、呼吸頻率≥30次/min、收縮壓<90 mmHg和年齡≥65歲

臨床和影像學(xué)特征與非CKD-CAP患者相比，CKD-CAP患者出現(xiàn)呼吸頻率≥30次/min、意識改變、影像學(xué)多肺葉浸潤和胸水的比例高；外周血白細(xì)胞、血尿素氮、血清肌酐、血糖和血降鈣素原水平更高；而血紅蛋白和白蛋白和eGFR水平低(P<0.05)(表2)。

病原學(xué)各有21.2%(36/170)的CKD-CAP患者和10.8%(365/3391)的非CKD-CAP患者獲得病原學(xué)診斷。肺炎克雷伯桿菌36.1%(13/36)、金葡菌19.4%(7/36)、肺炎鏈球菌13.9%(5/36)和銅綠假單胞菌13.9%(5/36)是CKD-CAP患者分離率最高的前三位致病菌。肺炎鏈球菌20.8%(76/365)、甲型流感病毒14.5%(53/365)和肺炎克雷伯菌14.0%(51/365)是非CKD-CAP患者分離率最高的前三位致病菌。與非CKD-CAP患者相比，金葡菌(19.4%vs7.1%，P=0.025)和肺炎克雷伯菌(36.1%vs14.0%，P=0.001)在CKD-CAP患者檢出率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；其他病原體兩組分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

支持治療和臨床結(jié)局與非CKD-CAP患者相比，CKD-CAP患者 使用無創(chuàng)機械通氣、有創(chuàng)機械通氣、需要使用血管活性藥物、并發(fā)呼吸衰竭、心力衰竭、膿毒休克的比例高；ICU住院率和30d病死率更高；住院時間也更長(P<0.05)。差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 兩組患者臨床和影像學(xué)特征

PCT：降鈣素原；eGFR:估算的腎小球濾過率；CKD：慢性腎臟病；CAP：社區(qū)獲得性肺炎

表3 兩組患者臨床結(jié)局的比較

ICU：重癥監(jiān)護病房；CKD：慢性腎臟??；CAP：社區(qū)獲得性肺炎

CKD對CAP住院患者ICU住院率和30d病死率的影響經(jīng)過性別、年齡、基礎(chǔ)病、CURB-65評分和PSI分級矯正，Logistic多因素回歸分析顯示，合并CKD可增加CAP住院患者入住ICU和30d死亡的風(fēng)險(表4)。

表4 CKD對CAP住院患者ICU住院率和30d病死率的影響

OR：比值比；CI：可信區(qū)間;ICU:重癥監(jiān)護病房;CKD:慢性腎臟??；CAP：社區(qū)獲得性肺炎

影響CKD-CAP住院患者30d病死率危險因素Logistic多因素回歸分析證實：PSI分級(OR 5.361，95%CI 1.641～12.036，P=0.036)、血降鈣素原≥2 ng/ml(OR 5.102，95%CI 1.324～9.217，P=0.042)和腎小球濾過率≤30 ml/(min·1.73m2)(OR 4.183，95%CI 1.442～6.201，P=0.018)是CKD-CAP患者30天死亡的獨立危險因素(表5和圖2)。

表5 影響CKD-CAP住院患者30d病死率危險因素的單因素和Logistic多因素回歸分析

OR：比值比；CI：可信區(qū)間;PSI:肺炎嚴(yán)重性指數(shù)；CURB-65：意識障礙、血尿素氮>7.14 mmol/L、呼吸頻率≥30次/min、收縮壓<90mmHg和年齡≥65歲；eGFR:估算的腎小球濾過率；PCT：降鈣素原

圖2 CKD-CAP住院患者30d病死率相關(guān)獨立危險因素的森林圖

討 論

本研究中CKD-CAP占4.8%，與既往報道一致[14-16]。James等[14]基于社區(qū)的大樣本回顧性調(diào)查表明，eGFR越低，CKD患者因為肺炎住院的風(fēng)險越大，這種相關(guān)性在各個年齡組都存在。研究表明，CKD患者存在固有免疫和適應(yīng)性免疫功低下，并且隨著腎功能降低，免疫低下的程度也越嚴(yán)重[17-18]。因此，包括肺炎在內(nèi)的各種感染相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險大大提高。這可以部分解釋，除了高齡和基礎(chǔ)病的影響之外，為什么在本研究里，合并CKD的患者一年內(nèi)常有多次CAP的病史，以及屬于CKD 4期和5期的比例更高。

我們發(fā)現(xiàn)CKD-CAP患者年齡較大，多合并心腦血管病和糖尿病。這是因為，在我國高血壓和糖尿病是導(dǎo)致CKD常見的病因[19-20]，除腎臟外，心、腦血管也是高血壓和糖尿病最常受累的靶器官。CKD患者，由于大量的尿蛋白丟失、進食和胃腸道吸收障礙，營養(yǎng)狀況差，多出現(xiàn)貧血和低蛋白血癥。同時，由于免疫力低下，發(fā)生肺炎后感染不易局限，炎癥反應(yīng)的程度更劇烈、范圍更廣，表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞和PCT水平更高，影像學(xué)多肺葉浸潤和胸水也更常見。與此相匹配，反映肺炎病情嚴(yán)重性的CURB-65評分和PSI分級也更高。

雖然僅有21.2%的CKD-CAP患者和10.8%的非CKD-CAP患者獲得病原學(xué)診斷，但我們發(fā)現(xiàn)兩組的病原學(xué)分布并不一樣。金葡菌和肺炎克雷伯桿菌在CKD-CAP患者的檢出率明顯高于非CKD-CAP患者。Su等[21]在廣東地區(qū)開展的多中心觀察性研究表明，CKD的患者易發(fā)生多重耐藥菌感染，其中耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)是最常見的革蘭陽性菌，肺炎克雷伯桿菌是第二位革蘭氏陰性菌。還有研究表明，金葡菌和肺炎克雷伯菌是終末期腎病肺炎患者最常見的兩種病原體[22-23]。金葡菌廣泛定植于人體皮膚、呼吸道以及醫(yī)療環(huán)境中；肺炎克雷伯菌在東南亞地區(qū)CAP的檢出率明顯高于歐美地區(qū)，特別是在老年和有基礎(chǔ)病的患者[3,24-25]。除了免疫功能低下，CKD患者因為透析、穿刺等醫(yī)療操作，以及頻繁的與醫(yī)療場所接觸和抗感染藥物的暴露，均增加了金葡菌和肺炎克雷伯菌等革蘭氏陰性菌感染的幾率。我們的研究結(jié)果提示，在治療CKD-CAP患者時，經(jīng)驗性抗感染方案應(yīng)當(dāng)充分覆蓋上述兩類細(xì)菌。

本研究中CKD-CAP患者30d病死率高達11.8%，顯著高于非CKD-CAP患者。由于免疫功能損傷、營養(yǎng)狀況和機體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)能力的降低、多重耐藥菌和高毒力病原體感染的風(fēng)險增高等一系列綜合因素的作用，CKD成為增加 CAP患者30d病死率的危險因素，這種相關(guān)性不依賴性別、年齡、伴隨的基礎(chǔ)病和肺炎病情評分。

本研究證實，除了PSI分級，血PCT≥2 ng/ml和eGFR≤30 ml/(min·1.73m2)也是影響CKD-CAP患者30d病死率的獨立危險因素。PCT是降鈣素的前體蛋白，生理條件下甲狀腺C細(xì)胞和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可分泌微量的PCT，但在炎癥時多種組織細(xì)胞均可釋放PCT。血漿PCT水平與細(xì)菌負(fù)荷和感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[26]。Siljan等[27]的前瞻性研究納入267例CAP患者，分析發(fā)現(xiàn)血PCT獨立于CURB-65評分，與CAP患者30d病死率相關(guān)。一項包含21個研究的Meta分析表明，血PCT增高是CAP和呼吸機相關(guān)肺炎(VAP)患者病死率增高的獨立危險因素(RR 4.18,95%CI 3.19～5.48)[28]。發(fā)生肺炎前的腎功能狀況也是影響CAP預(yù)后的重要因素。eGFR≤30 ml/(min·1.73m2)是CKD的嚴(yán)重階段，這個時期的患者不僅營養(yǎng)狀況和免疫功能極差，還常常伴有水電解質(zhì)和血流動力學(xué)紊亂；雖然感染多重耐藥菌和高毒力病原體的風(fēng)險大大增加，但是因為腎功能嚴(yán)重降低，抗感染藥物使用受限，最終導(dǎo)致病死率急劇升高。血漿PCT和eGFR是CAP患者就診時非常容易取得的兩個指標(biāo)，既是對PSI評分系統(tǒng)的補充，也有利于臨床醫(yī)師早期識別那些高死亡風(fēng)險的CKD-CAP患者，因此臨床價值很高。

本研究存在一些缺陷：(1)雖然樣本量較大，但依然具有回顧性研究的天然缺陷；(2)研究對象全部為住院患者，所得結(jié)論不能直接推廣到門急診人群；(3)由于現(xiàn)實世界里，中國臨床實踐中病原學(xué)診斷技術(shù)手段有限，病原學(xué)診斷率不高[9]，因此本研究所得病原學(xué)不能代表真實的CAP病原學(xué)分布；(4)由于是回顧性研究，不排除有少部分合并急性腎損傷的CKD患者，因此可能會對結(jié)論產(chǎn)生影響。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，合并CKD的CAP患者臨床癥狀加重，臨床結(jié)局惡化；獨立于性別、年齡、基礎(chǔ)病和肺炎病情評分，CKD增加CAP患者30d死亡的風(fēng)險。PSI分級、血PCT升高和eGFR較低是與CKD-CAP患者30d病死率相關(guān)的獨立危險因素，有助于臨床醫(yī)師早期識別高死亡風(fēng)險的患者。