朱國超

(江漢大學(xué)附屬醫(yī)院(武漢市第六醫(yī)院)重癥醫(yī)學(xué)科,武漢430030)

慢性危重癥(Chronically critical ill，CCI)目前尚無統(tǒng)一定義，通常其重癥監(jiān)護病房(ICU)時間超過1周，且伴機械通氣時間延長、氣管切開、膿毒癥、嚴重創(chuàng)傷或多器官功能衰竭[1]。此類患者脫機難度大，預(yù)后極差。而早期腸內(nèi)營養(yǎng)被證實在危重患者中有重要意義，不僅可改善患者營養(yǎng)及全身情況，而且可保護腸黏膜，抑制炎癥反應(yīng)，增強機體免疫功能，減少呼吸機相關(guān)肺炎、腸源性感染等并發(fā)癥發(fā)生，有利于患者預(yù)后改善[2，3]。受患者年齡、體質(zhì)等影響，不同腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)對機體免疫功能、營養(yǎng)狀態(tài)的影響不一。筆者行前瞻性對照研究，通過與瑞素比較，分析瑞先腸內(nèi)營養(yǎng)支持對CCI患者免疫功能、營養(yǎng)狀態(tài)及體力的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2017年6月～2018年5月收治的CCI患者，入選標準：①ICU入住時間7 d以上；②機械通氣時間延長、氣管切開、膿毒癥、嚴重創(chuàng)傷、多器官功能衰竭、腦缺血、腦出血或顱腦外傷，上述特征中至少有1項；③年齡>18歲；④營養(yǎng)風(fēng)險篩查評分(NRS2002)3分及以上；⑤不能經(jīng)口飲食；⑥資料完整。排除標準：①腦死亡；②腸內(nèi)營養(yǎng)禁忌證；③既往有嚴重消化性潰瘍、惡性腫瘤者；④凝血障礙；⑤合并免疫系統(tǒng)疾??；⑥資料不全。最終入選患者85例，按照入院先后順序編號，單、雙號分別入組觀察組(n=43)與對照組(n=42)。觀察組中男25例，女18例；年齡42～78歲，平均(55.38±6.23)歲；體重指數(shù)(BMI)18～26 kg/m2，平均(24.55±1.58)kg/m2；其中機械通氣時間延長20例，氣管切開5例，膿毒癥5例，嚴重創(chuàng)傷8例，顱腦外傷10例。對照組中男26例，女16例；年齡40～82歲，平均(56.07±7.01)歲；BMI 18.4～26.3 kg/m2(25.00±1.63)kg/m2；其中機械通氣時間延長18例，氣管切開6例，膿毒癥4例，嚴重創(chuàng)傷6例，顱腦外傷7例。性別、年齡、BMI、臨床特征兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者家屬知情同意。

1.2方法

1.2.1營養(yǎng)支持方案 所有患者均接受腸內(nèi)營養(yǎng)支持，且于患者血流動力學(xué)穩(wěn)定(平均動脈壓65 mmHg 及以上，動脈乳酸值2 mmol/L以下)后開始。同時兩組患者均選擇胃鏡下放置鼻腸管開展腸內(nèi)營養(yǎng)。觀察組選擇瑞先(華瑞制藥有限公司，國藥準字H20040188)進行腸內(nèi)營養(yǎng)支持，包括能量密度1.5 kcal/ml、蛋白質(zhì)5.8 g/100 ml、脂肪18.8/100 ml、碳水化合物1.9 g/100 ml；而對照組選擇瑞素(華瑞制藥有限公司，國藥準字H20020588)干預(yù)，包括能量密度1 kcal/ml、蛋白質(zhì)3.4 g/100 ml、脂肪13.8 g/100 ml、碳水化合物1.2 g/100 ml。依據(jù)理想體重[即(身高-100)×0.9]對各患者1 d所需熱量[即25(kcal/kg)×理想體重×(1±5%)]進行計算。兩組起始均以20 ml/h速度持續(xù)泵注，隔日增加10 ml/h，直至目標能量30～35 kcal/(kg·d)，增加患者劑量過程需要根據(jù)患者的耐受性進行調(diào)整。沖管頻次Q3h。

1.2.2觀察指標 ①記錄兩組患者ICU入住時間、感染發(fā)生率、胃腸道并發(fā)癥發(fā)生率及28 d病死率。②營養(yǎng)支持干預(yù)前、營養(yǎng)支持干預(yù)1周、2周測定兩組患者血清總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血紅蛋白(Hb)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)等營養(yǎng)指標。③營養(yǎng)支持干預(yù)前、營養(yǎng)支持干預(yù)1周、2周測定兩組患者免疫球蛋白M(IgM)、IgA、IgG以及CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標。④營養(yǎng)支持干預(yù)前、營養(yǎng)支持干預(yù)1周、2周測定兩組患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細胞計數(shù)(WBC)、IL-6、IL-8等炎癥相關(guān)指標。

2 結(jié)果

2.1ICU入住時間 觀察組ICU入住時間平均(11.65±2.75)d，對照組平均(15.40±4.02)d，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2感染、胃腸道并發(fā)癥及28 d病死率 觀察組反流發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；感染發(fā)生率和28 d病死率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3營養(yǎng)指標 與干預(yù)前比較，兩組干預(yù)1周、2周血清ALB、Hb、TF水平均明顯上升(P<0.05)；觀察組干預(yù)2周血清ALB、Hb、TF水平均明顯高于對照組(P<0.05)；干預(yù)前、干預(yù)1周兩組營養(yǎng)相關(guān)指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.4免疫功能 與干預(yù)前比較，兩組干預(yù)1周、2周IgM、IgA、IgG、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯上升，CD8+明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組干預(yù)2周IgM、IgA、IgG、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組(P<0.05)；干預(yù)前、干預(yù)1周兩組免疫功能相關(guān)指標比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.5炎癥相關(guān)指標 與干預(yù)前比較，兩組干預(yù)1周、2周血清CRP、WBC、IL-6、IL-8水平均明顯下降(P<0.05)；觀察組干預(yù)1周、2周血清CRP、WBC、IL-6、IL-8水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表1 兩組患者感染、胃腸道并發(fā)癥、28 d病死率比較[n(%)]

Tab.1 Comparison of infection,gastrointestinal complications and 28 d fatality between two groups[n(%)]

GroupsnInfectionLung infectionIntestinal infection Mixed infectionGastrointestinal complicationsVentosityDiarrheaRegurgitation28 dfatalityObservation group434(9.30)1(2.32)1(2.32)2(4.65)3(6.98)2(4.65)1)1(2.32)Control group429(21.43)3(7.14)2(4.76)4(9.52)6(14.29)10(23.81)2(4.76)

Note：Compared with the control group,1)P<0.05.

IndicatorsObservation group(n=43)Before interventionIntervention in 1 weekIntervention in 2 weeksControl group(n=42)Before interventionIntervention in 1 weekIntervention in 2 weeksTP(g/L)63.12±7.2568.54±7.481)72.36±8.571)62.95±6.8365.78±8.1569.90±8.161)ALB(g/L)30.51±3.6633.40±3.671)36.12±4.051)2)30.43±3.5932.00±3.421)33.74±3.461)Hb(g/L)97.28±11.19107.21±12.861)115.86±14.381)2)97.20±12.64103.45±13.581)107.34±13.651)TF(mg/L)1.53±0.201.95±0.481)2.16±0.531)2)1.52±0.221.80±0.341)1.93±0.451)

Note：Compared with the same group before intervention，1)P<0.05；compared with control group，2)P<0.05.

IndicatorsObservation group(n=43)Before interventionIntervention in 1 weekIntervention in 2 weeksControl group(n=42)Before interventionIntervention in 1 weekIntervention in 2 weeksIgM(g/L)1.08±0.151.65±0.371)2.04±0.501)2)1.10±0.301.58±0.421)1.80±0.571)IGA(g/L)2.02±0.452.50±0.641)2.85±0.681)2)2.00±0.432.44±0.531)2.53±0.551)IgG(g/L)10.30±2.0612.75±2.141)2)13.80±2.351)2)10.36±2.2211.40±1.821)12.20±1.671)CD3+(%)53.72±6.3660.84±6.571)63.25±6.541)2)53.45±5.5258.36±6.141)59.18±6.731)CD4+(%)40.23±4.5743.85±4.681)48.35±5.321)2)40.50±4.7343.16±4.701)45.27±4.691)CD8+(%)34.96±3.2030.65±3.011)27.23±3.001)2)35.00±3.6331.58±3.861)30.01±3.081)CD4+/CD8+1.12±0.201.40±0.311)1.76±0.351)2)1.14±0.211.34±0.271)1.51±0.301)

Note：Compared with the same group before intervention，1)P<0.05；compared with control group，2)P<0.05.

IndicatorsObservation group(n=43)Before interventionIntervention in 1 weekIntervention in 2 weeksControl group(n=42)Before interventionIntervention in 1 weekIntervention in 2 weeksCRP(mg/L)20.36±4.0514.84±3.051)2)9.24±2.731)2)21.00±4.2416.38±3.021)12.25±2.871)WBC(×109 L-1)13.23±2.419.38±2.031)2)7.93±2.001)2)13.18±2.3410.85±2.261)9.48±2.021)IL-6(ng/L)120.56±21.12100.25±19.671)2)89.67±15.361)2)118.83±20.15110.05±18.961)100.02±16.271)IL-8(ng/L)86.57±10.8265.32±6.981)2)42.39±5.511)2)85.96±11.1570.12±8.631)53.26±7.231)

Note：Compared with the same group before intervention，1)P<0.05；compared with control group，2)P<0.05.

3 討論

CCI發(fā)生可能與持續(xù)性炎性反應(yīng)與免疫抑制分解綜合征(PICS)有關(guān)，反復(fù)創(chuàng)傷、感染應(yīng)激引發(fā)之PICS致使危重癥變成CCI狀態(tài)[4]。PICS對CCI免疫、營養(yǎng)情況高度概括，是對創(chuàng)傷感染患者病理生理過程深入認識的結(jié)果。腸是機體應(yīng)激的始動和中心器官，腸黏膜損傷是多器官功能障礙綜合征發(fā)生發(fā)展的核心[5]。CCI患者通常具有高齡、基礎(chǔ)狀態(tài)差、免疫功能低下、營養(yǎng)不良等特征，加之創(chuàng)傷、休克等急性期導(dǎo)致腸黏膜缺血缺氧，大劑量抗生素使用造成腸道菌群失衡，致使腸道菌群易位和內(nèi)毒素血癥發(fā)生，加重腸道損傷，形成惡性循環(huán)。為此如何維護和修復(fù)CCI患者腸黏膜在治療CCI中至關(guān)重要。

早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持被認為是促CCI患者腸黏膜修復(fù)的“三大利器”之一[6]。大量研究證實腸內(nèi)營養(yǎng)可保護腸黏膜[7-9]。相比全腸外營養(yǎng)，腸內(nèi)營養(yǎng)對腸道有關(guān)淋巴組織功能有一定的維持作用，對腸道炎癥因子、胞內(nèi)信號通路有一定的調(diào)節(jié)作用，以達到保護黏膜免疫的目的[10]。盡管研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CCI患者早期腸內(nèi)營養(yǎng)的重要性，但是對于CCI患者，目前國內(nèi)外關(guān)于腸內(nèi)營養(yǎng)的劑型仍無法確定。不同劑型腸內(nèi)營養(yǎng)效果不同，而同一劑型對不同疾病的影響也可能不同。張赤等[11]研究發(fā)現(xiàn)相比安素干預(yù)，瑞先干預(yù)能明顯提高ICU顱腦損傷患者營養(yǎng)指標，減輕炎性反應(yīng)，縮短ICU住院時間，而瑞先聯(lián)合益力多干預(yù)相比瑞先干預(yù)又有明顯優(yōu)勢。金曉波等[12]發(fā)現(xiàn)瑞先使用不僅可改善胃腸道腫瘤患者營養(yǎng)狀態(tài)及免疫功能，而且能增強化療敏感度及耐受性?？梢娢Ｖ匕Y患者應(yīng)用瑞先有重要意義，可為CCI患者應(yīng)用瑞先提供理論依據(jù)。

ALB主要經(jīng)由影響新陳代謝速度以修復(fù)組織，在危重癥患者預(yù)后評估中有重要作用[13]。血中ALB半衰期短，能反映機體營養(yǎng)狀況。臨床上Hb除了常用于貧血評估外，還可評價患者營養(yǎng)情況。TF主要功能是運載鐵，急性應(yīng)激反應(yīng)、營養(yǎng)缺乏時其含量顯著下降，也常用于機體營養(yǎng)狀況評估。本研究結(jié)果顯示兩組干預(yù)1周、2周血清TP、ALB、Hb、TF水平比干預(yù)前均明顯上升，且干預(yù)1周兩組間比較無顯著差異，這可能與早期營養(yǎng)支持干預(yù)有關(guān)，早期給予營養(yǎng)干預(yù)能改善患者營養(yǎng)狀態(tài)。而觀察組干預(yù)2周對機體營養(yǎng)狀態(tài)的改善作用相比對照組明顯。這是因為瑞先是一種高能量的整蛋白腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，能量密度高達1.5 kcal/ml，減少液體輸入量，適合CCI患者液體復(fù)蘇后限制補液期進行長期腸內(nèi)營養(yǎng)；而瑞素屬于營養(yǎng)完全營養(yǎng)制劑，雖能提供人體所需營養(yǎng)物質(zhì)，但無膳食纖維，不適用長期營養(yǎng)干預(yù)的CCI患者，為此其干預(yù)2周效果不如瑞先。免疫有體液與細胞免疫之分，前者以免疫球蛋白為主，如IgG，為血清免疫球蛋白主要組成部分(占75%左右)；后者包括CD3+、CD4+、CD8+等，其中CD4+對體液與細胞免疫功能協(xié)同調(diào)節(jié)，輔助細胞免疫；CD8+則對細胞免疫抑制；CD4+/CD8+被認為是評估細胞功能平衡的重要指標。本研究結(jié)果顯示相比瑞素，瑞先干預(yù)2周體液、細胞免疫功能指標改善更明顯。提示瑞先在改善CCI患者免疫功能方面更有優(yōu)勢。另外，炎癥、應(yīng)激也參與CCI發(fā)生。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，機體急性應(yīng)激時，血漿CRP、WBC、IL-6水平明顯上升，認為這些指標能反映機體應(yīng)激狀態(tài)[14]。IL-8為常見促炎因子。本研究結(jié)果顯示相比瑞素，瑞先腸內(nèi)營養(yǎng)支持能明顯減輕CCI患者炎癥應(yīng)激反應(yīng)。這可能與瑞先中含有膳食纖維有關(guān)。短鏈脂肪酸被認為是腸道黏膜上皮細胞主要能量物質(zhì)(占能量供給的一半以上)[15]，而瑞先中的膳食纖維可經(jīng)由腸道菌群代謝酵解成短鏈脂肪酸，為腸道黏膜提供能量，便于其修復(fù)，促胃腸功能恢復(fù)，同時可減少炎癥物質(zhì)經(jīng)由腸黏膜至血液循環(huán)，減輕腸道炎癥反應(yīng)[16]。Park等[17]發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸可促初始T細胞分化成Th1、Th17細胞。相關(guān)試驗表明膳食纖維(短鏈脂肪酸)可抑制IL-8等促炎因子釋放[18]。本研究證實這一點，發(fā)現(xiàn)瑞先可能通過抑制促炎因子，上調(diào)免疫球蛋白，調(diào)節(jié)T細胞達到減輕CCI患者炎癥反應(yīng)，改善機體免疫功能的目的。此外，本研究顯示瑞先相比瑞素能有效減少感染、胃腸道相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，雖然部分無顯著差異(與本研究樣本例數(shù)少有關(guān))。兩組28 d病死率比較無顯著差異，這可能與早期營養(yǎng)支持有關(guān)，早期營養(yǎng)支持不同劑型不起主導(dǎo)作用。

綜上所述，瑞先腸內(nèi)營養(yǎng)支持能顯著調(diào)節(jié)CCI患者營養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能，適合CCI患者使用。