吳玉森 王秋菊

USH2綜合征型耳聾，是最常見的Usher綜合征亞型，表現(xiàn)為先天性中至重度聽力損失，遲發(fā)型漸進(jìn)性視網(wǎng)膜色素變性(又稱色素性視網(wǎng)膜炎)，且不伴有前庭功能異常，其發(fā)病率約占Usher綜合征的56%～67%。Usher綜合征又稱遺傳性耳聾-色素性視網(wǎng)膜炎綜合征，是一個(gè)涉及聽力下降、視網(wǎng)膜色素變性，伴或不伴有前庭功能障礙的常染色體隱性遺傳?。桓鶕?jù)其表型可分為三種亞型，分別為USH1、USH2、USH3型。Usher綜合征發(fā)病率占2/10萬～6.2/10萬，最新報(bào)告的美國(guó)新生兒發(fā)病率達(dá)1/6 000(2015年)。目前國(guó)際上對(duì)USH2綜合征型耳聾的視網(wǎng)膜色素變性特征研究較為豐富，但對(duì)聽力學(xué)表型特征及前庭功能特征研究分析較為欠缺。由于USH2綜合征型耳聾發(fā)病年齡、聽力損失程度不同、遲發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性、基因型表型異質(zhì)性等特點(diǎn)，熱點(diǎn)變異及基因區(qū)域限制變異的存在，使得臨床醫(yī)生對(duì)于USH2綜合征型耳聾的早期發(fā)現(xiàn)、診斷、干預(yù)及預(yù)后的判斷較為困難。本文對(duì)近年來對(duì)USH2綜合征型耳聾的表型特征、檢查、臨床表型-基因型相關(guān)性、表型異質(zhì)性、治療及預(yù)后等綜述如下。

1 USH2綜合征型耳聾臨床表型特征及相關(guān)檢查

USH2綜合征型耳聾作為臨床上發(fā)病率最高的Usher綜合征亞型，患者聽力損失的發(fā)病年齡約為8月齡～14歲(平均年齡5歲)[1]，視網(wǎng)膜色素變性發(fā)病年齡約為10～38歲(平均年齡15±8.4歲)[1,2]。由于技術(shù)水平及認(rèn)知的限制，人們最初認(rèn)為USH2綜合征型耳聾的聽力損失為非進(jìn)行性，但近些年隨著對(duì)該疾病研究的深入及認(rèn)識(shí)的進(jìn)步，人們傾向于認(rèn)為USH2綜合征型耳聾表現(xiàn)為進(jìn)行性聽力損失[3]。USH2綜合征型耳聾患者視覺損傷最初表現(xiàn)為夜盲癥狀，隨著年齡的增加及病情的進(jìn)展，最佳矯正視力及視敏度下降、視桿細(xì)胞缺損導(dǎo)致視野進(jìn)展性缺損，視錐細(xì)胞功能缺失導(dǎo)致中心視力逐步退化，白內(nèi)障等癥狀也將逐步表現(xiàn)出來，其視覺損傷最終進(jìn)展為全盲或管狀視野。

USH2綜合征型耳聾患者純音聽閾測(cè)試常表現(xiàn)為中-重度感音神經(jīng)性聽力損失(部分USH2A基因突變患者為輕度聽力損失)，緩降型聽閾曲線(少數(shù)表現(xiàn)為谷型曲線、陡降型曲線、平坦型曲線)，約45%的患者純音聽閾曲線于500～1 000 Hz出現(xiàn)陡降至平坦的拐點(diǎn)[2]。USH2綜合征型耳聾患者常見的眼科學(xué)檢查特征：①視網(wǎng)膜電圖：暗適應(yīng)異常、視網(wǎng)膜電圖波形消失；②視野縮窄：暗點(diǎn)、局限性缺損、周圍視野退行性變、視野向心性縮窄、生理盲點(diǎn)擴(kuò)大；③眼底鏡檢查：雙側(cè)視網(wǎng)膜色素上皮斑點(diǎn)狀影、血管狹窄(以動(dòng)脈較重)、蠟狀視盤；④光學(xué)相干斷層掃描(OCT)：視網(wǎng)膜厚度逐漸減小[1,4]。

2 USH2基因

USH2型共有USH2A、ADGRV1、WHRN三個(gè)基因，USH2A基因又名RP39，位于1q41(NC_000001.11),轉(zhuǎn)錄本NM_206933.2，含有91個(gè)外顯子，編碼USHERIN蛋白；ADGRV1基因又名USH2C/GPR98/VLGR1/FEB4/MASS1，位于5q14.3-q21.3(NC_000005.10),轉(zhuǎn)錄本NM_032119.3，含有72個(gè)外顯子，編碼粘附G蛋白偶聯(lián)受體V1(又名VLGR-1/GPR98)；WHRN基因又名USH2D/DFNB31，位于9q32-q34(NC_000009.12),轉(zhuǎn)錄本NM_015404.3，含有20個(gè)外顯子，編碼WHIRLIN蛋白(表1)。

USH2A基因突變患者約占USH2型的58%～90%[5]，USH2A基因突變可導(dǎo)致遺傳性耳聾及視網(wǎng)膜色素變性癥狀(USH2綜合征型耳聾)，亦可僅導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素變性癥狀(RP39)而不伴聽力損失。ADGRV1/GPR98基因突變患者約占USH2綜合征型耳聾的5%～19%[6]，其基因突變可導(dǎo)致遺傳性耳聾及視網(wǎng)膜色素變性癥狀，最新研究表明，ADGRV1/GPR98突變與反射性癲癇相關(guān)[7]。WHRN(USH2D/DFNB31)基因突變患者約占USH2綜合征型耳聾的0%～9.5%[6]，其基因突變可導(dǎo)致遺傳性耳聾及視網(wǎng)膜色素變性癥狀(USH2綜合征型耳聾)，亦可僅導(dǎo)致單純的聽力損失(DFNB31)而不伴視網(wǎng)膜色素變性。這些基因的表型異質(zhì)性及復(fù)雜性也使得Usher綜合征的正確診斷更為困難。截至到近期，已報(bào)道的USH2A基因變異位點(diǎn)約1 272個(gè)，其中致病位點(diǎn)792個(gè)；已報(bào)道的ADGRV1基因變異位點(diǎn)約779個(gè)，明確致病位點(diǎn)133個(gè)；WHRN基因變異位點(diǎn)約92個(gè)，致病位點(diǎn)16個(gè)(Usher-specific Leiden Open Variation Database：https://grenada.lumc.nl/LOVD2/Usher_montpellier/USHbases.html)。參考Leiden Open Variation Database、deafness variation database及ACMG/AMP 2015 guideline總結(jié)了已報(bào)道的中國(guó)人群部分USH2基因致病突變位點(diǎn)見表2。

表1 USH2綜合征相關(guān)基因及表型特征

2.1USH2A突變基因的表型USH2A基因突變患者聽力損失發(fā)病平均年齡約5.9歲[2]，聽力損失程度為中度至重度，且聽力損失呈進(jìn)行性下降，聽力曲線類型為緩降型或陡降型[3]。其聽力損失范圍特征：低頻聽力損失為15 dB，高頻聽力損失為60 dB；聽力損失年平均下降閾值范圍特征：低頻0.4 dB/年，高頻7 dB/年[3]。Pennings等[8]研究認(rèn)為，在0.25～0.5 kHz，USH2A基因突變患者聽力平均下降閾值為每倍頻程9 dB，聽力損失年平均下降閾值為0.5 dB。目前對(duì)USH2A基因突變患者的畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)幅值的變化、聽性腦干反應(yīng)(ABR)潛伏期及閾值的改變等客觀聽力學(xué)檢查研究分析尚不明確。USH2A基因突變患者視網(wǎng)膜色素變性癥狀發(fā)病年齡多在13歲之前，多數(shù)患者早期出現(xiàn)夜盲癥狀、最佳矯正視力及視敏度下降，隨著病情的進(jìn)展，視桿細(xì)胞及視錐細(xì)胞功能逐步缺損，將分別導(dǎo)致視野進(jìn)展性缺損和中心視力的逐步退化，后期多數(shù)患者將出現(xiàn)白內(nèi)障等癥狀，至患者年齡約50歲時(shí)，患者視力進(jìn)展為全盲或管狀視野等極嚴(yán)重的視覺損傷癥狀[3,9]。目前，人們普遍認(rèn)為USH2綜合征型耳聾患者的前庭功能正常，然而，Magliulo等[10,11]通過對(duì)臨床結(jié)合分子診斷的USH2A基因突變患者前庭功能檢查表明，部分USH2A基因突變患者前庭功能可能存在潛在損傷。

動(dòng)物模型的一致性：通過對(duì)Ush2a基因突變小鼠的研究表明，隨著年齡的進(jìn)展，突變小鼠表現(xiàn)出與人相似的基因表達(dá)及疾病進(jìn)展過程，即：遺傳性中至重度聽力損失、視網(wǎng)膜漸進(jìn)性萎縮[4,10]。USH2A編碼的usherin蛋白表達(dá)于小鼠內(nèi)耳毛細(xì)胞靜纖毛底部、前庭毛細(xì)胞束、視網(wǎng)膜光感受器[12～14]，其聽力學(xué)及眼科學(xué)檢查表現(xiàn)為ABR閾值升高，視網(wǎng)膜電圖的改變、進(jìn)行性色素性視網(wǎng)膜炎。Yao等[13]的研究表明，2周齡的Ush2a突變小鼠ABR閾值明顯升高，視網(wǎng)膜電圖低振幅且無明顯波形；3周齡時(shí)，Ush2a突變小鼠視網(wǎng)膜損傷進(jìn)一步加重，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管變細(xì)、視神經(jīng)節(jié)變白、脈絡(luò)膜血管清晰可見、視網(wǎng)膜各層逐漸萎縮。Yao等[13]進(jìn)一步從分子表達(dá)層面動(dòng)態(tài)顯示小鼠視網(wǎng)膜逐步萎縮變性的原因及過程[13]，也進(jìn)一步揭示了Ush2a突變小鼠視網(wǎng)膜進(jìn)展性損傷表型的基因表達(dá)方面的部分因素，他們通過qPCR對(duì)小鼠視網(wǎng)膜中Ush2amRNA表達(dá)數(shù)量的動(dòng)態(tài)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，3周齡的Ush2a突變小鼠視網(wǎng)膜中表達(dá)的Ush2amRNA數(shù)量逐漸下降。Liu等[14]通過研究Ush2a突變小鼠耳蝸毛細(xì)胞形態(tài)發(fā)現(xiàn)，突變小鼠耳蝸頂端內(nèi)外毛細(xì)胞形態(tài)正常而耳蝸基底部外毛細(xì)胞大量脫落，但內(nèi)毛細(xì)胞及其靜纖毛正常，這也對(duì)應(yīng)了聽力學(xué)上高頻聽力出現(xiàn)下降的表現(xiàn)；通過研究基因突變小鼠視網(wǎng)膜光感受器的動(dòng)態(tài)細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化過程，進(jìn)一步證實(shí)了視網(wǎng)膜表型正常至遲發(fā)性色素性視網(wǎng)膜炎的表型變化過程；通過對(duì)比Ush2a突變小鼠的視網(wǎng)膜光感受器與正常對(duì)照組視網(wǎng)膜光感受器發(fā)現(xiàn)，新生Ush2a突變小鼠的視網(wǎng)膜光感受器與正常對(duì)照組組織學(xué)及視網(wǎng)膜電圖并無明顯區(qū)別，但10個(gè)月后，Ush2a突變小鼠視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞逐漸退化。

表2 已報(bào)道的中國(guó)人群USH2A、ADGRV1、WHRN基因的外顯示序號(hào)、致病位點(diǎn)及核酸、氨基酸改變

基因外顯子序號(hào)位點(diǎn)及核酸改變氨基酸改變參考文獻(xiàn)42ic.8559-2A>Gp.(Tyr2854_Arg2894del)Dai 2008, Jiang 2015, Qu 2014, Zhao 2014, Chen 2014, Sun 201843c.8602delAp.(Asn2868Ilefs?6)Huang 201344c.8769delTp.L2924FfsTer20Sun 201847c.9259-?_10182+?del-Sun 201847c.9319G>Tp.E3107XJiang 201548c.9450G>Ap.(Trp3150?)Dai 2008, Sun 201848c.9453T>Ap.Y3151XJiang 2015, Sun 201848c.9469C>Tp.Q3157XJiang 2015, Huang 2013, Sun 201848c.9492_9498delTGATGATp.D3165fsXu 2011, Sun 201848ic.9570+1G>A-Huang 2013, Yang 2013, Qu 201449c.9723C>Ap.(Tyr3241?)Jiang 201550c.9958G>T p.G3320CSun 201853c.10450C>Tp.R3484XHuang 201354c.10612C>Tp.(Arg3538?)Jiang 201554c.10636G>T p.G3546XSun 201854c.10712C>Tp.Thr3571MetQu 2014-c.10962C>A p.Y3654XSun 201857c.11156G>Ap.(Arg3719His)Chen 2014, Sun 201852c.11235C>Gp.(Tyr3745?)Chen 2014-c.11381+1delG-Sun 201861c.11806A>C p.T3936PSun 201862c.12275_12279delGAACCinsTGTGATGTGATTAAGGTp.R4092MfsTer2Sun 201863c.12868C>T p.Q4290XSun 201863c.12409delGp.R4137fsJiang 201563c.13040_13062delinsTCAGAAGTCAp.T4347IfsTer22Sun 201863c.13060_13063delp.4354_4355fsdelJiang 201563c.13339A>G p.M4447VSun 201865ic.14343+5G>A-Sun 201866c.14403C>Gp.(Tyr4801?)Xu 2011, Sun 201866c.14556delCp.M4853CfsTer31Sun 201867c.14667delGp.G4889fsJiang 201567c.14720T > Ap.V4907DWang 201770c.15104_15105delCAp.Thr5035ArgfsX142Qu 201470c.15178T>Cp.S5060PSun 2018ADGRV18c.1379delAp.Q462RfsX36Yang 201322c.4878_4879insTTTGCTAATAp.A1630IfsX1Yang 201331c.6912dupG p.Leu2305Valfs?4Wei C 201832c.7006C>Tp.R2336XJiang 201548c.10088_10091delTAAGp.V3363DfsX10Yang 201355c.11547delA p.I3849fsJiang 201570c.14451_14452del p.4817_4818delJiang 2015-c.14720T > Ap.V4907DWang 2017WHRN3ic.963+1G>A-Jiang et al., 2015

基因型表型異質(zhì)性：USH2A基因存在表型異質(zhì)性，部分USH2A突變患者表現(xiàn)出遺傳性耳聾及視網(wǎng)膜色素變性癥狀，而另一些患者僅表現(xiàn)出視網(wǎng)膜色素變性癥狀[4]。Pierrache等[4]研究了表現(xiàn)出色素性視網(wǎng)膜炎癥狀的225例USH2A基因突變患者，其中152例患者表現(xiàn)為USH2型癥狀，而另外73例患者首發(fā)癥狀為視網(wǎng)膜色素變性且兒童時(shí)期未出現(xiàn)聽力損失癥狀,USH2A基因突變的USH2型患者視網(wǎng)膜色素變性的發(fā)病年齡較僅有視網(wǎng)膜色素變性的USH2A基因突變患者早。USH2A基因不同位點(diǎn)甚至相近位點(diǎn)的USH2A基因突變可導(dǎo)致不同的臨床表型，目前引起這種異質(zhì)性的具體機(jī)制尚不清楚。有研究表明，不同USH2A基因突變類型患者表型嚴(yán)重程度不同：在USH2A型患者中，有兩個(gè)截短變異的患者聽力損失嚴(yán)重程度較沒有兩個(gè)截短變異的USH2A型患者更嚴(yán)重[3]。

區(qū)域限制突變：USH2A基因存在區(qū)域限制突變，即不同人種及不同國(guó)家人群熱點(diǎn)突變不同。USH2A的突變位點(diǎn)c.2299delG (p.Glu767Serfs*21)約占?xì)W洲USH2綜合征型耳聾人群的15%～50%[9,15]，且歐洲不同國(guó)家人群的USH2A熱點(diǎn)突變?nèi)杂休^大差異。該突變被認(rèn)為是祖先變異的結(jié)果，由于突變?nèi)巳旱倪w徙運(yùn)動(dòng)，造成該突變?cè)跉W洲和其他大陸蔓延的現(xiàn)象[1]。而該位點(diǎn)在中國(guó)、日本等亞洲蒙古人種以及中東的非德系猶太人中并非熱點(diǎn)突變[15]，通過總結(jié)中國(guó)人群致病位點(diǎn)同樣可以發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群很少發(fā)現(xiàn)c.2299delG致病位點(diǎn)。與歐洲人群不同的是，Sun等[16]通過對(duì)119例USH患者的研究分析認(rèn)為，中國(guó)人群中USH2A最常見的熱點(diǎn)突變?yōu)閏.8559-2A>G，約占中國(guó)USH2綜合征型耳聾人群的19.1%。

基因位點(diǎn)及蛋白表達(dá)：USH2A位于染色體1q41,共72個(gè)外顯子，基因編碼USHERIN蛋白，USHERIN蛋白有2個(gè)亞型，分別為21號(hào)外顯子編碼的174 kDa的短同工型[17]及51號(hào)外顯子編碼的580 kDa的長(zhǎng)同工型[18]。USHERIN作為黏附蛋白，在內(nèi)耳毛細(xì)胞的Ankle連接及突觸中表達(dá)，同時(shí)，在光感受器纖毛膜復(fù)合體及突觸中也有表達(dá)(表1)。USHERIN蛋白及USH2蛋白復(fù)合體在內(nèi)耳和視網(wǎng)膜細(xì)胞的發(fā)育和維持中發(fā)揮重要作用[19,20]。

2.2ADGRV1：USH2C/GPR98/VLGR1突變基因的表型ADGRV1/GPR98基因突變患者聽力損失平均發(fā)病年齡約為8.1歲，其聽力損失程度為中度至重度，聽閾曲線類型為緩降型或陡降型。Abadie等[2]研究認(rèn)為，ADGRV1/GPR98基因突變患者中度聽力損失約占76%，緩降型聽閾曲線約占66%，高頻聽力損失可能較USH2A基因突變患者重，其平均純音聽閾及聽力損失程度與USH2A型患者無明顯區(qū)別。ADGRV1/GPR98基因突變患者色素性視網(wǎng)膜炎發(fā)病年齡(或確診年齡)約在8～76歲(中位年齡34.5歲)，發(fā)病特征表現(xiàn)為典型的進(jìn)行性加重的視網(wǎng)膜色素變性癥狀,即：夜盲、視敏度下降、周圍視野進(jìn)展性缺損逐步出現(xiàn)，中心視力逐步退化及中晚期伴發(fā)白內(nèi)障等。

動(dòng)物模型的一致性：Adgrv1/Gpr98突變小鼠同樣表現(xiàn)出與人的表型類似的遺傳性聽力損失，漸進(jìn)性色素性視網(wǎng)膜炎等USH2綜合征型耳聾表型特征。McGee等[21]研究表明，約3周齡的Gpr98/Adgrv1純合突變小鼠表現(xiàn)出重度聽力損失，但該時(shí)期視網(wǎng)膜未表現(xiàn)出異常，6月齡的Adgrv1/Gpr98純和突變小鼠出現(xiàn)與年齡相關(guān)的視網(wǎng)膜退化。Adgrv1/Gpr98純合突變小鼠表現(xiàn)出與表型相吻合的毛細(xì)胞形態(tài)學(xué)及聽力學(xué)改變：出生后的小鼠外毛細(xì)胞出現(xiàn)漸進(jìn)性紊亂，Corti器基底部外毛細(xì)胞出現(xiàn)缺失；ABR閾值明顯提高，DPOAE無反應(yīng)[21]。Yagi等[22]對(duì)Adgrv1/Gpr98純和突變小鼠研究同樣表明，Adgrv1/Gpr98突變小鼠表現(xiàn)出先天性聽力損失，耳蝸毛細(xì)胞形態(tài)學(xué)及聽力學(xué)檢測(cè)表現(xiàn)為耳蝸靜纖毛形態(tài)漸進(jìn)性退變、Corti器外毛細(xì)胞缺失、ABR閾值增高、DPOAE異常。

臨床表型異質(zhì)性：ADGRV1/GPR98基因也存在臨床表型異質(zhì)性，部分ADGRV1/GPR98突變患者表現(xiàn)為USH2綜合征型耳聾，而另一些ADGRV1/GPR98突變患者僅表現(xiàn)出肌陣攣性癲癇癥狀[7]。Myers等[7]研究認(rèn)為，雜合錯(cuò)義突變的ADGRV1導(dǎo)致肌陣攣性癲癇，且由ADGRV1突變導(dǎo)致的肌陣攣性癲癇比例約為6%。

基因位點(diǎn)及蛋白表達(dá)：ADGRV1/GPR98位于染色體5q14.3～q21.3，共91個(gè)外顯子，該基因編碼黏附G蛋白偶聯(lián)受體V1蛋白，GPR98表達(dá)于視網(wǎng)膜光感受器突觸、外界膜、連接纖毛及耳蝸內(nèi)外毛細(xì)胞束靜纖毛基底部[21,23](表1)。

2.3WHRN：USH2D/DFNB31突變基因的表型WHRN/DFNB31基因突變患者約占USH2型的0～9.5%[6]，其聽力損失平均發(fā)病年齡約為5歲[2],表現(xiàn)為典型的中度至重度聽力損失，遲發(fā)型進(jìn)行性視網(wǎng)膜色素變性的USH2型表型特征。由于基因突變頻率較低，針對(duì)該基因突變患者的聽力學(xué)及眼科學(xué)研究分析較少。

臨床表型異質(zhì)性：與USH2的其他基因一樣，WHRN/DFNB31也存在基因型表型的異質(zhì)性,其基因突變可導(dǎo)致遺傳性耳聾及視網(wǎng)膜色素變性癥狀(USH2綜合征耳聾)，亦可僅導(dǎo)致單純的聽力損失(DFNB31)而不伴視網(wǎng)膜色素變性。其臨床表型的異質(zhì)性在基因?qū)用姹憩F(xiàn)為WHRN/DFNB31基因突變導(dǎo)致其編碼的Whirlin蛋白N端和C端區(qū)域翻譯的提前終止，往往會(huì)分別導(dǎo)致USH2D(遺傳性耳聾及視網(wǎng)膜色素變性癥狀)和DFNB31(單純的聽力損失，不伴視網(wǎng)膜色素變性)兩種表型[24,25]。這種基因型及表型的相關(guān)性同樣體現(xiàn)在小鼠模型上,Dfnb31基因突變小鼠第1外顯子變異，導(dǎo)致小鼠聽力損失及遲發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性，然而，Dfnb31小鼠第6～9外顯子變異，導(dǎo)致小鼠僅出現(xiàn)聽力損失但并未表現(xiàn)出視覺損傷[26]。

基因位點(diǎn)及蛋白表達(dá)：WHRN/DFNB31位于9q32～q34，共20個(gè)外顯子，該基因編碼WHIRLIN蛋白，WHIRLIN蛋白位于內(nèi)耳毛細(xì)胞靜纖毛頂部、底部連接復(fù)合體、視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞和前庭器官(表1)。Whirlin N端區(qū)突變損傷了全鏈Whirlin于內(nèi)耳及視網(wǎng)膜的表達(dá)，導(dǎo)致中至重度聽力損失及視網(wǎng)膜變性，而Whirlin C端區(qū)變異僅導(dǎo)致聽力損失，而視網(wǎng)膜仍保留部分功能，未產(chǎn)生視網(wǎng)膜變性[26～30]。這可能解釋了人類的不同DFNB31位點(diǎn)突變導(dǎo)致不同表型的原因。

2.4USH2其他相關(guān)基因PDZD7基因曾被認(rèn)為是USH的修飾基因，但研究表明，PDZD7基因可通過與USH2基因共同作用而加重USH2表型。伴有PDZD7突變的USH2綜合征型耳聾患者與單純USH2基因突變患者相比，其聽力損失的發(fā)病年齡提前、色素性視網(wǎng)膜炎的嚴(yán)重程度增加[31]。PDZD7基因通過交互PDZ結(jié)構(gòu)與WHRN、USH2A、ADGRV1基因相互作用，且對(duì)正常聽力及靜纖毛的適當(dāng)功能、發(fā)育及形態(tài)非常重要。PDZD7蛋白作為Usher蛋白復(fù)合體的一部分，與Usher蛋白GPR98、USHERIN相互作用，且作為高表達(dá)的支架蛋白存在于內(nèi)耳毛細(xì)胞靜纖毛、光感受器連接纖毛中[32]。有研究證實(shí)，PDZD7位于引起ARNSHL的基因DFNB57基因座，PDZD7基因突變可引起常染色體隱性非綜合征型聽力損失(ARNSHL)[31]。

3 USH2蛋白相互作用

Usher基因表達(dá)及編碼蛋白形成相互作用組進(jìn)而引起相似的表型[33～35]。Usher綜合征的發(fā)病基礎(chǔ)是內(nèi)耳毛細(xì)胞發(fā)育的缺損及視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的維護(hù)缺失。USH2蛋白在毛細(xì)胞中參與毛細(xì)胞的形成、機(jī)械電信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)及毛細(xì)胞突觸囊泡的運(yùn)輸,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，USH2蛋白(Usherin，Vlgr-1，Whirlin)組成毛細(xì)胞靜纖毛Ankle連接復(fù)合體的主要組成部分，有研究認(rèn)為Ankle連接可能參與了毛細(xì)胞靜纖毛的形成[36]。Whirlin-Cib2-Myosin15a構(gòu)成相互作用組，共同組成內(nèi)耳毛細(xì)胞靜纖毛頂部連接機(jī)械傳導(dǎo)復(fù)合體，參與機(jī)械電信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，且共同參與維持毛細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能。USH蛋白(Protocadherin 15，Cadherin 23，Harmonin，Clarin-1，Usherin，Vlgr-1，Whirlin)均表達(dá)于發(fā)育或成熟階段的毛細(xì)胞機(jī)械電信號(hào)傳導(dǎo)的二階神經(jīng)元突觸中，這些蛋白形成復(fù)雜的復(fù)合體，可能參與毛細(xì)胞突觸的運(yùn)輸[36]。

USH2蛋白復(fù)合體在光感受器細(xì)胞中參與突觸囊泡的融合。USH2蛋白相互作用，活體中形成蛋白復(fù)合體[20]，缺失一種USH2蛋白將會(huì)影響到另外兩種USH2蛋白的定位。Whirlin 蛋白能夠?qū)sherin及Vlgr-1蛋白引導(dǎo)至光感受器纖毛膜復(fù)合體，Whirlin、Espin、Vlgr-1是組成USH2蛋白復(fù)合體的支架蛋白[37]。Vlgr-1、Protocadherin 15和Clarin-1光感受器突觸相互作用，共同參與囊泡的融合。

4 治療方式及早期診斷的意義

作為最常見的涉及眼睛和耳兩個(gè)感覺器官的綜合征型疾病，USH2綜合征型耳聾因其聽力損失程度的差異，視覺損傷的遲發(fā)性，導(dǎo)致臨床上做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期介入較為困難。低齡USH2綜合征型耳聾患者可表現(xiàn)為中度甚至輕中度耳聾，其聽力損失影響大腦接收聲音刺激進(jìn)而影響其言語發(fā)育，患者表現(xiàn)為語后聽力下降，因而臨床癥狀不易被早期發(fā)現(xiàn)。而聽力損失較輕的USH2綜合征型耳聾患者多因易被發(fā)現(xiàn)及重視的視力問題(夜盲等)首診于眼科，其初診為非綜合征型色素性視網(wǎng)膜炎的概率也會(huì)相應(yīng)增加。在耳鼻咽喉科門診中，部分USH2綜合征型耳聾的患者，尤其是低齡患者可能已出現(xiàn)聽力下降，但視覺異常尚不明顯或未得到關(guān)注，因此在起始階段往往被初診為感音神經(jīng)性聾；因而對(duì)于低齡聽力損失患者進(jìn)行耳聾基因的檢測(cè)及詳細(xì)的聽力學(xué)檢查(包括ABR、DPOAE)尤為重要，也使得類似Usher綜合征這種表現(xiàn)為遲發(fā)型癥狀的遺傳性疾病能夠得到早期診斷，進(jìn)而能夠早期介入治療。

目前對(duì)USH2綜合征型耳聾的治療多局限于改善聽力損失及延緩視網(wǎng)膜的退化，通過助聽器及人工耳蝸植入來矯正聽力，口服藥物延緩視網(wǎng)膜色素變性，但無法改變色素性視網(wǎng)膜炎進(jìn)展過程，并沒有“真正的”治療。Lemos等[38]證實(shí)，通過使用多佐胺及酮咯酸治療Usher綜合征的色素性視網(wǎng)膜炎，可以提高患者的視敏度。早期服用適量的維生素A棕櫚酸酯可能延緩色素性視網(wǎng)膜炎的進(jìn)展[39]。Berson等[40]通過研究?jī)和匦砸暰W(wǎng)膜炎患者服用維生素A棕櫚酸酯的效果證實(shí)，維生素A棕櫚酸酯可以延緩錐體視網(wǎng)膜電圖振幅下降；而基因治療、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、人工視網(wǎng)膜植入也已取得較大進(jìn)展[41]，其中備受關(guān)注的基因治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已取得較大進(jìn)步，人們已可運(yùn)用腺相關(guān)病毒將野生型USH基因植入U(xiǎn)sh1基因敲除小鼠，使得Ush1基因敲除小鼠聽力及平衡功能可得到一定時(shí)間的恢復(fù)[42,43]。對(duì)Ush2綜合征型耳聾治療的探索可采用相同的方式，對(duì)Ush2基因敲除小鼠的聽力損失進(jìn)行基因治療實(shí)驗(yàn)，再進(jìn)一步擴(kuò)展到哺乳動(dòng)物基因治療實(shí)驗(yàn)，但Ush2各基因較大等因素也制約著通過病毒轉(zhuǎn)染方式進(jìn)行基因治療實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步實(shí)施。目前耳聾基因治療也存在問題，基因治療的介入時(shí)間、治療方式、治療持續(xù)性的問題仍需進(jìn)一步的探索。目前針對(duì)Usher突變小鼠的基因介入治療需要早期通過病毒載體轉(zhuǎn)染的方式，但可能這僅僅只能是個(gè)延緩細(xì)胞損傷進(jìn)展的治療方式，使早期損傷的毛細(xì)胞或靜纖毛得到一定時(shí)間的恢復(fù)，已經(jīng)死亡的毛細(xì)胞難以通過基因治療使其再生，因此，針對(duì)發(fā)病中晚期的患者的基因治療可能需要通過干細(xì)胞植入引導(dǎo)分化的方式進(jìn)行。

早期進(jìn)行分子診斷將有助于未來從遺傳方面解決USH2綜合征型耳聾患者后代耳聾及視網(wǎng)膜色素變性等問題，對(duì)其進(jìn)行產(chǎn)前干預(yù)，也將能夠?qū)SH2綜合征型耳聾家系進(jìn)行遺傳咨詢、婚育指導(dǎo)、產(chǎn)前干預(yù)、耳聾治療；同時(shí)，也將進(jìn)一步完善對(duì)于USH2綜合征型耳聾的研究、診療流程，并進(jìn)一步了解USH2基因型-表型譜。