李樂(lè)　李向永　何進(jìn)偉　汪明星　何麗麗

【摘要】 目的：探討恩替卡韋經(jīng)治HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者采用聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療效果。方法：選擇2013年9月-2015年8月筆者所在醫(yī)院恩替卡韋經(jīng)治的40例HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者納入研究，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，命名為A組（n=20）、B組（n=20）。A組實(shí)施恩替卡韋治療，B組在A組基礎(chǔ)上聯(lián)合序貫聚乙二醇干擾素α-2a治療。比較兩組臨床治療效果及停藥后血清學(xué)復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：B組表面抗原清除率為30.00%，顯著高于A組的5.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。停藥后，B組血清學(xué)復(fù)發(fā)率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：恩替卡韋經(jīng)治HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者采用聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療可以有效降低HBsAg水平，與單用恩替卡韋治療相比，HBsAg水平下降更明顯，可實(shí)現(xiàn)更高的HBsAg清除率，有利于縮短治療時(shí)間，停藥后機(jī)體可持續(xù)應(yīng)答，復(fù)發(fā)率低。

【關(guān)鍵詞】 恩替卡韋; HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎; 聚乙二醇干擾素α-2a

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.23.044 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）23-0-02

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of sequential Peginterferon α-2a in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B treated with Entecavir.Method：From September 2013 to August 2015，40 patients with HBeAg negative chronic hepatitis B who treated with Entecavir were enrolled in the study.They were randomly divided into two groups，named as the group A（n=20） and the group B（n=20）.The group A was treated with Entecavir，and the group B was treated with sequential Peginterferon α-2a on the basis of the group A.The clinical therapeutic effect and serological recurrence after withdrawal were compared between the two groups.Result：The clearance rate of surface antigen in the group B was 30.00%，which was significantly higher than that of the group A（5.00%），and the difference was statistically significant（P<0.05）.After withdrawal，the serological recurrence rate in the group B was lower than that in group A，and the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Sequential Peginterferon α-2a and Entecavir can effectively reduce the level of HBsAg in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B.Compared with Entecavir alone，the level of HBsAg decreases more obviously，and the clearance rate of HBsAg is higher，which is beneficial to shorten the treatment time，sustainable response and low recurrence rate after withdrawal.

【Key words】 Entecavir; HBeAg negative chronic hepatitis B; Peginterferon α-2a

First-authors address：Lianzhou Peoples Hospital，Lianzhou 513400，China

HBeAg陽(yáng)性和陰性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是慢性HBV感染的兩種臨床表現(xiàn)類(lèi)型。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性CHB患者，恩替卡韋（ETV）治療過(guò)程中獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，絕大部分患者HBsAg水平仍較高，若此時(shí)停藥，機(jī)體無(wú)法獲得持久免疫控制，復(fù)發(fā)率較高，甚至出現(xiàn)病情惡化。若繼續(xù)采用ETV治療，HBsAg水平下降速度仍較緩慢，患者需要長(zhǎng)期甚至是終身服藥才能達(dá)到HBsAg清除和HBsAg/HBsAb轉(zhuǎn)換的理想治療終點(diǎn)[1-2]。在核苷（酸）類(lèi)似物長(zhǎng)期服用過(guò)程中，患者耐藥發(fā)生率不斷升高，從而影響最終臨床效果[3]。因此，本研究針對(duì)HBeAg陰性的CHB患者，采取恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素優(yōu)化治療方案，以盡快降低HBsAg水平，達(dá)到HBsAg清除和HBsAg/HBsAb轉(zhuǎn)換的理想治療終點(diǎn)，并通過(guò)比較兩種方案在HBsAg清除率和轉(zhuǎn)換率、停藥后血清學(xué)復(fù)發(fā)率等方面的差異，尋找出一種更佳的優(yōu)化治療方案，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理停藥，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年9月-2015年8月筆者所在醫(yī)院恩替卡韋經(jīng)治的40例HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料齊全，均具備較高臨床治療配合度，能夠配合完成本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：未簽署知情同意書(shū);對(duì)本次研究藥物過(guò)敏;合并重要臟器疾病;合并精神疾病等。按照隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，命名為A組（n=20）、B組（n=20）。A組男9例，女11例;年齡24～35歲，平均（27.00±1.85）歲。B組男8例，女12例;年齡23～40歲，平均（28.00±1.40）歲。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 A組 繼續(xù)實(shí)施馬來(lái)酸恩替卡韋分散片（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120039）治療，0.5 mg/次，1次/d，持續(xù)治療1.5～2.5年。

1.2.2 B組 在A組治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a注射液（生產(chǎn)廠家為：上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20120075）治療，180 μg/次，1次/周，皮下注射，持續(xù)治療1.5～2.5年。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療結(jié)束后，對(duì)所有患者再隨訪1年，比較兩組臨床治療效果（表面抗原清除率）及血清學(xué)復(fù)發(fā)情況（轉(zhuǎn)氨酶升高、病毒升高、HBeAg再次轉(zhuǎn)陽(yáng)性、HBsAg升高）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過(guò)SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本次研究數(shù)據(jù)資料處理分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較

A組表面抗原清除率為5.00%（1/20），B組表面抗原清除率為30.00%（6/20），A組表面抗原清除率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.329 0，P=0.037 5）。

2.2 兩組血清學(xué)復(fù)發(fā)情況

A組轉(zhuǎn)氨酶升高率、病毒升高率、HBeAg再次轉(zhuǎn)陽(yáng)性率、HBsAg明顯升高率均高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

3 討論

慢性乙型肝炎為一種傳染性疾病，是目前我國(guó)發(fā)病率較高的傳染性疾病。當(dāng)HBV侵入機(jī)體后，肝細(xì)胞逐步發(fā)生病變，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞變性和肝細(xì)胞壞死[4-5]。依照慢性乙型肝炎的病情程度，可劃分為輕度慢性乙型肝炎、中度慢性乙型肝炎、重度慢性乙型肝炎[6]。當(dāng)慢性乙型肝炎逐步轉(zhuǎn)變?yōu)槭Т鷥敻斡不?、肝?xì)胞癌，對(duì)患者的生命健康、生存質(zhì)量均造成嚴(yán)重威脅[7]。

慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期預(yù)后改善的重要標(biāo)志為臨床出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg水平，同時(shí)也是HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者停藥的重要指征之一[8]。目前，臨床以采用干擾素（IFN）藥物、核苷（酸）類(lèi)似物為治療HBV感染的主要藥物。其中，核苷（酸）類(lèi)似物具有較強(qiáng)的抑制乙肝病毒復(fù)制能力。恩替卡韋為核苷（酸）類(lèi)似物，具有強(qiáng)效、低耐藥率等特點(diǎn)[9]。但是，恩替卡韋的HBsAg清除率低，當(dāng)HBV患者停藥后，部分患者無(wú)法獲得持續(xù)性應(yīng)答。與核苷（酸）類(lèi)抗病毒藥物相比較，干擾素藥物可以明顯降低CHB患者的HBsAg水平[10]。早期IFN可以起到抗病毒的直接作用，明顯降低HBV DNA;晚期IFN具有較高的免疫調(diào)節(jié)功能，也可以明顯降低HBV DNA，抗病毒效果與宿主本身免疫重建有著密切關(guān)系。IFN以直接抗病毒及對(duì)HBV感染的肝細(xì)胞的細(xì)胞免疫反應(yīng)放大為主要作用機(jī)制。前者通過(guò)干擾素信號(hào)通路產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，以有效作用于HBV復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等多個(gè)環(huán)節(jié)，從而利于抑制HBV DNA的合成;后者借助機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)，有助于提高特異性T細(xì)胞的功能發(fā)揮，從而實(shí)現(xiàn)雙重抗病毒作用[11-12]。本研究結(jié)果顯示，聚乙二醇干擾素α-2a具有較高的血清學(xué)應(yīng)答及較持久的病毒學(xué)應(yīng)答，能夠在較短的抗病毒療程中持續(xù)應(yīng)答。若僅給予單藥治療慢性乙型肝炎，則HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較低，不能達(dá)到理想的臨床治療效果。由于抗病毒作用的靶點(diǎn)不同，干擾素及核苷（酸）類(lèi)似物藥物均可發(fā)揮良好的抗病毒療效。相關(guān)臨床研究結(jié)果表明，對(duì)核苷（酸）類(lèi)似物經(jīng)治病毒學(xué)與血清學(xué)應(yīng)答患者予以聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療，不但有助于鞏固已有療效，還可以實(shí)現(xiàn)更高臨床治療目的，即患者停藥后，依然可以持久應(yīng)答，從而實(shí)現(xiàn)安全停藥目的。

綜上所述，結(jié)合慢性乙肝疾病特點(diǎn)及患者的身體狀況，在臨床治療中給予恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療，可以有效降低HBsAg水平，與單用恩替卡韋相比，HBsAg水平下降更明顯，可實(shí)現(xiàn)更高的HBsAg清除率，停藥后機(jī)體可持續(xù)應(yīng)答，復(fù)發(fā)率低。但本研究的病例數(shù)較少，觀察時(shí)間尚短，還有待于進(jìn)一步的研究結(jié)果證實(shí)。

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（收稿日期：2019-07-02） （本文編輯：李盈）