1 病例簡介

患者男性，70歲，因“反復(fù)胸痛5年余，胸悶乏力2周余”入院，患者5年余前有反復(fù)胸痛，診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)，3個月前行介入治療，置入EXCEL支架3枚，術(shù)后予阿司匹林(100 mg/d)、氯吡格雷(150 mg/d)、美托洛爾、阿托伐他汀、單硝酸異山梨酯等藥物治療，氯吡格雷服用2周后減量為75 mg/d。既往體健，無其他基礎(chǔ)疾病及藥物服用史。入院2周余前患者出現(xiàn)活動后胸悶、乏力。入院查體：心率90次/min，律齊，血壓120/80 mmHg，呼吸18次/min，神志清，精神尚可，皮膚黏膜蒼白，無黃染，無出血點，心界無擴大，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙下肢無凹陷性水腫。入院后查血常規(guī)示：紅細胞(RBC)2.46×1012/L，血紅蛋白(Hb)78 g/L，平均紅細胞血紅蛋白量(MCH)31.7 pg，平均紅細胞體積(MCV)91.1 fL，平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)348 g/L，白細胞、血小板等均在正常范圍內(nèi)。貧血原因考慮可能為雙聯(lián)抗血小板治療引起的上消化道出血，給予維持循環(huán)血容量、補充紅細胞懸液、保護胃黏膜等治療后癥狀緩解，復(fù)查血常規(guī)示Hb 98 g/L。之后Hb進行性下降，2周內(nèi)從98 g/L降至62 g/L(見圖1)。進一步查血清鐵67.78 μmol/L，總鐵結(jié)合力73 μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度92.8%，鐵蛋白822.58 μg/L，凝血功能、自身免疫抗體、腫瘤標(biāo)志物、尿常規(guī)等均未見異常，多次查糞隱血、糞轉(zhuǎn)鐵蛋白陰性。胸部CT示左下肺陳舊灶，雙側(cè)胸膜增厚。超聲心動圖示左房偏大，左室順應(yīng)性下降。骨髓細胞學(xué)示紅系增生重度減低，僅占2%，有核細胞增生尚活躍，粒系增生活躍，占75%，以中、晚幼粒細胞及成熟階段粒細胞為主，各階段細胞形態(tài)大致正常(見圖2A)。結(jié)合病史，考慮可能是氯吡格雷引起的繼發(fā)性純紅細胞再生障礙性貧血(純紅再障)，予補充血容量，停用氯吡格雷，改為替格瑞洛抗血小板聚集，隨訪2個月，Hb逐漸上升。2個月后復(fù)查骨髓細胞學(xué)示大致正常骨髓象(見圖2B、2C)。

注：RBC為紅細胞計數(shù)，Hb為血紅蛋白，RCC為紅細胞懸液

圖1 患者血紅蛋白、紅細胞變化曲線

2 討論

純紅再障是骨髓中紅系細胞顯著減少或缺如所致的貧血，可分為先天性和獲得性。先天性純紅再障病因不明，多見于嬰兒，且多于6個月內(nèi)發(fā)病。獲得性純紅再障可分為原發(fā)性及繼發(fā)性。繼發(fā)性純紅再障多與胸腺瘤、感染、藥物、自身免疫性疾病、急性腎功能衰竭、嚴重營養(yǎng)缺乏及其他腫瘤有關(guān)[1]。純紅再障呈正細胞正色素性貧血，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)顯著降低，白細胞和血小板計數(shù)正?；蛏云停还撬柘筇崾居泻思毎錾钴S或尚活躍，紅系增生顯著減低，甚至缺如，粒系和巨核系形態(tài)及數(shù)量無異常，三系無病態(tài)造血；血清鐵、總鐵結(jié)合力及鐵蛋白可增加[2]。

藥物引起的純紅再障機制目前尚不明確，可能與其他因素直接抑制骨髓紅系細胞DNA的合成有關(guān)。目前證實大約有50種藥物可引起純紅再障[3]，如齊多夫定[4]、米卡芬凈[5]、苯妥英[6]、咪唑硫嘌呤[7]、異煙肼[8]、促紅細胞生成素[9]、苯布芬[10]、噻氯匹定[11]、氯吡格雷[12]等。該患者相關(guān)檢查結(jié)果符合純紅再障的診斷標(biāo)準(zhǔn)，胸部CT、自身免疫抗體、腫瘤標(biāo)志物等輔助檢查結(jié)果均無異常，結(jié)合病史，排除其他原因，考慮為藥物引起的繼發(fā)性純紅再障，且患者停用氯吡格雷后Hb逐漸恢復(fù)，復(fù)查骨髓細胞學(xué)結(jié)果正常，提示患者可能是氯吡格雷引起的繼發(fā)性純紅再障。

注：A示純紅細胞再生障礙性貧血，粒系增生活躍，各階段細胞形態(tài)大致正常，紅系增生重度減低，未見幼紅細胞；B、C示大致正常骨髓象，三系增生活躍，可見早、中、晚幼紅細胞

圖2 患者骨髓細胞學(xué)檢查結(jié)果變化

氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑，廣泛用于經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后的抗血小板治療，其不良反應(yīng)涉及血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、皮膚、眼睛、運動系統(tǒng)等，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。國內(nèi)外已多次報道了氯吡格雷引起的血小板減少癥[13]、粒細胞缺乏[14]以及再生障礙性貧血[15-16]等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。氯吡格雷引起的繼發(fā)性純紅再障目前報道只有1例[12]。雖然氯吡格雷引起純紅再障較為罕見且原因不明，但從1998年起，已陸續(xù)報道了另一種抗血小板藥物噻氯匹定引起的純紅再障[17-18]。氯吡格雷和噻氯匹定都是噻吩吡啶類抗血小板藥物，在引起純紅再障上可能具有相似的機制[19]，目前仍沒有足夠的證據(jù)解釋氯吡格雷引起純紅再障的確切機制。

隨著氯吡格雷的廣泛應(yīng)用，其引起的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)也會越來越多，目前大部分多中心臨床試驗報道均強調(diào)出血為氯吡格雷最主要不良反應(yīng)，而忽視其引起的其他血液系統(tǒng)不良反應(yīng)[20]。當(dāng)服用氯吡格雷出現(xiàn)不明原因貧血時，除了考慮出血外，還需警惕藥物引起的純紅再障。因此，使用氯吡格雷后，定期監(jiān)測血常規(guī)對于治療安全性具有重要的臨床意義。