孟 君,王淑偉,荊全民

(1.吉化集團(tuán)公司總醫(yī)院 心內(nèi)科,吉林 吉林132021;2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管病研究所,遼寧 沈陽(yáng)110045)

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF,Heart failure with preservede-ejection fraction)既往多被稱為舒張性心力衰竭(DHF)，是在左心室射血功能正常的情況下，以舒張功能下降為表現(xiàn)的一組復(fù)雜的臨床綜合征。隨著診斷手段的不斷精進(jìn)，HFpEF的檢出率日益增加，有研究表明HFpEF占心力衰竭的50%以上[1]，再住院死亡率5年達(dá)65%。本研究主要通過(guò)采集HFpEF患者的入院半乳糖凝集素-3(Galectin-3)水平，觀察其在心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)的HFpEF患者中的濃度是否存在差異，對(duì)于HFpEF患者的早期診斷,預(yù)后判斷的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月-2017年8月在“吉化總醫(yī)院”心內(nèi)科住院，年齡70歲以上且確診為HFpEF的患者共137例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具備典型心衰的臨床癥狀和體征。②心臟彩超提示:LVEF≥50%且左心室不大，左室舒張功能減低。③BNP>35 pg/ml或NT-proBNP>125 pg/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：收縮性心衰、心房纖顫、心包縮窄、先天性心臟病、限制性心肌病、心房粘液瘤、腎衰竭、心臟瓣膜病、肺心病等。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1納入的137例病例依據(jù)紐約心功能分級(jí)進(jìn)行分組，共分為3組。分別為：心功能Ⅱ級(jí)組61例(44.53%)，心功能Ⅲ級(jí)組48例(35.03%)，心功能Ⅳ級(jí)組28例(20.44%)。于入院后第二天分別采集3組患者的空腹晨血。應(yīng)用ELISA方法檢測(cè)Galectin-3。應(yīng)用Roche電化學(xué)發(fā)光儀及其配套檢測(cè)試劑盒測(cè)定NT-proBNP。比較3組患者血清Galectin-3和NT-proBNP水平變化是否與心功能呈明顯相關(guān)性。

1.2.2對(duì)所有HFpEF患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪，觀察心血管不良(MACE)事件的發(fā)生，通過(guò)ROC曲線尋找Galectin-3臨界值，按照Galectin-3臨界值分為Galectin-3高值組和Galectin-3低值組，比較兩組患者住院期間和出院12個(gè)月MACE事件的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

連續(xù)型變量使用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，分類型變量使用“例數(shù)(百分比)”表示。連續(xù)型變量組間差異的顯著性檢驗(yàn)采用“方差分析”(ANOVA)，計(jì)數(shù)資料采用“chi-square”檢驗(yàn)。連續(xù)型變量間的相關(guān)性檢驗(yàn)使用“pearson相關(guān)性分析”。將MACE作為結(jié)局事件(包括住院期間和隨訪12個(gè)月發(fā)生MACE)，使用Galectin-3來(lái)預(yù)測(cè)MACE事件，繪制ROC曲線，獲得AUC(曲線下面積)及Galectin-3截?cái)嘀礫截?cái)嘀荡_定方法：約登指數(shù)(Youden’s index，在流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)中表示檢驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn)真正病人與非病人的總能力，約登指數(shù)=靈敏度+特異度-1。指數(shù)的最大值，即最佳臨界點(diǎn)]。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同心功能分級(jí)組間血清NT-proBNP與Galectin-3比較

血清NT-proBNP 和 Galectin-3 水平隨心功能分級(jí)的增加而升高(F分別為46.160和27.440)，組間兩兩比較，差異均有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。與HFpEF患者的心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(見(jiàn)表1)。血清NT-proBNP與Galectin-3水平呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為0.815，P<0.001)。

表1 心功能分級(jí)不同組別間血清NT-pro-BNP和Galectin-3水平的差異性比較

注：與心動(dòng)能Ⅱ級(jí)組比較aP<0.05;與心功能Ⅲ級(jí)組比較bP<0.05。

2.2 利用ROC曲線分析確定Galectin3的臨界值

ROC曲線結(jié)果顯示：患者血清Galectin3表達(dá)水平對(duì)HFpEF患者M(jìn)ACE事件的發(fā)生有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。 從Area Under the Curve的結(jié)果可知，Galectin3預(yù)測(cè)MACE事件的ROC曲線下面積為0.797(95%置信區(qū)間：0.716-0.878，P<0.001)。Galectin3的截?cái)嘀禐?5.65(ng/ml)，此時(shí)的靈敏度和特異度分別為0.757和0.680(見(jiàn)圖1和表2)。

圖1 Galectin-3預(yù)測(cè)MACE事件的ROC曲線

表2 Galectin3的臨界值

2.3 Galectin-3對(duì)HFpEF患者隨訪12個(gè)月MACE事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

Galectin3臨界值為25.65(ng/ml)，根據(jù)Galectin3的截?cái)嘀但@得住院期間和隨訪12個(gè)月MACE的事件數(shù)，卡方檢驗(yàn)結(jié)果顯示：住院期間Galectin-3低值組和Galectin-3高值組惡性心律失常發(fā)生的概率存在差異，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(卡方值6.660，P<0.05)。隨訪12個(gè)月MACE，Galectin-3低值組和Galectin-3高值組因心衰再住院和惡性心律失常發(fā)生概率存在差異，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(卡方值分別為13.374和8.053，P值分別為0.000和0.006)。Galectin-3高水平者，其MACE事件發(fā)生率顯著升高。見(jiàn)表3。

3 討論

Galectin-3近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)與心室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，可反映患者心肌重構(gòu)的活性[2，3]。Felker GM等[4]對(duì)心功能分級(jí)不同的心衰患者進(jìn)行了關(guān)于血清Galectin-3水平的對(duì)照研究，Galectin-3水平隨心功能分級(jí)的增高而升高，與心衰的嚴(yán)重程度成正相關(guān)，同時(shí)與血清肌酐水平、NT-proBNP水平呈正相關(guān)，證實(shí)了Galectin-3與心衰程度緊密相關(guān)。

表3 Galectin-3低值組和Galectin-3高值組住院期間、隨訪12個(gè)月MACE事件差異性分析

本實(shí)驗(yàn)對(duì)HFpEF患者進(jìn)行對(duì)照研究，并按NYHA分級(jí)，對(duì)心功能分級(jí)不同的3組HFpEF患者中血清Galectin-3水平進(jìn)行差異性比較。證實(shí)Galectin-3水平與HFpEF患者心衰的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。同時(shí)對(duì)Galectin-3與NT-proBNP水平進(jìn)行相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)二者呈正相關(guān)性。

心室重構(gòu)的重要標(biāo)志是成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活化。故而，近年來(lái)許多學(xué)者逐漸聚焦于研究Galectin-3水平與心血管不良事件發(fā)生率。De Boer等[5]對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正?；蚪档偷男牧λソ呋颊哌M(jìn)行隨訪，共納入患者592例，隨訪時(shí)長(zhǎng)18個(gè)月，結(jié)果顯示：在HFpEF患者中Galectin-3的預(yù)測(cè)價(jià)值高于射血分?jǐn)?shù)下降(HFrEF)患者。Motiwala等[6]對(duì)151例HFpEF患者發(fā)病時(shí)的Galectin-3水平進(jìn)行測(cè)定，并進(jìn)行10個(gè)月的隨訪，該實(shí)驗(yàn)證明持續(xù)的Galectin-3高水平者，以及從低水平升高者，其MACE事件發(fā)生率顯著升高，提示Galectin-3可成為評(píng)估心哀預(yù)后的指標(biāo)之一。Jennifer等[7]研究Galectin-3與新發(fā)心力衰竭發(fā)生率、全因死亡率的關(guān)系，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10年，結(jié)果證實(shí)：Galectin-3水平與心衰的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)緊密相關(guān)，同時(shí)在預(yù)測(cè)全因死亡率上有重要意義。另有研究表明Galectin-3可作為一種“上游“生物標(biāo)志物，在評(píng)估臨床疾病前心肌惡化的風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮作用[8]。

本研究通過(guò)對(duì)所有入組患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪，記錄MACE事件的發(fā)生，通過(guò)ROC曲線測(cè)定 Galectin-3臨界值為25.65ng/ml(此時(shí)的靈敏度和特異度分別為0.757和0.680)。以此數(shù)值為界，將137例患者分為Galectin-3高值組(60例)和Galectin-3低值組(77例)，對(duì)比心血管MACE事件的發(fā)生率。實(shí)驗(yàn)證明：Galectin-3高值組患者的MACE事件發(fā)生率分別為：心衰再住院38.3%，惡性心律失常10.0%，心源性死亡5.0%，較Galectin-3低值組MACE事件(心衰再住院治療11.7%，惡性心律失常0%，心源性死亡0% )對(duì)比，發(fā)生率明顯升高，其中高、低水平組因心衰再住院和惡性心律失常發(fā)生概率存在明顯差異，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HFPEF患者在Galectin-3水平超過(guò)25.65 ng/ml時(shí)，近期不良心血管事件的發(fā)生率顯著增高。但誘發(fā)心衰加重的病因不可控，本實(shí)驗(yàn)未對(duì)隨訪期間患者發(fā)生MACE事件時(shí)針對(duì)Galectin-3進(jìn)行測(cè)量，故不能確定患者發(fā)生MACE事件時(shí)Galectin-3是否仍為高水平狀態(tài)，在今后的研究中可做改進(jìn)。

本研究表明， 對(duì)于Galectin-3>25.65 ng/ml的HFpEF患者，其MACE事件發(fā)生率顯著高于Galectin-3低水平組。因此可以認(rèn)為Galectin-3作為診斷射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭、評(píng)估病情嚴(yán)重程度及短期預(yù)后的一種新型生化標(biāo)志物。尤其是Galectin-3不似NT-proBNPB依賴容量負(fù)荷，具有早期診斷的優(yōu)勢(shì)。