郭 悅 姚稚明 陳聰霞 陳 敏

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)，每年新發(fā)病例數(shù)為46萬例[1]。我國1989～2008年宮頸癌發(fā)生率總體呈上升趨勢，其發(fā)生率和病死率逐年升高。宮頸癌早期無明顯臨床癥狀，往往出現(xiàn)癥狀時診斷已到晚期，失去最佳治療機會。因此，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤、及時療效評估成為宮頸癌治療的關鍵。

18F-FDG PET/CT在宮頸癌的治療前分期、術(shù)后再分期、療效監(jiān)測及預后評估等方面發(fā)揮越來越重要的作用。最大標準攝取值(maximum standardized uptake value, SUVmax)是臨床最常用的半定量參數(shù)，但SUVmax容易受噪聲的影響，且不能反映腫瘤的整體代謝水平，有文獻指出SUVmax在預測宮頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或預后評估方面價值有限。

反映腫瘤體積的定量分析代謝參數(shù)，例如腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume,MTV)和糖酵解總量(total lesion glycolysis,TLG)，近年來越來越得到重視。一些Meta分析已指出這些基于體積的代謝參數(shù)在多種惡性腫瘤的預后評估方面非常有前景，如頭頸部腫瘤和肺癌[2,3]。但這些基于體積的參數(shù)與宮頸癌的預后之間的關系國內(nèi)外未見大規(guī)模的報道[4]。

腫瘤異質(zhì)性是惡性腫瘤的一個普遍特征，也是近年來影像學分析的研究熱點。使用變異系數(shù)(coefficient of variation, COV)這個半定量參數(shù)來評價腫瘤FDG攝取的異質(zhì)性，在鼻咽部癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及直腸癌等惡性腫瘤已有所應用[5～8]。這種半定量分析方法簡便易行，并與其他定量分析方法有很好的相關性。但將COV用在宮頸癌的預后評估上，目前研究尚少，尤其是國內(nèi)尚未見報道。

本研究回顧性分析宮頸癌患者治療前18F-FDG PET/CT的各項代謝參數(shù)，包括SUVmax、SUVavg、MTV、TLG及COV等，探討上述參數(shù)與宮頸癌的臨床分期、病理類型、預后預測等方面的關系，比較各參數(shù)間對宮頸癌臨床病理特征及預后判斷的預測能力，特別是基于體積的參數(shù)MTV、TLG及腫瘤異質(zhì)性參數(shù)COV，是否能作為SUV值的補充或替代，給宮頸癌臨床決策及個體化治療提供更多有價值的信息。

對象與方法

1.研究對象:2008年3月～2018年10月于筆者醫(yī)院中心行18F-FDG PET/CT的宮頸癌患者。納入標準：①原位病灶均經(jīng)陰道鏡活檢或手術(shù)病理學證實；②治療前3周內(nèi)于行18F-FDG PET/CT檢查。排除標準：①在PET/CT檢查前接受過治療；②之前或同時診斷有其他惡性腫瘤；③失訪。共有47例患者納入研究。

2.PET/CT掃描:儀器為德國Siemens Biograph 16 PET/CT儀(2011年2月前)及Siemens mCT PET/CT儀(2011年2月后)。18F-FDG由北京原子高科股份有限公司提供，放化純>95%?；颊呓?～6h以上，血糖<10mmol/L，按體重靜脈注射18F-FDG 7.77MBq/kg或5.18MBq/kg，避光、安靜休息60min后行PET/CT顯像。先行CT掃描，電壓120kV，電流120mA，層厚5mm或3mm。PET掃描采用三維模式，范圍從顱底至股骨上段，2～3分鐘/床位，共5～7個床位。利用CT掃描數(shù)據(jù)對PET圖像進行衰減校正，使用有序子集期望最大化(OSEM)迭代法進行圖像重建，獲得橫斷面、矢狀面和冠狀面的PET和CT圖像。

3.圖像分析：PET/CT圖像分析在Siemens 工作站進行。所有參數(shù)都應用三維感興趣區(qū)體積(volume of interest, VOI)進行測量。在宮頸病灶處勾畫VOI，以感興趣區(qū)內(nèi)SUVmax的40%自動勾畫腫瘤邊界[9]。在軸位、冠狀位和矢狀位PET、CT和融合圖像上觀察腫瘤邊界，必要時進行手動微調(diào)以避開鄰近FDG高攝取區(qū)域，如膀胱和周圍腸道(圖1)。記錄下列參數(shù)：SUVmax， SUVavg，腫瘤最大徑(Dmax)定義為VOI內(nèi)最大截面的最長徑(cm)，MTV(cm3)，TLG(g)，腫瘤的代謝異質(zhì)性參數(shù)COV定義為腫瘤VOI中SUVmax的標準差(standard deviation，SD)與SUVavg的比值并乘以100(SD/SUVavg×100)[6]。每處病灶勾畫3次，取平均值為各項參數(shù)的最終數(shù)值。

圖1 VOI勾畫

4.隨訪數(shù)據(jù)：以醫(yī)院HIS、PACS系統(tǒng)及電話方式對患者進行隨訪。腫瘤進展定義為隨訪影像學或病理學證實腫瘤的局部復發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移。無進展生存(progression-free survival，PFS)時間定義為18F-FDG PET/CT檢查時間至第一次有病理或影像學證實疾病進展或死亡的時間間隔?？偵?overall survival, OS)時間定義為18F-FDG PET/CT檢查時間至患者因疾病死亡或隨訪截止的時間間隔。

結(jié) 果

1.患者的臨床病理及隨訪結(jié)果:47例患者中，有12例(25.53%)接受了手術(shù)治療，其中7例術(shù)前或術(shù)后輔以放、化療；29例(61.70%)行同步放、化療；其余10例中兩例接受髂內(nèi)動脈介入熱灌注及子宮動脈栓塞術(shù)，8例單純行放療或化療。隨訪時間為1.5～133.0個月，中位隨訪時間17.3個月。34例(72.34%)患者在研究截止日期存活，13例(27.66%)患者因?qū)m頸癌死亡。47例患者中，有20例(42.55%)在隨訪過程中出現(xiàn)疾病進展，其中4例為宮頸腫瘤復發(fā)或較前進展，8例新出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，6例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，1例左腎轉(zhuǎn)移(病理證實)，1例腹膜轉(zhuǎn)移。中位無進展生存時間為13.3個月，中位生存時間為17.3個月，詳見表1。

2.宮頸原發(fā)灶18F-FDG PET/CT各項代謝參數(shù)與臨床分期及病理類型的關系:鱗癌組的代謝異質(zhì)性參數(shù)COV低于非鱗癌組，差異有統(tǒng)計學意義[(21.65±1.86) vs (24.38±1.76)，t=-3.079，P=0.009]，其余參數(shù)包括SUVmax、SUVavg、腫瘤最大徑、MTV、TLG比較，差異無統(tǒng)計學意義。按照FIGO分期將患者分為早期(FIGOⅠ～Ⅱ期)和晚期(FIGO Ⅲ～Ⅳ期)，早期組和晚期組的Dmax、MTV、TLG和COV比較，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，而SUVmax、SUVavg比較，差異無統(tǒng)計學意義，詳見表2。用ROC曲線評價COV對宮頸癌病理類型及臨床分期的預測能力，如圖2所示，AUC分別為0.768(P=0.008)和0.725(P=0.011)。用ROC曲線評價Dmax、MTV、TLG對臨床分期的預測能力，如圖3所示，AUC分別為0.725(P=0.011)、0.712(P=0.017)和0.676(P=0.046)。

表1 患者一般資料及臨床病理特征

3.生存分析:(1)PFS:疾病無進展組的COV(n=27,22.91±2.42)大于疾病進展組(n=20，21.44±2.08)，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.181，P=0.034)；進展組的MTV(35.09cm3, 50.13～14.95cm3)大于無進展組(15.65cm3, 23.07～8.11cm3)，且差異有統(tǒng)計學意義(Z=-2.604，P=0.009)。SUVmax、SU Vavg、Dmax及TLG之間比較，差異無統(tǒng)計學意義。用ROC曲線評價各參數(shù)對PFS的預測效能并確定最佳臨界值，如表3所示，MTV的曲線下面積AUC(0.724)大于其他各參數(shù)，表示其預測效能高于其他各參數(shù)。單因素COX回歸分析結(jié)果見表4。單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期(Ⅲ～Ⅳ期)、MTV(≥33.12cm3)、TLG(≥324.10g)、Dmax(≥4.65cm)和COV(≤22.73)與疾病進展呈顯著相關(P值分別為0.001、0.004、0.030、0.045、0.009)；多因素COX回歸分析顯示FIGO分期和MTV是PFS率的獨立預測因子(P=0.003和0.030)。獨立因素組間的PFS率Kaplan-Meier生存曲線比較如圖4所示。MTV<33.12cm3和FIGO Ⅰ～Ⅱ期的PFS率顯著高于MTV≥33.12cm3和FIGO Ⅲ～Ⅳ期(P=0.002和P=0.000)。(2)OS:存活組(n=34)的COV(22.82±2.38)高于死亡組(n=13)的COV(20.88±1.77)，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.663，P=0.110)，死亡組的MTV(中位數(shù)43.21cm3vs 16.51cm3)和TLG(中位數(shù)355.74g vs 145.70g)顯著高于存活組，Z值分別為-2.735和-2.450，P值分別為0.006和0.014。用ROC曲線評價各參數(shù)對OS的預測效能并確定最佳臨界值，如表3所示。MTV的曲線下面積AUC(0.760)大于其他各參數(shù)，表示其預測效能高于其他各參數(shù)。單因素COX回歸分析結(jié)果見表5。單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期(Ⅲ～Ⅳ期)、MTV(≥38.97cm3)、TLG(≥324.10g)、Dmax(≥5.80cm)和COV(≤22.06)與OS率顯著相關(P值分別為0.003、0.001、0.003、0.018、0.013)；多因素COX回歸分析顯示FIGO分期和MTV是PFS率的獨立預測因子(P=0.023，0.016)。OS的Kaplan-Meier生存曲線比較如圖5所示。MTV<38.97cm3和FIGO Ⅰ～Ⅱ期的PFS率顯著高于MTV≥38.97cm3和FIGO Ⅲ～Ⅳ期(P均=0.000)。

表2 宮頸原發(fā)灶18F-FDG PET/CT上各項參數(shù)與病理及臨床分期的關系

圖2 ROC曲線評價COV對宮頸癌病理類型及臨床分期的預測效能

圖3 ROC曲線評價Dmax、MTV、TLG對臨床分期的預測效能

表3 ROC分析各參數(shù)對PFS和OS的預測效能及最佳臨界值

表4 單因素及多因素COX回歸分析預測PFS

圖4 PFS的獨立預測因子的組間生存曲線比較A.MTV;B.FIGO分期

討 論

宮頸癌是繼乳腺癌后位居第2位的女性常見惡性腫瘤。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，每年全球有超過47萬新發(fā)的宮頸癌病例。作為發(fā)展中國家的中國約占其中的28%，并預計直至2025年，亞洲的宮頸癌發(fā)生率將上升約40%。公認的宮頸癌復發(fā)及死亡風險因素包括FIGO分期、腫瘤直徑、間質(zhì)浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。病理診斷-臨床分期-治療決策是標準的宮頸癌診療模式，其中臨床分期是關鍵，本研究結(jié)果也說明了這一點，無論是預測疾病進展或生存，F(xiàn)IGO分期都是獨立危險因素。但FIGO分期也有一定的局限性，如判斷宮旁浸潤的準確性及未納入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移這一重要預后因素，與手術(shù)病理分期比較，約有20%～40%的患者分期被高估或低估[11]。因此，在宮頸癌的診療中，需要探索更多的預后影響因素，對患者進行綜合評估，從而使治療更加個體化，更加精準。

表5 單因素及多因素COX回歸分析預測OS

圖5 OS的獨立預測因子的組間生存曲線比較A.MTV;B.FIGO分期

18F-FDG PET/CT在宮頸癌的術(shù)前分期、療效評估等方面發(fā)揮著越來越重要的作用。本研究回顧性分析了基于18F-FDG PET/CT的幾個代謝參數(shù)，即SUVmax、SUVavg、MTV、TLG等對47例ⅠB～ⅣB期宮頸癌患者的預后影響，結(jié)果顯示，在上述參數(shù)中，反映腫瘤代謝體積的MTV是無進展生存率和總生存率的獨立危險因素，MTV越大，意味著腫瘤進展或死亡的風險越高。而臨床最常用的SUVmax或SUVavg，與腫瘤預后的關系，反而沒有那么密切，這與多項研究的結(jié)果類似。Miccò等[12]分析了49例ⅠB～ⅣB期宮頸癌患者的治療前18F-FDG PET/CT、MRI和臨床資料，結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ADCmean和MTV是OS和無病生存(disease free survival, DFS)的危險因素，SUVmax與DFS和OS無顯著關系。Ueno等[9]對21例局灶進展期宮頸癌并接受同步放化療的患者的影像數(shù)據(jù)進行回顧性分析，結(jié)果顯示，對治療無響應組的MTV和TLG顯著高于治療響應組，MTV和TLG是無進展生存的獨立預測因子。原因可能是，SUVmax是基于單個體素的測量，并沒有把原發(fā)腫瘤的整體代謝情況考慮進去；而MTV參數(shù)是基于體積的測量，是SUV值在預設閾值以上的所有體素的總和，TLG則結(jié)合了體積和相應區(qū)域內(nèi)FDG攝取的平均情況，測量了“代謝活躍”部分的腫瘤，并能夠提供有用的預后信息。當然，之前也有研究表明宮頸癌原發(fā)病灶的SUVmax是預后因素[13,14]。這些結(jié)果的差異也許是因為治療方式的偏差，由于疾病分期的不同，治療模式也不同?？紤]到腫瘤內(nèi)部FDG代謝的異質(zhì)性，現(xiàn)在的研究只關注SUVmax相對比較單純，也有局限性。因此在臨床工作中，可以考慮將基于體積的上述參數(shù)也寫入到日常報告中，給臨床醫(yī)生提供更全面的評估信息。

關于18F-FDG PET/CT各項代謝參數(shù)與病理類型之間的關系，張婧等[15]對41例宮頸癌患者的研究表明，宮頸鱗癌患者的SUVmax顯著高于腺癌，34例鱗癌患者高、中、低分化者的SUVmax之間也存在差異，提示不同組織類型及相同組織類型不同分化程度的宮頸癌的標準攝取值不同。但本研究中，鱗癌組的SUVmax雖然較與非鱗癌組高，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與病理類型的種類不同有關，在本研究中，非鱗癌組除了腺癌外，還有部分腺鱗癌和癌肉瘤。鱗癌的標準攝取值較高的原因，可能是鱗癌組織細胞的膜轉(zhuǎn)運蛋白及糖酵解活性較強，尤其是腫瘤細胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(GLUT-1)高度表達。腺癌由于腫瘤內(nèi)含有大量黏液腺體成分，細胞成分相對偏少，且癌細胞表面GLUT-1表達相對缺乏，從而導致FDG攝取偏低。有研究表明FIGO ⅡB～ⅣB患者原發(fā)腫瘤的SUVmax、MTV和TLG顯著高于FIGO ⅠB～ⅡA患者[12]。本研究結(jié)果也與上述研究類似，F(xiàn)IGOⅠ～Ⅱ期患者的MTV、TLG顯著低于FIGO Ⅲ～Ⅳ期患者，但SUVmax和SUVavg比較差異無統(tǒng)計學意義，也再一次佐證了之前的觀點，基于體積的MTV、TLG等參數(shù)可能較SUVmax等參數(shù)更為敏感。

腫瘤細胞的異質(zhì)性能夠在很大程度上影響患者對抗腫瘤治療的特異性響應。PET可以提供細胞代謝、受體密度、細胞表面結(jié)構(gòu)等信息，在顯示腫瘤異質(zhì)性方面有著良好的前景。腫瘤對FDG攝取的異質(zhì)性，其原因與腫瘤的組織成分、灌注、細胞增殖、壞死、侵襲性、微血管密度或乏氧狀態(tài)有關，反映為PET圖像中像素灰度分布的差異，且研究發(fā)現(xiàn)這種代謝的異質(zhì)性與多種腫瘤的臨床預后相關，包括宮頸癌[16]。但目前還沒有能夠客觀量化腫瘤異質(zhì)性的標準化方法并應用于臨床，且所用評價方法都較為復雜。于是，便有研究者提出變異系數(shù)COV的概念，此方法簡便易行，且與其他方法所測得的異質(zhì)性有很好的相關性，已用在多種腫瘤的預后評估及療效預測方面，但在宮頸癌方面國內(nèi)外研究均甚少[5～8]。本研究結(jié)果顯示，無論是在病理類型(鱗癌vs非鱗癌)、FIGO分期(Ⅰ～Ⅱ期 vs Ⅲ～Ⅳ期)，還是在無進展生存(進展vs無進展)及總生存(生存vs死亡)方面，組間比較COV差異有統(tǒng)計學意義，雖然并不是PFS和OS的獨立影響因子，但對OS的預測P值也有0.065，表明還是有潛在的預測能力，在一定程度上也可以說明COV這個參數(shù)較為敏感，也許是非常有前景的、表現(xiàn)腫瘤代謝異質(zhì)性的參數(shù)之一，有潛在的應用價值，可以作為傳統(tǒng)參數(shù)的補充或替代。Pahk等[6]用COV預測非小細胞肺癌的N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)其預測效能顯著高于SUVmax、MTV和TLG，且是N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預測因子。但也有研究呈現(xiàn)了相反的結(jié)論：Brooks等[17]認為，F(xiàn)DG攝取的異質(zhì)性并不能夠預測FIGOⅡB期宮頸癌患者是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但此研究用的異質(zhì)性參數(shù)是數(shù)學建模法或紋理分析法所得出的參數(shù)，而非COV。

腫瘤的異質(zhì)性與新生血管水平高及乏氧有關，表明腫瘤的侵襲性高，因而預示著預后不良，過去的多項研究也證明了這一點。一個有趣的現(xiàn)象是，本研究結(jié)果顯示，COV越高，進展或死亡的風險越低，與常規(guī)的認識相反。但在Bundschuh等[8]預測直腸癌對新輔助化療響應的研究，Zhao等[18]對轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受雌激素受體拮抗劑的研究以及Khurshid等[7]對前列腺癌接受177Lu-PSMA治療前的68Ga-PSMA PET的研究中，均發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，即高COV組對治療的響應均更好，無進展生存期及總生存期均更長，其原因可能為腫瘤的高度特異性，或者是樣本選擇的非均質(zhì)性，如治療方式的偏差、疾病分期的不同等。未來需要開展更大樣本量的研究去驗證。

本研究的局限性：①小樣本回顧性研究；②研究對象的不均質(zhì)，包括接受不同的治療，但研究的目的是評估可能的預后生物學指標，嚴格地說，能夠獨立于任何治療因素。

綜上所述，基于體積的參數(shù)如MTV和TLG及腫瘤異質(zhì)性參數(shù)COV是與宮頸癌臨床病理特征及預后相關的參數(shù)，較SUV敏感，尤其是MTV，是宮頸癌無進展生存和總生存的獨立預測因子。上述參數(shù)可作為臨床常用SUV的補充或替代，為宮頸癌的個體化精準治療及療效預測提供更有價值的參考。