張令霖1，連新福2，徐 敏1，方 格，王 彬，李先濤

帕金森病(Parkinson′s disease)是一種常見于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌張力增高及姿勢平衡障礙等。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，65歲以上人群的發(fā)病率高達2%，并呈現(xiàn)出了一定的年輕化趨勢，嚴重影響著中老年人的生命健康和生活質(zhì)量[1]。由于該病的發(fā)病機制尚未明確，目前臨床上缺乏理想的治療方法，西藥治療主要為口服左旋多巴、美多巴等改善癥狀、延緩病情，但部分病人在用藥后會出現(xiàn)運動障礙、心理問題等并發(fā)癥，故尋求切實有效的中醫(yī)藥治療手段具有十分重要的意義。臨床上關(guān)于滋補肝腎類方治療帕金森病的相關(guān)研究比較多，但由于缺乏多中心、大樣本的研究，其療效評價參差不齊。本研究旨在對滋補肝腎類方治療帕金森病臨床療效的隨機對照試驗(RCTs)進行分析，從而為臨床推廣應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫(CBM)等。檢索時間為數(shù)據(jù)庫建庫至2017年10月10日。中文檢索詞為：“滋補肝腎”“滋腎養(yǎng)肝”“培補肝腎”“帕金森病”“顫證”等；英文檢索詞為“Nourshing Liver and Kidney”“Parkinson′s disease”。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫情況進行主題詞組合檢索以確保檢索的全面性和完整性。

1.2 納入標準 ①研究對象：經(jīng)權(quán)威診斷標準明確診斷的帕金森病病人；②干預措施：對照組為單純常規(guī)西藥治療，試驗組為常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用滋補肝腎類方治療，兩組西藥用藥應一致；③文獻研究類型：臨床隨機對照試驗；④結(jié)局指標：臨床有效率、統(tǒng)一帕金森病評分量表(UPDRS)評分、韋氏綜合評定量表(Webster)評分、自主神經(jīng)癥狀量表(SPOCA-AUT)評分、中醫(yī)證候評分等改善情況以及不良反應等。

1.3 排除標準 ①試驗組與對照組西藥治療用藥不一致的文獻；②動物實驗、文獻綜述、個人經(jīng)驗總結(jié)或理論探討等非臨床研究文獻；③隊列研究、橫斷面研究以及試驗設(shè)計不嚴謹?shù)奈墨I；④結(jié)局指標數(shù)據(jù)不完整的文獻。

1.4 資料提取和方法學質(zhì)量評價 由兩位研究者分別獨立提取文獻基本情況、試驗對象的特征、干預措施、研究特征和研究結(jié)果等資料。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風險評估工具對納入的研究進行方法學質(zhì)量評價，內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、受試者及研究者盲法的實施、結(jié)局評價者盲法的實施、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告及其他偏倚等，若存在分歧可通過討論決定。采用Jadad評分量表對納入文獻進行評價，總分為5分，分值為0分的文獻將被剔除，1～2分可視為低質(zhì)量文獻，3分及3分以上可視為高質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)作為效應量，計量資料采用加權(quán)均方差(WMD)作為效應量，兩者均以95%CI表示。采用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，若P>0.05，可認為各研究之間具有同質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析；否則，采用隨機效應模型進行Meta分析。繪制漏斗圖檢測發(fā)表性偏倚情況。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 檢索數(shù)據(jù)庫共獲得138篇文獻，通過閱讀文獻題目、摘要排除動物實驗、文獻綜述、個人經(jīng)驗總結(jié)等文獻49篇，詳細閱讀剩余89篇文獻全文，嚴格按照納入標準和排除標準篩選后最終納入文獻31篇[2-32]。納入的31篇文獻均為中文文獻，共涉及2 320例病人，其中試驗組1 167例，對照組1 153例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻方法學質(zhì)量評價 對納入的31篇文獻的方法學質(zhì)量進行評價發(fā)現(xiàn)所有文獻均說明了采用隨機方法分組，但僅有11項研究[4，7-9，12，16-17，20，23，27，29]介紹了具體的隨機方案，其中8項研究[4，7，9，12，16，20，27，29]采用隨機數(shù)字表法，1項研究[8]采用拋硬幣法，1項研究[17]采用信封法，1項研究[23]采用區(qū)組隨機法；所有文獻均未使用盲法及明確報道病例失訪或退出情況；所有文獻均報告了完整的結(jié)局數(shù)據(jù)。綜合評價得分均低于3分，判定為低質(zhì)量文獻。納入文獻基線水平均可比。基本情況見表1。

注：T為試驗組；C為對照組；①為總有效率；②為中醫(yī)證候評分；③為UPDRS評分；④為UPDRS Ⅰ評分；⑤為UPDRS Ⅱ評分；⑥為UPDRS Ⅲ評分；⑦為UPDRS Ⅳ評分；⑧為Webster評分；⑨為SPOCA-AUT評分

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入研究的31篇文獻中有15篇[2-16]報告了總體臨床療效。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=6.84，df=14(P=0.94)，I2=0%，說明所納入研究具有同質(zhì)性，采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示：OR=3.54，95%CI(2.56，4.88)，Z=7.70，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義。表明滋補肝腎類方聯(lián)合西藥治療帕金森病總體有效率高于單純西藥治療。詳見圖2。對該指標進行漏斗圖法分析，結(jié)果顯示：圖形分布基本對稱，認為存在發(fā)表性偏倚的可能性較小，結(jié)果較為可靠。詳見圖3。

圖3 有效率漏斗圖

2.3.2 UPDRS評分 有18篇文獻[2-3，12，14-15，17-29]報道了UPDRS評分情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=48.35，df=17(P<0.000 1)，I2=65%，說明各研究之間具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示：WMD=-8.31，95%CI(-9.88，-6.73)，Z=10.35，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖4。

圖4 UPDRS評分比較的森林圖

2.3.3 UPDRS Ⅰ評分 有7篇文獻[5,7,11,13,18,24,32]報道了UPDRS Ⅰ評分改善情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=73.76，df=6(P<0.000 01)，I2=92%，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示：WMD=-0.55，95%CI(-0.86，-0.24)，Z=3.46，P=0.000 5，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖5。

圖5 UPDRS Ⅰ評分比較的森林圖

2.3.4 UPDRS Ⅱ評分 有6篇文獻[5，7，11，13，18，24]報道了UPDRS Ⅱ評分改善情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=25.17，df=5(P=0.000 1)，I2=80%，各研究之間具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示：WMD=-2.74，95%CI(-4.43，-1.06)，Z=3.19，P=0.001，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖6。

圖6 UPDRSⅡ評分改善情況森林圖

2.3.5 UPDRS Ⅲ評分 有7篇文獻[5，7，11，13，18，24，32]報道了UPDRS Ⅲ評分改善情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=14.81，df=6(P=0.02)，I2=59%，各研究之間具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示：WMD=-3.00，95%CI(-4.40，-1.61)，Z=4.22，P<0.000 1，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖7。

圖7 UPDRSⅢ評分比較的森林圖

2.3.6 UPDRS Ⅳ評分 有4篇文獻[5，7，18，24]報道了UPDRS Ⅳ評分改善情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=127.70，df=3(P<0.000 01)，I2=98%，各研究之間具有異質(zhì)性，采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示：WMD=-1.42，95%CI(-2.67，-0.18)，Z=2.24，P=0.02，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖8。

圖8 UPDRSⅣ評分比較的森林圖

2.3.7 中醫(yī)證候評分 有11篇文獻[2，7，17，19-20，23，25，27-28，30-31]報道了中醫(yī)證候評分改善情況，異質(zhì)性檢驗χ2=285.05，df=10(P<0.000 01)，I2=96%，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示：WMD=-9.50，95%CI(-12.02，-6.98)，Z=7.39，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖9。

圖9 中醫(yī)證候評分比較的森林圖

2.3.8 Webster評分 有5篇文獻[8，10，16，22，29]報道了Webster評分改善情況，異質(zhì)性檢驗χ2=9.74，df=4(P=0.05)，I2=59%，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示：WMD=-3.22，95%CI(-4.16，-2.27)，Z=6.67，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖10。

圖10 Webster評分比較的森林圖

2.3.9 SPOCA-AUT評分 有4篇文獻[18-19，23-24]報道了SPOCA-AUT評分改善情況，異質(zhì)性檢驗：χ2=36.10，df=3(P<0.000 01)，I2=92%，各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型。Meta分析結(jié)果顯示：WMD=-2.24，95%CI(-4.52，0.05)，Z=1.91，P=0.06，差異無統(tǒng)計學意義。詳見圖11。

圖11 SPOCA-AUT評分比較的森林圖

2.3.10 安全性分析 納入研究的31篇文獻中，有10篇文獻[2，9，12-15，20，22，24，27]明確報道了不良反應情況，其中4項研究[9，13，20，24]治療期間未發(fā)現(xiàn)不良反應，6項研究[2，12，14，15，22，27]在治療期間出現(xiàn)了不良反應，其余21篇未提及不良反應情況。對出現(xiàn)不良反應的6篇文獻進行異質(zhì)性檢驗：χ2=10.46，df=5(P=0.06)，I2=52%，各研究之間具有同質(zhì)性，采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示：OR=0.27，95%CI(0.16，0.48)，Z=4.53，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖12。

圖12 不良反應發(fā)生率比較的森林圖

2.4 敏感性分析 納入Meta分析的31篇文獻研究方法學質(zhì)量均較低，無法進行敏感性分析。

3 討 論

帕金森病屬于中醫(yī)學上“震顫”“振掉”“顫振”的范疇，其病理性質(zhì)主要歸為本虛標實，本虛為肝腎陰虛、臟腑失調(diào)；標實為痰、瘀、風、毒等閉阻腦竅[33]?！秲?nèi)經(jīng)》中指出：“諸風掉眩，皆屬于肝”。有研究表明，帕金森病病人中醫(yī)證候以肝腎陰虛、氣血不足居多，故臨床上治療主要以滋腎、補肝、熄風、活血為主[34]。本研究共納入了31項隨機對照試驗。Meta分析結(jié)果表明滋補肝腎類方聯(lián)合西藥治療帕金森病臨床總有效率明顯高于單純西藥治療，而且可以明顯改善帕金森病UPDRS評分、中醫(yī)證候評分與Webster評分。

本研究的局限性：納入的31篇文獻中，Jadad評分12篇為2分，19篇為1分，研究設(shè)計方法學質(zhì)量普遍偏低；大部分研究對隨機序列產(chǎn)生和隱藏方法未做出描述；所有研究均未對盲法、失訪或退出情況及病人依從性做出說明；各項研究治療周期不等，以及目前臨床上中醫(yī)藥治療肝腎陰虛型帕金森病尚缺乏統(tǒng)一、公認的有效成方，大部分研究治療主要以自擬方或經(jīng)驗方為主，處方用藥有所差異，這在一定程度上影響了研究結(jié)果的整體可靠性；另外，只有10篇文獻對不良反應情況進行描述，說明部分研究者對藥物研究的安全性沒有足夠重視。

綜上所述，滋補肝腎類方聯(lián)合西藥治療帕金森病比單純西藥治療臨床療效更為顯著。但由于納入分析的研究方法學設(shè)計嚴謹性有所欠缺，結(jié)果可靠性有待進一步驗證，故今后仍需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照試驗作為證據(jù)。