周泳芬 周銳意 羅日鑫

[摘要]報(bào)道嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）致腦梗死的病例1例，并查閱中國(guó)知網(wǎng)、維普中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)表的國(guó)內(nèi)HES致腦梗死的文獻(xiàn)，收集臨床資料和分析HES致腦梗死的特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)男性發(fā)病率明顯高于女性，與國(guó)外一致，但發(fā)病高峰較國(guó)外晚;臨床癥狀表現(xiàn)不一，但均伴有其他系統(tǒng)損害，與國(guó)外的表現(xiàn)有區(qū)別;頭顱磁共振均表現(xiàn)為皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)域呈雙側(cè)多發(fā)散在缺血灶;治療上除予腦血管病常規(guī)治療外，應(yīng)盡快降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)。HES致腦梗死比較罕見(jiàn)，易誤診、漏診，根據(jù)該病在國(guó)內(nèi)的特點(diǎn)，與國(guó)外研究相比較的異同，應(yīng)盡早診斷。

[關(guān)鍵詞]嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征;腦梗死;頭顱磁共振;糖皮質(zhì)激素

[中圖分類(lèi)號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）8（c）-0188-04

[Abstract] One case of cerebral infraction caused by hypereosinophilic syndrome （HES） was reported， and the literatures of cerebral infraction caused by HES in domestic in China national knowledge internet， VIP China science and technology journal database， Wanfang digital periodical database? were reviewed， and clinical data were collected and the characteristics of cerebral infraction caused by HES were analyzed. The incidence rate of male in China was significantly higher than that of female， which was the same as that of foreign countries， but the peak age was later than that of abroad; the clinical symptoms was varied， but all accompanied by other systemic lesions， and it differed from the performance abroad. Both domestic and foreign magnetic resonance imaging of the skull showed bilateral multiple lesions in cortex and subcortical areas. In addition to the conventional treatment of cerebrovascular disease， it should be as soon as possible to reduce the number of eosinophils. Cerebral infraction caused by HES is rare. It is easy to be misdiagnoses and missed in clinic. According to the characteristics of the disease in China and the similarities and differences compared with foreign research， the disease should be diagnosed as early as possible.

[Key words] Hypereosinophilic syndrome; Cerebral infarction; Magnetic resonance of the skull; Glucocorticoi

嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（hypereosinophilic syndrome，HES）是嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)度增殖并具有類(lèi)似臨床特征的一種疾病[1-2]。HES導(dǎo)致腦梗死的臨床表現(xiàn)各異，難以確診，導(dǎo)致預(yù)后不好、卒中再發(fā)。本文檢索了中國(guó)知網(wǎng)、維普中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫(kù)在2018年12月前發(fā)表的有關(guān)HES致腦梗死的文獻(xiàn)并報(bào)告1個(gè)病例，對(duì)收集的資料進(jìn)行分析，總結(jié)國(guó)內(nèi)該病的好發(fā)年齡、性別、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)，與國(guó)外研究比較，使該病及早診斷治療，延長(zhǎng)生存期。

1臨床資料

患者，女，70歲。在家摔倒后出現(xiàn)全身無(wú)力，以雙上肢為主，未予重視，后無(wú)力癥狀加重，不能抬離床，2016年9月入院。否認(rèn)高血壓病、糖尿病、冠心病、支氣管哮喘，無(wú)吸煙、飲酒，否認(rèn)食物及藥物過(guò)敏史。體格檢查：體溫 36.8℃，心率 78次/min，血壓 138/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸頻率18次/min。心肺查體無(wú)異常。神經(jīng)系統(tǒng)：神清語(yǔ)晰，高級(jí)皮層功能正常。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼球活動(dòng)自如，各方向未見(jiàn)眼震、復(fù)視;顱神經(jīng)檢查正常。雙上肢肌力2級(jí)，肌張力減弱，雙下肢肌力、肌張力正常，肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨膜反射減弱，膝腱、跟腱反射正常，右側(cè)巴氏征（+），左側(cè)巴氏征未引出。指鼻試驗(yàn)無(wú)法配合，跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)深淺感覺(jué)正常。頸軟，腦膜刺激征陰性。入院后雙上肢無(wú)力加重，雙上肢肌力1級(jí)，考慮高位脊髓病變或腦血管意外可能。

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：2016年10月1日血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.46×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值 10.45×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比56.6%。尿常規(guī)：白細(xì)胞25 LEU/μl。糞便常規(guī)未見(jiàn)蟲(chóng)卵。肝腎功能正常;乳酸脫氫酶282 U/L;總膽固醇3.53 mmol/L，低密度脂蛋白2.71 mmol/L，三酰甘油0.59 mmol/L;超敏C反應(yīng)蛋白26.18 mg/L。糖化血紅蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、抗髓性過(guò)氧化物酶抗體、抗核抗體、抗鏈DNA抗體正常。FIPL1-PDGFRa、BCR-ABL1基因測(cè)定陰性。心電圖提示心肌缺血，肌鈣蛋白0.39 ng/ml。頸椎+頭顱磁共振提示雙側(cè)大腦半球、雙側(cè)小腦半球多發(fā)散在小梗死灶（急性期）（圖1）。頭顱磁共振血管造影（MRA）未見(jiàn)明顯異常，提示腦動(dòng)脈硬化（圖2）。骨髓穿刺提示反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增高，粒細(xì)胞系統(tǒng)占65%，骨髓細(xì)胞增生明顯活躍，以嗜酸性粒細(xì)胞增多為主，形態(tài)基本正常（圖3）。腦脊液微管蛋白810 mg/L，免疫球蛋白210.46 mg/L，常規(guī)、三大染色無(wú)特殊。經(jīng)顱多普勒超聲示腦動(dòng)脈血流阻力增高。頸動(dòng)脈超聲示雙側(cè)頸總動(dòng)脈粥樣硬化。心臟超聲提示左室舒張功能降低。胸部斷層掃描提示右肺中葉及雙肺下葉炎癥;雙側(cè)胸腔少量積液。腹部彩超無(wú)異常?；颊呒韧鶡o(wú)高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等高危因素，未見(jiàn)明顯腦血管狹窄，不支持動(dòng)脈粥樣硬化診斷，骨髓及血液均提示嗜酸性粒細(xì)胞增多，并伴有肺部、心臟損害，診斷為HES致腦梗死。

治療上予抗血小板、降脂后，因患者雙上肢肌力未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，加予地塞米松10 mg靜滴，血常規(guī)指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.93×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比4.10%，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.37×109/L，因此改為醋酸潑尼松龍30mg頓服。降低激素劑量后血常規(guī)再次異常，表現(xiàn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù) 9.92×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比21.70%，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.15×109/L，暫不減量，繼續(xù)予醋酸潑尼松龍25～30 mg維持，當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞降至10%，根據(jù)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸減量至正常。后隨訪，白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.19×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比1.35%，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.08×109/L，雙上肢肌力恢復(fù)至4級(jí)，無(wú)再發(fā)腦梗死。

2文獻(xiàn)資料

查閱中國(guó)知網(wǎng)、維普中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫(kù)2018年12月前報(bào)道的國(guó)內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征致腦梗死16例，加上本例，共17例。統(tǒng)計(jì)資料具體內(nèi)容如下。①性別、年齡：男15例，女2例，發(fā)病年齡最小36歲，最大72歲，平均53歲;②誤診3例;③臨床表現(xiàn)：肢體運(yùn)動(dòng)障礙17例，言語(yǔ)含糊、口角歪斜3例，認(rèn)知障礙1例，同時(shí)伴發(fā)其他系統(tǒng)疾病的17例;④治療：16例予類(lèi)固醇治療，1例予類(lèi)固醇和伊馬替尼治療;17例治療后癥狀好轉(zhuǎn);⑤頭顱磁共振腦梗死特點(diǎn)：多發(fā)15例，單發(fā)0例，幕上11例，幕下0例，幕上幕下同時(shí)受累3例，資料不詳3例;MRA未見(jiàn)異常7例，2例有狹窄或閉塞，8例資料不全。

3討論

2010年，Simon等[1]提出HES的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①6個(gè)月內(nèi)至少2次外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×109/L;②組織中有顯著嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀及外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，排除藥物、寄生蟲(chóng)感染、過(guò)敏性疾病及腫瘤等其他原因引起的嗜酸性粒細(xì)胞增多。該病例經(jīng)過(guò)檢查排除其他病因，診斷為HES。國(guó)外報(bào)道HES發(fā)病高峰一般在20～50歲，男性比女性高9倍[3]。根據(jù)收集的資料發(fā)現(xiàn)，我國(guó)HES發(fā)病高峰比國(guó)外稍晚，以中老年為主，但男性發(fā)病率同樣明顯高于女性。

HES常引起多個(gè)系統(tǒng)的損害。國(guó)外的回顧性研究顯示，臨床癥狀頻率依次為皮膚（37%）、肺部（25%）、胃腸道（14%）、心臟（5%）、神經(jīng)系統(tǒng)（4%）[4];而我國(guó)的1項(xiàng)研究顯示，消化道癥狀（50.8%）最常見(jiàn)，然后是肺部（37.7%）、心臟（26.2%）、神經(jīng)系統(tǒng)（21.3%）[5]。收集的病例均累及多個(gè)系統(tǒng)，表明HES導(dǎo)致腦梗死發(fā)生時(shí)，其他系統(tǒng)均已受損。因此，當(dāng)發(fā)生腦梗死合并多個(gè)系統(tǒng)受累時(shí)，同時(shí)查血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞增多，應(yīng)考慮病因?yàn)镠ES。

HES并發(fā)腦梗死的發(fā)病機(jī)制仍不明確，主要有以下觀點(diǎn)。①過(guò)多的嗜酸性粒細(xì)胞損害心內(nèi)膜，受損心內(nèi)膜上形成附壁血栓，血栓脫落導(dǎo)致腦梗死。經(jīng)胸心臟彩色多普勒超聲敏感性差，早期很難檢出，心肌MRI較敏感。在收集及報(bào)道的病例中均未檢出心臟血栓，但仍不能排除心源性栓子可能，有條件應(yīng)行心臟MRI[6-7]。②嗜酸性粒細(xì)胞的毒性作用：嗜酸性粒細(xì)胞釋放血小板活化因子、白三烯、過(guò)氧化物酶等會(huì)引起血液高凝，導(dǎo)致腦梗死[8-9]。③嗜酸性粒細(xì)胞誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種炎性介質(zhì)使局部血栓形成，引起的腦血管局部血栓形成或血管炎引發(fā)灌注不足。有尸檢結(jié)果顯示，患者的梗死區(qū)血管可見(jiàn)大量嗜酸性粒細(xì)胞，微血栓形成[10-12];有一文獻(xiàn)中行腦CT灌注成像也證實(shí)存在低灌注的發(fā)病機(jī)制[13];另一文獻(xiàn)行頭顱DSA顯影見(jiàn)右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈終末端閉塞，左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段病變，內(nèi)膜不光整，分支血管顯影欠清，但未見(jiàn)斑塊，符合腦動(dòng)脈血管炎[14]。

HES致腦梗死在影像學(xué)上與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死、心源性腦栓塞有差異。國(guó)外的研究表明，HES致腦梗死的影像表現(xiàn)為皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域呈雙側(cè)多發(fā)散在缺血灶，多見(jiàn)于分水嶺區(qū)且超越分水嶺血流分布區(qū)域，病灶不符合單一血管分布區(qū)[15-16]。收集的病例及報(bào)道的本例的頭顱MRI也符合該特點(diǎn)，均為多發(fā)病灶，無(wú)單發(fā)，大部分幕上幕下均有，一般頭顱MRA無(wú)異常，但損害嚴(yán)重時(shí)血管也會(huì)表現(xiàn)為狹窄。

除常規(guī)腦血管病治療外，對(duì)于FIP1L1-PDGFRa基因陰性者應(yīng)首選加予糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素可抑制嗜酸性粒細(xì)胞成熟和活化的細(xì)胞因子，促使嗜酸性粒細(xì)胞程序性凋亡，對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多均有效。對(duì)于FIP1L1-PDGFRa基因陽(yáng)性者，伊馬替尼為治療的一線(xiàn)藥物，其屬于酪氨酸蛋白激酶抑制劑[7，17]。收集的病例均給予糖皮質(zhì)激素，治療有效，絕大部分隨訪未再發(fā)腦梗死。有一病例同時(shí)予甲潑尼松和伊馬替尼降低嗜酸性粒細(xì)胞，治療效果也佳，隨訪一直無(wú)血常規(guī)異常[18]。當(dāng)病情進(jìn)展、復(fù)發(fā)及激素不耐受等情況時(shí)，還可予美泊利單抗等抑制IL-5[17]。有研究認(rèn)為，對(duì)于HES患者，預(yù)防血栓栓塞時(shí)抗血小板和抗凝是無(wú)效的，因此，如為HES導(dǎo)致腦梗死，應(yīng)盡快降低嗜酸性粒細(xì)胞[19]。

HES的發(fā)病機(jī)制不詳，死亡原因主要是靶器官損害，尤其是心腦疾病，及時(shí)診斷、早期治療直接關(guān)系到患者的預(yù)后[20]。本文總結(jié)了國(guó)內(nèi)HES導(dǎo)致腦梗死的好發(fā)年齡及性別、臨床特點(diǎn)、影像學(xué)特點(diǎn)、治療及預(yù)后，為臨床及時(shí)治療提供參考。

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（收稿日期：2019-01-22? 本文編輯：許俊琴）