文圖/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲

臨床科研必須經(jīng)歷繁雜的過(guò)程，而大數(shù)據(jù)時(shí)代給研究者帶來(lái)挑戰(zhàn)的同時(shí)，也為臨床科研創(chuàng)造了極好的條件和機(jī)遇。如何利用大數(shù)據(jù)讓臨床醫(yī)生快速獲得高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)？怎樣幫助醫(yī)生進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，助力臨床科研計(jì)劃或項(xiàng)目？為回答這些問(wèn)題，積極應(yīng)對(duì)生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)研究的挑戰(zhàn)，中國(guó)科學(xué)院心理研究所生物信息研究室主任、研究員王晶近年來(lái)以主要精力創(chuàng)新開(kāi)展了生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)整合和數(shù)據(jù)挖掘研究。一方面為便于臨床醫(yī)生更好地分析和理解生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)，致力于開(kāi)發(fā)生物信息學(xué)最新的應(yīng)用工具和方法，主導(dǎo)開(kāi)發(fā)了一系列（18 個(gè)）具有國(guó)際影響力的疾病組學(xué)數(shù)據(jù)分析工具和方法，獲得軟件著作權(quán)10 項(xiàng)，截至目前該系列工具的累計(jì)訪問(wèn)用戶逾6.4 萬(wàn)人，累計(jì)頁(yè)面訪問(wèn)量逾1980 萬(wàn)次；另一方面通過(guò)與臨床醫(yī)生的合作，重點(diǎn)開(kāi)展了神經(jīng)系統(tǒng)和免疫相關(guān)的多種疾病遺傳信息的挖掘與分子機(jī)制研究，取得了較好的研究成果。日前，王晶研究員對(duì)近年來(lái)實(shí)驗(yàn)室取得的研究成果從三個(gè)方面作了詳盡的介紹。

大數(shù)據(jù)帶來(lái)生物信息學(xué)研究巨變

提到大數(shù)據(jù)，就不能不提到人類基因組計(jì)劃（Human Genome Project,HGP）。人類的遺傳物質(zhì)是DNA，它的總和就是人類基因組，人體估計(jì)有6～10萬(wàn)個(gè)基因，由大約30 億對(duì)堿基組成，分布在細(xì)胞核的23 對(duì)染色體中。堿基是人類遺傳物質(zhì)的基本組成成分，它們由ATCG 共4 種堿基不斷交替組成。1990 年10 月，國(guó)際人類基因組計(jì)劃正式啟動(dòng)。目的是測(cè)定人類染色體包含的30 億個(gè)堿基對(duì)組成的核苷酸序列，繪制人類基因組圖譜，辨識(shí)其載有的基因及其序列，從而破譯人類遺傳信息。

□王晶：大數(shù)據(jù)的廣泛應(yīng)用是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式向“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”轉(zhuǎn)變的前提

我國(guó)于1999 年9 月獲準(zhǔn)加入人類基因組計(jì)劃，在這一項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)，正攻讀博士的王晶，有幸參與到該項(xiàng)目中。當(dāng)時(shí)中國(guó)參與的部分占到人類基因組的整體序列的1%，也就是3 號(hào)染色體上的3000 萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)，使中國(guó)成為繼美、英、日、德、法之后第6 個(gè)國(guó)際人類基因組計(jì)劃參與國(guó)，也是參與這一計(jì)劃的唯一發(fā)展中國(guó)家。我國(guó)稱為1%基因組計(jì)劃或北京區(qū)域計(jì)劃。王晶那時(shí)的主要工作是對(duì)中國(guó)負(fù)責(zé)的基因組測(cè)序區(qū)域進(jìn)行進(jìn)一步的數(shù)據(jù)解析和注釋。后與國(guó)際同道一起將研究結(jié)果發(fā)表在2003 年的《自然》（Nature）雜志上?？梢哉f(shuō)，人類基因組計(jì)劃開(kāi)啟了基因組學(xué)的先河。隨后，各種基因組學(xué)計(jì)劃蓬勃興起，如千人基因組計(jì)劃、DNA 元素百科全書(shū)（ENCODE）項(xiàng)目，提供了完整的人類遺傳多態(tài)性圖譜以及DNA 功能元件的注釋，而且，包括腫瘤相關(guān)研究等多個(gè)組學(xué)計(jì)劃為今天的研究提供了非常豐富的數(shù)據(jù)資源。時(shí)至今日，圍繞生命中心法則，研究者們已在基于芯片/高通量測(cè)序的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、表觀組、代謝組等研究領(lǐng)域積累了大量數(shù)據(jù)，包括單細(xì)胞水平基因型和表型研究、人類健康相關(guān)微生物群落研究等，為開(kāi)展疾病相關(guān)的研究提供了非常寶貴的財(cái)富。

王晶研究員以組學(xué)研究的全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome wide association study，GWAS）為 例，談 到了近年來(lái)她所觀察到的基因組學(xué)研究趨勢(shì)和發(fā)展。GWAS 是指在人類全基因組范圍內(nèi)找出存在的序列變異，即單核苷酸多態(tài)性（SNP），從中篩選出與疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。2000 年初起至今，GWAS 已歷經(jīng)10 多年的發(fā)展，雖面對(duì)二代測(cè)序技術(shù)的挑戰(zhàn)，但目前GWAS 仍不失為解析疾病遺傳機(jī)制的一種非常有效的方法，受到研究者的青睞。

回顧從2007 年至2017 年的10 年間，一個(gè)明顯的趨勢(shì)是，GWAS 研究發(fā)表文章的數(shù)量出現(xiàn)持續(xù)攀升，GWAS 的研究投入和樣本量日益增多。不少GWAS研究采用了極大的樣本量來(lái)進(jìn)行分析，如一些研究采用的GWAS 研究樣本數(shù)量甚至超過(guò)了10 萬(wàn)例。王晶認(rèn)為，雖然樣本數(shù)量和實(shí)際研究發(fā)現(xiàn)之間的確存在正相關(guān)性，越大的樣本量帶來(lái)越多的發(fā)現(xiàn)，然而也有相當(dāng)一部分GWAS 研究樣本數(shù)量不足5000 例，提示我們用適當(dāng)?shù)臉颖玖客ㄟ^(guò)一些方法也可以找到疾病相關(guān)的新基因和新的發(fā)現(xiàn)。分析目前逐年遞增的疾病研究數(shù)量和種類可以看到，GWAS 對(duì)很多疾病仍在貢獻(xiàn)大量未知的知識(shí)和信息。

王晶研究員通過(guò)對(duì)人類不同染色體上不同疾病組發(fā)現(xiàn)的遺傳變異分布的最新統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，截至2019 年6 月，全球通過(guò)GWAS 研究已鑒定出超過(guò)9 萬(wàn)種變異（P＜5×10-8）與疾病相關(guān)。而在2018 年進(jìn)行同一統(tǒng)計(jì)時(shí)，與特定表型相關(guān)的遺傳變異位點(diǎn)還只有6 萬(wàn)多個(gè)，短短一年時(shí)間GWAS 研究飛速進(jìn)步，使人類對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不斷深入。

對(duì)已鑒定出來(lái)的疾病相關(guān)的遺傳變異位點(diǎn)作進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，通過(guò)GWAS 研究或ENCODE 等系列研究，越來(lái)越多的免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的遺傳病位點(diǎn)被報(bào)道。一方面在生物學(xué)研究領(lǐng)域，從基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、表觀組等各組學(xué)領(lǐng)域會(huì)產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)；另一方面，在醫(yī)療大數(shù)據(jù)領(lǐng)域，醫(yī)生為患者診療的過(guò)程中也積累了海量的數(shù)據(jù)，同時(shí)在不同層面的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也積累了越來(lái)越多的大數(shù)據(jù)。目前的趨勢(shì)是將生物和醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)電子化，通過(guò)組建數(shù)據(jù)庫(kù)將這些數(shù)據(jù)進(jìn)行有效整合和管理，以便后期采用一些先進(jìn)方法（如深度學(xué)習(xí)等）更好地分析數(shù)據(jù)。

具體分為四類：首先是以患者為中心的數(shù)據(jù)。包括患者的基本數(shù)據(jù)、入出轉(zhuǎn)數(shù)據(jù)、電子病歷、診療數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)管理、經(jīng)濟(jì)數(shù)據(jù)等，成為醫(yī)療信息的主要來(lái)源，占比最高，達(dá)到90%。這類數(shù)據(jù)的特點(diǎn)是完整性、結(jié)構(gòu)化、標(biāo)準(zhǔn)化有待提高?？杉?xì)分為三類信息：一是病歷，包括病史、診斷結(jié)果/路徑、用藥等信息；二是傳統(tǒng)檢測(cè)，包括影像、生化、免疫、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）等；三是新興檢測(cè)（基因測(cè)序等）。

其次是醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域產(chǎn)生的大量醫(yī)藥研發(fā)數(shù)據(jù)。這部分?jǐn)?shù)據(jù)約占4%，特點(diǎn)是具有較好的完整性、機(jī)構(gòu)化和標(biāo)準(zhǔn)化?？杉?xì)分為兩類信息：醫(yī)藥研發(fā)數(shù)據(jù)，從臨床前、Ⅰ～Ⅲ臨床、Ⅳ期臨床、上市后大量人群中進(jìn)行療效跟蹤獲得的臨床測(cè)試數(shù)據(jù)；科研數(shù)據(jù)，主要是科研進(jìn)展的報(bào)道。

第三是患者數(shù)據(jù)。這部分?jǐn)?shù)據(jù)約占6%，在完整性、結(jié)構(gòu)化、標(biāo)準(zhǔn)化方面尚存不足。可細(xì)分為兩類：體征類的健康管理數(shù)據(jù)；網(wǎng)絡(luò)醫(yī)療行為數(shù)據(jù)。

第四是支付數(shù)據(jù)?？杉?xì)分為三類：患者支付記錄；報(bào)銷、賠付記錄；醫(yī)療機(jī)構(gòu)、流通廠商醫(yī)藥等支付記錄。

王晶研究員接著介紹了生物信息學(xué)的相關(guān)內(nèi)容。2000 年人們對(duì)生物信息學(xué)（Bioinformatics）這一概念還較為陌生。這一學(xué)科是伴隨人類基因組計(jì)劃的誕生而產(chǎn)生的，旨在將學(xué)科進(jìn)行交叉，運(yùn)用數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)等技術(shù)，通過(guò)開(kāi)發(fā)工具與方法，對(duì)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析的一門多學(xué)科交叉學(xué)科。也正是這一年，作為國(guó)家生物信息學(xué)專業(yè)首批培養(yǎng)的博士，王晶參與到人類基因組計(jì)劃等項(xiàng)目中，從此與基因組研究結(jié)緣，十多年來(lái)圍繞這一領(lǐng)域開(kāi)展了一系列的工作。

生物信息學(xué)的核心有兩點(diǎn)。第一是進(jìn)行數(shù)據(jù)的整合和管理。目的是為了應(yīng)用好這些海量的大數(shù)據(jù)（Big Data），將之變成真正有用的知識(shí)（knowledge），這是生物信息學(xué)的本質(zhì)。作為一門工具性學(xué)科，生物信息學(xué)本身在疾病各個(gè)方面的研究中已成為不可或缺的一部分，目前在各高校都設(shè)置了相關(guān)專業(yè)。面對(duì)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)激增的時(shí)代，大數(shù)據(jù)的廣泛應(yīng)用與生物信息學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，成為實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式向“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”轉(zhuǎn)變的必要前提和核心動(dòng)力，為未來(lái)更深入的疾病研究提供幫助。海量數(shù)據(jù)的不斷產(chǎn)生，表現(xiàn)為多層面、多維度以及高異質(zhì)性的特點(diǎn)，尤其是遺傳學(xué)數(shù)據(jù)有時(shí)會(huì)受到人群背景的影響，有時(shí)很多遺傳性的研究結(jié)果很難被復(fù)制。

第二是一些從疾病數(shù)據(jù)本身的特性帶來(lái)的挑戰(zhàn)。很多疾病尤其是復(fù)雜疾病，如風(fēng)濕免疫、自身免性疾病都是多基因共同作用的，是基因和環(huán)境共同影響導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展。從疾病和數(shù)據(jù)的維度看，在今天雖然擁有了海量的數(shù)據(jù)，也不斷涌現(xiàn)越來(lái)越多的數(shù)據(jù)分析方法和技術(shù)，但我們?nèi)砸媾R的一個(gè)很大的挑戰(zhàn)是，如何更好地用好這些數(shù)據(jù)。運(yùn)用生物信息學(xué)研究的第一步是對(duì)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)進(jìn)行有效整合，建立好數(shù)據(jù)之間的邏輯關(guān)系，這是最基礎(chǔ)的一步。目的是為了更好地對(duì)生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘和應(yīng)用，通過(guò)這些技術(shù)和管理真正把數(shù)據(jù)變成知識(shí)，在數(shù)據(jù)挖掘的過(guò)程中獲得一些新的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)然這些發(fā)現(xiàn)只是一些分析結(jié)果，最終還要與實(shí)驗(yàn)科學(xué)結(jié)合，從而幫助我們更好地理解復(fù)雜疾病的遺傳機(jī)制，在這一過(guò)程中找到可以用于臨床轉(zhuǎn)化的各種靶點(diǎn)或生物標(biāo)志物。

復(fù)雜疾病遺傳機(jī)制研究借助工具開(kāi)發(fā)

近年來(lái)，王晶實(shí)驗(yàn)室的主要工作是使用生物信息學(xué)策略開(kāi)展復(fù)雜疾病遺傳機(jī)制的研究，開(kāi)發(fā)的工具和方法主要聚焦于三個(gè)方面。

第一個(gè)方面是，深入挖掘GWAS 數(shù)據(jù)，進(jìn)行基于生物通路的分析。迄今為止已發(fā)表了4000 多篇GWAS 研究的論文。王晶認(rèn)為，GWAS 研究產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)所具有的含義被低估了，在這個(gè)過(guò)程中可以產(chǎn)生更多發(fā)現(xiàn)。幾年來(lái)，王晶實(shí)驗(yàn)室在這一方面開(kāi)發(fā)的工 具 有：i-GSEA4GAWS（2010 年）、i-GSEA4GAWS v2（2015 年）、ICSN Pathway（2011 年）、BEST（剛上線）。

具體來(lái)看GWAS 研究數(shù)據(jù)的深度挖掘。全基因組關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)（GWAS）是一種對(duì)全基因組范圍內(nèi)的常見(jiàn)遺傳多態(tài)性（主要是單核苷酸多態(tài)性-single nucleotide polymorphisms,SNPs）進(jìn)行總體關(guān)聯(lián)分析的方法，適用于包括精神疾?。╩ental disorder）在內(nèi)的復(fù)雜疾病的研究。GWAS 研究往往會(huì)報(bào)道一些統(tǒng)計(jì)意義上與疾病顯著相關(guān)的遺傳變異位點(diǎn)，但GWAS 所報(bào)道的部分不過(guò)是冰山一角，只是那些在統(tǒng)計(jì)意義上最為顯著的一部分，大量數(shù)據(jù)是蘊(yùn)藏在海平面之下的并未被報(bào)道，但這些數(shù)據(jù)也是具有生物學(xué)意義的。除了顯著相關(guān)的一些基因或遺傳位點(diǎn)，還有大量的基因可能是微效或弱效的，但這些微效基因組合后的多基因共同作用，對(duì)疾病的發(fā)生將有很高的貢獻(xiàn)度。即是說(shuō)，傳統(tǒng)全基因組關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)（GWAS）數(shù)據(jù)分析方法對(duì)SNP/基因進(jìn)行獨(dú)立分析，忽略了復(fù)雜疾病的多基因聯(lián)合效應(yīng)。為解決上述問(wèn)題，近年來(lái)基于通路（pathway）的研究原則被引入到GWAS 數(shù)據(jù)分析，檢測(cè)包含多個(gè)基因的通路和性狀的關(guān)聯(lián)。王晶實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展的工作旨在深入挖掘海平面下的通過(guò)GWAS 研究產(chǎn)生的這些海量數(shù)據(jù)有哪些信息值得借鑒和思考。

基于上述觀點(diǎn)，王晶課題組成功開(kāi)發(fā)了基于通路的GWAS 數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)分析平臺(tái)（i-GSEA4GWAS，簡(jiǎn)稱i-GSEA）和工具，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)服務(wù)的方式供全球各國(guó)相關(guān)研究工作者使用（i-GSEA4GWAS，URL:http://gsea4gwas.psych.ac.cn。

開(kāi)發(fā)i-GSEA 平臺(tái)的核心是基于生物通路的分析（PBA），主要解決的科學(xué)問(wèn)題是鑒別與疾病表型相關(guān)的通路（生物學(xué)功能和機(jī)制）/基因集。識(shí)別哪些生物過(guò)程和疾病是相關(guān)的，以進(jìn)一步研究和揭示疾病致病機(jī)理，進(jìn)而去識(shí)別SNP 或基因的組合效應(yīng)?！巴贰痹趶V義上指包括細(xì)胞功能、代謝過(guò)程、生物合成、遺傳信息處理、疾病相關(guān)因素等在內(nèi)的一系列的生物過(guò)程。應(yīng)用方法主要是開(kāi)發(fā)了一系列的工具，從第一個(gè)版本的i-GSEA4GAWS（2010 年）到第二個(gè)、第三個(gè)版本。這一系列工具是以數(shù)據(jù)在線分析平臺(tái)的形式呈現(xiàn)的，研究者可以到網(wǎng)站上免費(fèi)使用。截至目前，該系列工具的累計(jì)訪問(wèn)用戶逾6.4 萬(wàn)人，累計(jì)頁(yè)面訪問(wèn)量逾1980 萬(wàn)次。

開(kāi)發(fā)i-GSEA 4GWAS 系列工具的目的是為了研究GWAS 數(shù)據(jù)，尤其是冰山下還未被系統(tǒng)挖掘的數(shù)據(jù)所蘊(yùn)含的生物學(xué)意義。開(kāi)發(fā)這一系列工具具體來(lái)講是回答三個(gè)問(wèn)題：第一，統(tǒng)計(jì)顯著的SNP 是否為致病SNP；第二，識(shí)別SNP 或基因之間的組合效應(yīng)，它們作為一個(gè)整體是如何導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展；第三，鑒別與疾病表型相關(guān)聯(lián)的通路，提出可能的生物學(xué)機(jī)制。目的是建立起SNP、基因和通路之間的聯(lián)系。這是王晶實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的第一個(gè)系列的工具。她與美國(guó)洛克菲勒大學(xué)遺傳統(tǒng)計(jì)系主任Jurg Ott.教授一起合作，共同探索了傳統(tǒng)遺傳學(xué)領(lǐng)域的連鎖分析策略。與既往以過(guò)濾為主的測(cè)序數(shù)據(jù)分析方式不同，連鎖分析能提供遺傳位點(diǎn)與疾病之間相關(guān)性的統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)，與目前全基因組測(cè)序分析有機(jī)結(jié)合，可進(jìn)一步提升全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)在基因注釋方面的準(zhǔn)確度和效率。

另一方面，著重研究遺傳變異的調(diào)控功能。王晶實(shí)驗(yàn)室也開(kāi)發(fā)了一系列工具以幫助更好地分析遺傳變異的調(diào)控功能，包括MethyCancer 研究（2008年）、rSNPBase（2014 年）、rVarBase（2016 年）、rSNPBase3.0（2018 年）。

基因組的編碼區(qū)也被稱為編碼序列或CDS（coding DNA sequence），只占非常小的部分，不足2%；而基因組的大量區(qū)域都是非編碼區(qū)DNA，占98%。研究結(jié)果顯示，人類基因組內(nèi)的非編碼DNA 至少80%是有生物活性的，而非之前認(rèn)為的“垃圾”DNA（junk DNA）。非編碼區(qū)域在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著非常重要的作用，而且GWAS 所報(bào)道的絕大多數(shù)顯著位點(diǎn)都是位于非編碼區(qū)（Non-coding region），開(kāi)發(fā)一系列的在線分析工具，旨在回答位于非編碼區(qū)的這些遺傳變異位點(diǎn)到底是如何行使它們調(diào)控功能的問(wèn)題，每個(gè)工具較前面開(kāi)發(fā)的工具在數(shù)據(jù)范圍、分析功能方面都有了進(jìn)一步提升。比如，第一個(gè)開(kāi)發(fā)的工具是對(duì)全基因組范圍SNP 的調(diào)控功能進(jìn)行注釋，提供很多實(shí)驗(yàn)證實(shí)的SNP 和實(shí)驗(yàn)證據(jù)等；第二個(gè)工具在第一個(gè)基礎(chǔ)之上涵蓋了更多的類型，除了常見(jiàn)的SNP 還包括拷貝數(shù)異常（CNV）等結(jié)構(gòu)變異；第三個(gè)工具除了可提供單個(gè)遺傳變異的調(diào)控功能分析外，為SNP 在怎樣的表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)里發(fā)揮作用提供疾病分子機(jī)制的假說(shuō)和生物學(xué)機(jī)制，旨在幫助我們更好理解這些SNP 的調(diào)控功能。

王晶實(shí)驗(yàn)室通常進(jìn)行的分析是通過(guò)GWAS 或目標(biāo)區(qū)域的關(guān)聯(lián)分析，通過(guò)新一代測(cè)序技術(shù)（NGS）采集樣本信息并找到顯著關(guān)聯(lián)的變異，通過(guò)這些工具進(jìn)一步分析其生物學(xué)意義。比如，針對(duì)單個(gè)變異去分析其調(diào)控功能包括具體的實(shí)驗(yàn)性參數(shù)；再比如，組織細(xì)胞的表達(dá)類型等，依據(jù)分析結(jié)果設(shè)計(jì)分子功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證方案。在另一層面提供表觀遺傳學(xué)圖譜，可能參與哪些表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為在怎么樣的背景下導(dǎo)致疾病的發(fā)生提供疾病的分子假說(shuō)，目的是通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析為后續(xù)的實(shí)驗(yàn)科學(xué)驗(yàn)證工作提供更多的啟示。

王晶實(shí)驗(yàn)室新近開(kāi)發(fā)的來(lái)易統(tǒng)平臺(tái)包含了常用的6 大類醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)方法，旨在助力廣大醫(yī)學(xué)研究者更方便地進(jìn)行各種醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)分析，開(kāi)展更深入的科學(xué)研究。很多年輕臨床醫(yī)生是疾病診治方面的專家，在科研工作中需要花大量時(shí)間學(xué)習(xí)統(tǒng)計(jì)方面的知識(shí)，而這恰恰是王晶研究員非常熟悉的領(lǐng)域，因此她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了新的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)平臺(tái)，便于臨床醫(yī)生查閱醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)表的文章。當(dāng)用戶按照指定的格式輸入科研數(shù)據(jù)，平臺(tái)可智能地推薦一些方法便于用戶進(jìn)行分析，最后產(chǎn)生的圖表都是文章發(fā)表最常用的格式。這項(xiàng)工作可以為臨床研發(fā)小工具，幫助用戶在日常工作中節(jié)約更多時(shí)間關(guān)注科研問(wèn)題。

再一方面，在整合疾病數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上開(kāi)展更進(jìn)一步的數(shù)據(jù)挖掘工作。這種數(shù)據(jù)整合和分析的方法適用于各種復(fù)雜疾病，以認(rèn)知相關(guān)的一些腦疾病為例，目前腦疾病數(shù)據(jù)散落在不同的文章、網(wǎng)站或大項(xiàng)目中，數(shù)據(jù)挖掘可以從大量的數(shù)據(jù)中通過(guò)算法搜索隱藏于其中信息的過(guò)程，是通過(guò)收集并對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行有效利用的思路和方法。近年來(lái)王晶實(shí)驗(yàn)室在這一方面開(kāi)發(fā)的工具有：ADHD gene（2011 年）、MK4MDD（2012 年）、BDgene（2013 年）、CS-DEGs（2014 年）、PTSDgene（2017年）。王晶實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)這一系列工具的核心思路是找到致病的關(guān)鍵基因或遺傳變異，了解它們是如何影響蛋白質(zhì)功能或功能RNA 的表達(dá)，最終導(dǎo)致生物學(xué)系統(tǒng)的功能改變和疾病的發(fā)生及發(fā)展。該系列工具的累及訪問(wèn)用戶逾17 萬(wàn)人，累計(jì)頁(yè)面訪問(wèn)量逾1800 萬(wàn)次。

王晶實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展了兒童多動(dòng)癥、抑郁癥、雙向情感障礙、疾病遺傳環(huán)境的交互作用以及創(chuàng)傷后應(yīng)激等腦疾病領(lǐng)域的分析和研究，分析的方法和研究思路主要是圍繞單一疾病的遺傳性分析、多層面數(shù)據(jù)的整合和多種疾病的交叉分析兩個(gè)方面。由于很多疾病是共病存在，可以通過(guò)疾病的共病機(jī)制分析、疾病的遺傳與環(huán)境的交互分析及數(shù)據(jù)整合和數(shù)據(jù)挖掘，幫助醫(yī)生找到更多的思路和啟示。

例如，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic-stressdisorder，PTSD），也被稱為“創(chuàng)傷后壓力癥候群”，是指經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件后的心理精神反應(yīng)。PTSD 在人群中存在差異性表現(xiàn)，部分人無(wú)明顯異常表現(xiàn)，部分人則可能導(dǎo)致心理精神的嚴(yán)重創(chuàng)傷，這是因?yàn)檫z傳因素在PTSD 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。2016 年Benjet C 等報(bào)道，一項(xiàng)關(guān)于全球創(chuàng)傷事件暴露的流行病學(xué)研究表明，70%的受訪者至少報(bào)告了一例創(chuàng)傷事件，但其中只有少數(shù)人發(fā)展成為PTSD，造成這些心理精神不同反應(yīng)的重要原因之一是遺傳易感性差異。王晶實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)了首個(gè)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)PTSDgene。該數(shù)據(jù)庫(kù)從多個(gè)層面較為全面地綜述了PTSD 的遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀（基因、GXE），為后續(xù)的研究提供了廣泛而可靠的數(shù)據(jù)集。同時(shí)，通過(guò)深入的數(shù)據(jù)挖掘與分析，得到了PTSD 潛在的新候選基因，為驗(yàn)證研究提供了新的視角。該數(shù)據(jù)庫(kù)整合了國(guó)際研究組織進(jìn)行的不同研究發(fā)表的各類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，整合后建立了數(shù)據(jù)評(píng)分矩陣，提供最值得關(guān)注的熱點(diǎn)基因，在這一基礎(chǔ)上應(yīng)用前述的開(kāi)發(fā)工具和方法進(jìn)行數(shù)據(jù)的進(jìn)一步挖掘，除了已報(bào)道的基因之外，還有一些未知的、新的研究熱點(diǎn)有待進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和發(fā)現(xiàn)。

GWAS分析臨床數(shù)據(jù)找到新基因

王晶實(shí)驗(yàn)室與臨床專家合作，在2013 年與40 多家臨床單位合作開(kāi)展了世界上首個(gè)針對(duì)原發(fā)性干燥綜合征（pSS）的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）分析，很幸運(yùn)僅使用5622 例的樣本便找到了兩個(gè)新的基因。研究分為1845 例病例和3777 例健康對(duì)照（均為中國(guó)漢族人）兩組，由生物信息主導(dǎo)的三階段實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，在7q11.23 鑒別出新的原發(fā)性干燥綜合征易感基因：GTF2IRD1 和GTF2I。該研究成為2013 年《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志當(dāng)期的研究亮點(diǎn)。文章發(fā)表時(shí)還未能找到GTF2IRD1 和GTF2I 與自身免疫疾病是否相關(guān)的證據(jù)，當(dāng)時(shí)找到的研究證據(jù)僅表明這兩個(gè)新的基因與威廉氏癥候群（Williams Syndrome）中的神經(jīng)認(rèn)知缺損密切相關(guān)。但令人驚喜的是，在后續(xù)研究中，GTF2I-GTF2IRD1 位點(diǎn)被證實(shí)與多種自身免疫性疾病相關(guān)，2018 年在國(guó)內(nèi)神經(jīng)科專家的研究中，該基因還被發(fā)現(xiàn)與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病相關(guān)。由此可知，GTF2IRD1 和GTF2I 基因在免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)兩個(gè)領(lǐng)域都發(fā)揮著重要的作用，值得研究者進(jìn)一步深入探究其功能。

王晶實(shí)驗(yàn)室還使用i-GSEA4GWAS 平臺(tái)對(duì)雙向情感障礙（bipolar disorder）的GWAS 數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，并發(fā)現(xiàn)了可能的疾病相關(guān)通路/基因集。該項(xiàng)研究得到了中國(guó)科學(xué)院心理研究所青年科學(xué)基金和北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)北京市科技新星計(jì)劃（A 類）的資助。該研究成果發(fā)表在生物信息學(xué)頂級(jí)雜志Nucleic Acids Research（影響因子6.878）。

2017 年，王晶實(shí)驗(yàn)室和臨床醫(yī)師合作開(kāi)展了一項(xiàng)注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD，即兒童多動(dòng)癥）GWAS 研究，文章已刊于精神疾病頂級(jí)國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《分子神經(jīng)病學(xué)》雜志。這項(xiàng)GWAS 研究是國(guó)際首個(gè)ADHD執(zhí)行抑制功能的兩階段全基因組關(guān)聯(lián)分析研究。兒童多動(dòng)癥這一疾病的表型非常復(fù)雜，很難用疾病作為表型來(lái)進(jìn)行GWAS 研究，所以這項(xiàng)研究選擇了從內(nèi)表型的角度出發(fā)，在中國(guó)漢族兒童ADHD 患者中開(kāi)展。研究鑒定出在ADHD 的多動(dòng)-沖動(dòng)行為中，MICALL2 是與ADHD 執(zhí)行抑制相關(guān)的新的易感基因。這一新基因的功能在斑馬魚(yú)中也得到了驗(yàn)證。進(jìn)一步證實(shí)了神經(jīng)發(fā)育基因在ADHD 的致病機(jī)制中可能發(fā)生作用。研究發(fā)現(xiàn)注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）新基因MICALL2，執(zhí)行抑制功能受損是ADHD 患者的核心缺陷。

王晶研究員認(rèn)為，遺傳學(xué)研究或進(jìn)行基礎(chǔ)研究的目的是為了更好的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用。目前很多公司都提供各種形式的基因檢測(cè)?；驒z測(cè)可涵蓋各個(gè)領(lǐng)域，涉及非常廣泛的應(yīng)用，從疾病的不同階段，包括人類從出生到衰老各個(gè)不同階段都可以開(kāi)展相應(yīng)的一些基因檢測(cè)項(xiàng)目?；驒z測(cè)廣泛應(yīng)用于多種疾病的診療，包括風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)（病原體核酸檢測(cè)、產(chǎn)前檢測(cè)）、輔助診斷（單基因遺傳?。⒂盟幹笇?dǎo)（復(fù)雜疾病患病風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤）和治療干預(yù)（藥物基因組）。

遺傳病的基因檢測(cè)最核心的部分是回答三個(gè)問(wèn)題，第一個(gè)問(wèn)題是應(yīng)該檢測(cè)什么基因；第二個(gè)問(wèn)題是用何種方法和技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行基因檢測(cè)；第三個(gè)問(wèn)題最為重要，是如何解讀這些基因檢測(cè)結(jié)果。

首先來(lái)看第一個(gè)問(wèn)題：遺傳病的發(fā)現(xiàn)應(yīng)該檢測(cè)什么基因？人類基因組序列大約有2 萬(wàn)個(gè)基因，除了編碼序列（CDS）外，非編碼區(qū)的新調(diào)控功能元件不斷被發(fā)現(xiàn)，確定合適的檢測(cè)范圍或檢測(cè)對(duì)象對(duì)臨床非常重要。目前，在遺傳病領(lǐng)域開(kāi)展的檢測(cè)主要分為兩種。第一種，已報(bào)道的基因是與疾病顯著相關(guān)，但機(jī)制尚不明確。例如，關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，HLA-Cw06 陽(yáng)性主要與1 型銀屑病、點(diǎn)滴型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎顯著相關(guān)，可作為這類疾病的診斷標(biāo)志物。APOE e4 與阿爾茲海默?。ˋD）的患病風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)，與其他生物指標(biāo)一起用于AD 診斷，其作用機(jī)制尚不十分明確。第二種，基因致病路徑清晰。遵循基因突變—蛋白質(zhì)功能或表達(dá)變化—代謝物變化—疾病表型的路徑。例如，HLA DQ2/DQ8 在麩質(zhì)敏感性腸病的致病中起重要作用，直接參與重要復(fù)合物的呈遞。TPMT 參與硫唑嘌呤的代謝途徑，其突變可導(dǎo)致毒性物質(zhì)累積引起不良反應(yīng)。以上研究的目的是從發(fā)現(xiàn)基因與疾病的關(guān)聯(lián)到最終確定作用機(jī)制。很多基因與疾病的關(guān)聯(lián)尚未確定作用機(jī)制，也有相當(dāng)多的基因由于與疾病顯著相關(guān)已開(kāi)展了相應(yīng)的檢測(cè)項(xiàng)目。

王晶研究員統(tǒng)計(jì)了已在臨床得到廣泛應(yīng)用的基因檢測(cè)項(xiàng)目：以自身免疫性疾病為例，檢測(cè)方法主要是基因芯片、實(shí)時(shí)定量基因擴(kuò)增熒光檢測(cè)系統(tǒng)（qPCR）、一代測(cè)序等，在輔助診斷方面有強(qiáng)直性脊柱炎（基因指標(biāo) HLA-B27）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎{基因指標(biāo)HLA-DRB1 基因共同表位（SE）}、銀屑病（基因指標(biāo)HLA-Cw06）、白塞氏?。ɑ蛑笜?biāo)HLA-B51）、麩質(zhì)敏感性腸?。ɑ蛑笜?biāo)HLA-DQ2/DQ8）。用藥指導(dǎo)有別嘌呤醇（基因指標(biāo)HLA-B*5801）、硫唑嘌呤（基因指標(biāo)TPMT、NUDT15）、甲氨蝶呤（基因指標(biāo)MTHFR）。

以神經(jīng)系統(tǒng)遺傳代謝性疾病為例，其發(fā)病原因復(fù)雜且種類多、治療困難，始終是困擾著神經(jīng)病學(xué)家的難題。根據(jù)在線人類孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)（OMIM）的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，基因檢測(cè)在神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的診斷中具有重要作用。人類已被發(fā)現(xiàn)的5000 多種單基因病中，神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病或綜合征約占所有遺傳病的50%以上，主要臨床表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征卻歸為神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病或綜合征的還有300 多種。

神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病具有高度遺傳異質(zhì)性和臨床變異性，各類疾病的病種間可能有一些重疊，疾病譜也復(fù)雜多樣。檢測(cè)方法主要是多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）、片段分析（FA）、基因測(cè)序、二代測(cè)序（NGS）的基因panel 檢測(cè)、基因芯片、qPCR、一代測(cè)序等。神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病主要包括杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（基因指標(biāo)DMD，檢測(cè)方法MLPA）、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良 { 基因指標(biāo)DMPK、ZNF9；檢測(cè)方法為片段分析（FA）}、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) { 基因指標(biāo)ATXN1、ATXN2、ATXN3等；片段分析（FA）}、肯尼迪?。顾柩铀杓∥s癥，KD）{ 基因指標(biāo)AR；片段分析（FA）}、亨廷頓病舞蹈癥（HD），{ 基因指標(biāo)HTT；片段分析（FA）}、脊肌萎縮癥（SMA）{基因指標(biāo)SMN1、SMN2；檢測(cè)方法是多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）}、腓骨肌萎縮癥（CM5）{基因指標(biāo)PMP22；檢測(cè)方法是基因組DNA 多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）}、常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病（CADASIL）{基因指標(biāo)NOTCH3；基因測(cè)序}、MELAS 綜合征（線粒體基因突變；基因測(cè)序）、早發(fā)型阿爾茲海默?。ɑ蛑笜?biāo)APP、PSEN1、PSEN2；基因測(cè)序）、多種疾病組合{Gene panel，二代測(cè)序（NGS）的基因panel 檢測(cè)}。多基因病/復(fù)雜疾病以阿爾茲海默病為例，基因指標(biāo)為APOE，檢測(cè)方法有基因芯片、實(shí)時(shí)定量基因擴(kuò)增熒光檢測(cè)系統(tǒng)（qPCR）、一代測(cè)序技術(shù)等。

其次也是很關(guān)鍵的問(wèn)題——怎么進(jìn)行基因檢測(cè)？根據(jù)不同的變異類型和特點(diǎn)，應(yīng)采取相應(yīng)的遺傳檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)方法，如一代測(cè)序技術(shù)、二代測(cè)序（NGS）的基因panel 檢測(cè)以及近年來(lái)逐漸在臨床得到應(yīng)用的三代測(cè)序方法等。針對(duì)特定的變異類型選擇合適的檢測(cè)方法進(jìn)行相應(yīng)的檢測(cè)。比如，少量單堿基變異或小插入缺失（PCR、一代測(cè)序）、中等通量的單堿基變異或小插入缺失（基因芯片、二代測(cè)序的基因panel 檢測(cè)）、高通量單堿基變異或小插入缺失（二代測(cè)序的基因panel 檢測(cè)）、短串聯(lián)序列重復(fù)數(shù)變異（PCR+毛細(xì)管電泳）、已知大片段插入缺失/重復(fù){MLPA、熒光原位雜交（FISH）}、未知大片段插入缺失/重復(fù)（高測(cè)序深度的二代測(cè)序）

最后也是最困難的一個(gè)環(huán)節(jié)是，如何解讀基因檢測(cè)數(shù)據(jù)？生物信息成為二代測(cè)序技術(shù)在臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。標(biāo)準(zhǔn)化的分析流程、數(shù)據(jù)質(zhì)控體系的建立、全方位的變異注釋對(duì)檢測(cè)結(jié)果的正確解讀十分重要。從二代測(cè)序各環(huán)節(jié)的難度來(lái)看，數(shù)據(jù)分析難度系數(shù)最大（69%）。

基因檢測(cè)數(shù)據(jù)的解讀主要包括兩個(gè)部分。一是有別于傳統(tǒng)檢測(cè)技術(shù)，對(duì)基因檢測(cè)，尤其是通過(guò)二代測(cè)序技術(shù)開(kāi)展的基因檢測(cè)，檢測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)束往往只完成了檢測(cè)流程的一半，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)通常要經(jīng)過(guò)生物信息的分析（bioinformatics）或遺傳解讀，才能形成明確的檢測(cè)結(jié)果。經(jīng)過(guò)遺傳解讀幫助臨床醫(yī)師更好地理解檢測(cè)的結(jié)果和報(bào)告。二是遺傳解讀需要兩方面專家的努力，一方面是解讀遺傳報(bào)告的專家能提供真正對(duì)臨床有幫助、有指導(dǎo)意義的解讀，另一方面臨床醫(yī)生也需要在過(guò)程中不斷加深對(duì)于遺傳報(bào)告解讀的理解，需要這兩方面的雙向互動(dòng)才能真正將基因檢測(cè)運(yùn)用到臨床實(shí)踐中。

王晶研究員總結(jié)，我們正處在大數(shù)據(jù)時(shí)代，面臨著海量的數(shù)據(jù)，不同維度、層面給研究工作帶來(lái)很大的挑戰(zhàn)；但也因?yàn)榇髷?shù)據(jù)的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)科學(xué)或假設(shè)驅(qū)動(dòng)的研究和以數(shù)據(jù)啟動(dòng)為基礎(chǔ)的研究?jī)煞N研究思路的并行，為研究帶來(lái)了極大的機(jī)遇。2016 年A Tebani 發(fā)表在Int J Mol SCI的文章指出，多組學(xué)數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)一起構(gòu)成了“系統(tǒng)醫(yī)學(xué)”，組合成從DNA到蛋白質(zhì)，從細(xì)胞到機(jī)體再到群體的一個(gè)完整脈絡(luò)。但最核心問(wèn)題和挑戰(zhàn)是如何將這些數(shù)據(jù)系統(tǒng)化，建立數(shù)據(jù)之間的邏輯聯(lián)系，以及用何種方法更好地分析這些數(shù)據(jù)。目前王晶實(shí)驗(yàn)室主要完成的工作是以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)為主（數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)是通過(guò)分析數(shù)據(jù)指導(dǎo)進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證）,未來(lái)將借助深度學(xué)習(xí)等技術(shù)的不斷進(jìn)步和在臨床領(lǐng)域的應(yīng)用，將生物學(xué)和醫(yī)學(xué)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行整合。比如，應(yīng)用方向之一是通過(guò)基礎(chǔ)研究和臨床數(shù)據(jù)的充分整合，采用合適的人工智能方法進(jìn)行臨床表型的預(yù)測(cè)或開(kāi)發(fā)智能輔助診斷的系統(tǒng)，幫助臨床醫(yī)生去更好地認(rèn)識(shí)疾病，開(kāi)展臨床相關(guān)的實(shí)踐。

當(dāng)下人工智能已在很多領(lǐng)域得到了應(yīng)用，主要的趨勢(shì)是在圖形、圖像、文本、數(shù)值等綜合數(shù)據(jù)領(lǐng)域，尤其是在圖形圖像領(lǐng)域。期待在未來(lái)人工智能能帶來(lái)更多的思路和啟迪。王晶研究員總結(jié)，在數(shù)據(jù)集中的時(shí)代，目前實(shí)驗(yàn)室的研究思路主要是數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的研究，未來(lái)在基因檢測(cè)或疾病機(jī)制的研究和數(shù)據(jù)解讀將成為非常重要的部分，同時(shí)實(shí)驗(yàn)室已開(kāi)展了與人工智能技術(shù)相關(guān)的研究，期待未來(lái)借助于人工智能技術(shù)的發(fā)展，能開(kāi)發(fā)出更多更好的技術(shù)和方法，為推動(dòng)疾病相關(guān)的診療進(jìn)步提供助力，造福于人民。

專家小傳

王晶，研究員，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任中國(guó)科學(xué)院心理研究所生物信息研究室主任。2000 年獲上海交通大學(xué)學(xué)士學(xué)位，2005 年獲北京大學(xué)生物信息學(xué)博士學(xué)位，同年被聘為中國(guó)科學(xué)院基因組研究所副研究員，2008 年6 月入選中國(guó)科學(xué)院心理研究所特聘研究員、博士生導(dǎo)師。王晶研究員的研究領(lǐng)域是生物信息學(xué)工具方法開(kāi)發(fā)和生物數(shù)據(jù)分析與挖掘、復(fù)雜疾病的遺傳機(jī)制研究及基因組的結(jié)構(gòu)與功能探索。她致力于開(kāi)發(fā)和應(yīng)用生物信息學(xué)方法，探索復(fù)雜疾?。ㄖ饕P(guān)注精神類疾病、自身免疫性疾?。┑姆肿舆z傳機(jī)制，為疾病的早期診斷提供科學(xué)依據(jù)。迄今為止，王晶研究員已在《自 然》（Nature）、《科 學(xué)》（Science）、《自 然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）、《生物精神病學(xué)》（Biological Psychiatry）、《核酸研究》（Nucleic Acids Research）等國(guó)際知名雜志發(fā)表論文73 篇，發(fā)表文章累計(jì)影響因子逾630 分，累計(jì)引用超過(guò)8000 次。以第一作者/通訊作者發(fā)表的影響因子＞10 的論文15 篇，曾主持和參與國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃和創(chuàng)新群體項(xiàng)目，科技部863、973 項(xiàng)目，歐盟第六框架項(xiàng)目（EU-FP6），中國(guó)科學(xué)院知識(shí)創(chuàng)新工程方向項(xiàng)目等多項(xiàng)科研項(xiàng)目。她主導(dǎo)開(kāi)發(fā)了一系列（18 個(gè)）具有國(guó)際影響力的疾病組學(xué)數(shù)據(jù)分析工具和方法，獲得軟件著作權(quán)10 項(xiàng)，并得到業(yè)界人士的廣泛應(yīng)用。