朱聚龍 翟景明 范永剛

胃癌是世界上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是病死率較高的腫瘤之一[1]。我國(guó)是胃癌的高發(fā)地區(qū)，且近年來(lái)發(fā)生率增長(zhǎng)較快，這與我國(guó)近年來(lái)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展、環(huán)境污染較重及飲食安全問(wèn)題等密切相關(guān)[2]。胃癌術(shù)后的輔助化療仍然是目前我國(guó)胃癌患者術(shù)后的主要治療方法，目前有關(guān)指南及專家共識(shí)認(rèn)為胃癌患者根治性切除術(shù)后行輔助化療是有益的，可以提高5年生存率[3]。然而化療藥物引起的肝功能異?？蓪?dǎo)致化療周期的推遲，甚至終止化療，從而影響胃癌術(shù)后治療的效果及生活質(zhì)量，甚者導(dǎo)致胃癌術(shù)后化療患者肝臟功能衰竭而危及生命[4]。因此，在臨床工作中，應(yīng)該盡可能的早期發(fā)現(xiàn)、早期糾正胃癌術(shù)后化療患者的肝功能異常，使胃癌術(shù)后患者的化療能夠規(guī)范、順利地進(jìn)行。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選擇2015年6月～2018年6月期間在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院接受胃癌根治性手術(shù)，且Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)評(píng)分(表1)在0～2級(jí)，身體狀況能夠耐受術(shù)后化療的胃癌患者?；熐案喂δ軝z查正常，而且既往未進(jìn)行過(guò)化療或距末次化療的時(shí)間>1年。符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者共371例，其中，男性224例，女性147例，患者年齡為28～75歲，平均年齡60.05±9.56歲。根據(jù)化療后肝功能檢查情況分為肝功能異常組115例，肝功能正常組256例。

表1 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)Zubrod-ECOG-WHO評(píng)分

2.研究方法：腫瘤分期根據(jù) AJCC 第7版標(biāo)準(zhǔn)。肝功能不良反應(yīng)分級(jí)根據(jù) NCI.CTC 4.0 診斷標(biāo)準(zhǔn)(表2)[5]。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)于2015年發(fā)布的《藥物性肝損傷防治指南》，根據(jù)上述指南中的診斷流程，記錄胃癌術(shù)后患者化療出現(xiàn)肝功能異常的分級(jí)及首次出現(xiàn)肝功能異常的時(shí)間，對(duì)納入肝功能異常組的研究對(duì)象，進(jìn)一步按照國(guó)際醫(yī)學(xué)組織理事會(huì)(Council for International Organization of Medical Sciences，CIMOS)肝損傷分型標(biāo)準(zhǔn)，將其劃分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型及混合型(表3)[6]。CIMOS對(duì)“肝損傷”的定義即ALT或DBIL≥兩倍正常值上限，或ALT、AST及TBIL升高，且其中至少一項(xiàng)≥兩倍正常值上限。以上指標(biāo)增高不超過(guò)正常值上限兩倍的，稱為肝功能異常[7]。

表2 NCI.CTC 4.0肝功能不良分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)(ULN)

ULN為正常值上限

表3 CIMOS肝損傷分型標(biāo)準(zhǔn) (ULN)

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，將患者的自身因素、肝臟情況、胃癌術(shù)后分期、治療因素等可能的影響因素與肝功能異常是否發(fā)生進(jìn)行單因素分析，計(jì)數(shù)、計(jì)量資料比較分別采用χ2及t檢驗(yàn)，篩選出相關(guān)因素后進(jìn)行多因素Logistic模型回歸分析，以上檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.胃癌術(shù)后化療患者出現(xiàn)肝功能異常情況：371例胃癌術(shù)后化療患者中共115例患者出現(xiàn)肝功能異常，發(fā)生率為30.99%。其中1級(jí)肝功能異?；颊?8例，發(fā)生率為26.42%，2級(jí)肝功能異?；颊?2例，發(fā)生率為10.45%，3級(jí)肝功能異常患者5例，發(fā)生率為1.35%，無(wú)4級(jí)肝功能異常發(fā)生，詳見(jiàn)表4。全部371例胃癌術(shù)后化療患者共進(jìn)行規(guī)范化療2210個(gè)周期，平均5.96個(gè)化療周期，其中358例患者完成6期化療，10例患者完成5期化療，僅3例患者因在第4個(gè)化療周期后出現(xiàn)3級(jí)以上肝損傷，未繼續(xù)化療。其中第1周期發(fā)現(xiàn)3例(2.61%)，第2周期發(fā)現(xiàn)6例(6.09%)，第3周期發(fā)現(xiàn)13例(11.30%)，第4周期發(fā)現(xiàn)47例(40.87%)，第5周期發(fā)現(xiàn)29例(25.22%)，第6周期發(fā)現(xiàn)17例(14.78%)。上述肝功能異常的胃癌術(shù)后化療患者中符合肝損傷診斷的共21例(5.66%)，進(jìn)一步根據(jù)CIMOS的肝損傷分型標(biāo)準(zhǔn)，肝細(xì)胞損傷型肝損傷患者15例(3.23%)，膽汁淤積型肝損傷患者5例(1.35%)，混合型肝損傷患者1例(0.27%)。

表4 各項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常所占的比例[n(%)]

2.胃癌術(shù)后化療出現(xiàn)肝功能異常的相關(guān)因素分析：?jiǎn)我蛩胤治霰砻鏖L(zhǎng)期飲酒、合并乙型病毒性肝炎、化療過(guò)程中出現(xiàn)2級(jí)以上消化道反應(yīng)及預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物與胃癌術(shù)后化療肝功能異常有關(guān)(P均<0.05)，詳見(jiàn)表5。將上述相關(guān)因素進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic模型回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期飲酒、合并乙型病毒性肝炎、化療過(guò)程中出現(xiàn)2級(jí)以上消化道反應(yīng)是胃癌術(shù)后化療患者出現(xiàn)肝功能異常的危險(xiǎn)因素(OR=2.662，5.559，1.841，P均<0.05)，預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物則是一個(gè)保護(hù)因素(OR=0.442，P<0.05)，詳見(jiàn)表6。

表5 胃癌術(shù)后化療肝功能異常的單因素分析[n(%)]

3.胃癌術(shù)后患者化療后出現(xiàn)肝功能異常的處理:115例出現(xiàn)肝功能異常的患者中有68例患者未予以保肝藥物治療，在完成當(dāng)前化療周期后1個(gè)月內(nèi)肝功能指標(biāo)自行恢復(fù)正常，35例患者予以異甘草酸鎂注射液保肝治療，12例患者予以異甘草酸鎂注射液聯(lián)合還原性谷胱甘肽保肝治療，經(jīng)積極保肝治療后，上述患者的肝功能指標(biāo)均恢復(fù)正常，未出現(xiàn)肝衰竭等嚴(yán)重不良事件。

表6 胃癌術(shù)后化療肝功能異常的多因素Logistic模型回歸分析

討 論

本研究納入的371例胃癌術(shù)后化療患者中共115例出現(xiàn)肝功能異常，發(fā)生率30.99%，低于杜娟等[7]及田琦[8]關(guān)于胃腸道惡性腫瘤化療肝功能異常發(fā)生率(58.00%，55.25%)的研究，可能與目前胃癌術(shù)后輔助化療中預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物的比例較高有關(guān)，這與陳喆等[9]有關(guān)結(jié)直腸癌化療性肝功能異常的研究中的發(fā)生率相符(29.30%)。在前4個(gè)化療周期中，肝功能異常的發(fā)生率呈逐漸增高趨勢(shì)，這符合化療藥物對(duì)肝臟細(xì)胞毒性的累積作用，但是后兩個(gè)化療周期肝功能異常的發(fā)生率卻呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)，考慮與部分患者出現(xiàn)化療不良反應(yīng)后調(diào)整化療藥物劑量及改變化療方案有關(guān)。

本研究相關(guān)因素分析顯示長(zhǎng)期飲酒、合并乙型病毒性肝炎、化療過(guò)程中出現(xiàn)2級(jí)以上消化道反應(yīng)是胃癌術(shù)后化療出現(xiàn)肝功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期攝入酒精可以引起體內(nèi)蛋白質(zhì)及脂類代謝紊亂，直接損傷肝臟細(xì)胞，引起酒精性肝病，甚至導(dǎo)致酒精性肝硬化，長(zhǎng)期飲酒的胃癌術(shù)后化療患者更容易出現(xiàn)肝功能異?？赡芘c此有關(guān)。隨著改革開(kāi)放以來(lái)我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，飲酒人群呈增多趨勢(shì)，導(dǎo)致我國(guó)目前的酒精性肝病發(fā)生率呈現(xiàn)出一定的上升趨勢(shì)[10]。在臨床工作中對(duì)長(zhǎng)期飲酒的胃癌術(shù)后化療患者應(yīng)當(dāng)引起重視，適當(dāng)調(diào)整化療方案或減少化療藥物劑量，預(yù)防性使用保肝藥物治療，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的化療性肝功能異常。

本研究發(fā)現(xiàn)合并乙型病毒性肝炎的胃癌術(shù)后化療患者，化療后肝功能異常的發(fā)生率明顯高于沒(méi)有合并乙型病毒性肝炎的患者，這與Yeo等[11]的研究中乙型肝炎病毒陽(yáng)性的惡性腫瘤患者，化療后肝功能異常的發(fā)生率明顯高于非乙型肝炎病毒攜帶者的觀點(diǎn)一致。相關(guān)研究也已經(jīng)證實(shí)了乙型病毒性肝炎合并乳腺癌、淋巴瘤、直腸癌、肺癌等化療后肝損傷與乙型肝炎病毒再激活相關(guān)性有關(guān)，逐步明確了乙型肝炎病毒再激活是乙型病毒性肝炎患者化療后肝損傷的直接機(jī)制之一[12～14]。因此，臨床工作中對(duì)于合并乙型病毒性肝炎的胃癌術(shù)后化療患者，可在化療前后適當(dāng)?shù)慕o予抗病毒治療，以減少化療性肝功能異常的發(fā)生[15]。

本研究還發(fā)現(xiàn)化療過(guò)程中出現(xiàn)2級(jí)以上消化道反應(yīng)也與胃癌術(shù)后化療患者出現(xiàn)肝功能異常有關(guān)，考慮與嚴(yán)重的惡心、嘔吐、腹瀉等導(dǎo)致的消化道功能紊亂，影響膽汁正常的分泌、排泄，造成膽汁在肝內(nèi)的淤積從而引起肝功能異常有關(guān)。而胃癌術(shù)后化療患者由于消化道重建，化療過(guò)程中更加可能引起消化道不良反應(yīng)[16]，目前化療過(guò)程中預(yù)防性的使用止吐藥物等可以適當(dāng)緩解消化道不良反應(yīng)。嚴(yán)重的消化道反應(yīng)也是惡性腫瘤術(shù)后患者不能完成術(shù)后化療治療的不良反應(yīng)之一，在臨床工作中，針對(duì)化療過(guò)程中出現(xiàn)2級(jí)以上消化道反應(yīng)的胃癌術(shù)后化療患者應(yīng)該更加引起重視，積極的預(yù)防性應(yīng)用止吐、護(hù)胃藥物緩解消化道反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整化療方案及化療藥物劑量，以避免發(fā)生嚴(yán)重的肝功能異常。既往有文獻(xiàn)報(bào)道肝轉(zhuǎn)移也是化療相關(guān)肝功能異常的高危因素，納入本研究的合并肝轉(zhuǎn)移的胃癌術(shù)后化療患者只有21例，僅占371例患者的5.67%，21例合并肝轉(zhuǎn)移的患者中肝功能異常發(fā)生率為47.62%，本研究中相關(guān)因素分析顯示肝轉(zhuǎn)移不是胃癌術(shù)后化療性肝功能異常的相關(guān)因素，可能是由于納入的樣本量不足所致，仍應(yīng)該在臨床工作中引起重視[5]。本研究發(fā)現(xiàn)年齡不是胃癌術(shù)后化療患者發(fā)生肝功能異常的的危險(xiǎn)因素，但是目前在臨床工作中，對(duì)于年齡較大的胃癌術(shù)后化療患者，一般是適當(dāng)?shù)臏p少化療藥物劑量，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的化療相關(guān)不良反應(yīng)。

本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用保肝藥物是胃癌術(shù)后化療性肝功能異常的保護(hù)因素，目前已經(jīng)有大量研究證明了預(yù)防性使用保肝藥物可以有效減少化療性肝損傷的發(fā)生，而且我國(guó)于2014年發(fā)布的《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)》也建議合理使用保肝藥物，然而因?yàn)椴糠直８嗡幬镆部赡艽嬖谝欢ǖ母闻K毒性，一般不主張同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用3種以上的保肝藥物[17～20]。目前在臨床工作中，胃癌術(shù)后患者進(jìn)行化療的同時(shí)，一般都會(huì)預(yù)防性的使用保肝藥物，有效的減少了化療性肝功能異常的發(fā)生，但是不可避免的存在保肝藥物濫用現(xiàn)象，應(yīng)該針對(duì)性的對(duì)容易出現(xiàn)化療性肝功能異常的胃癌術(shù)后患者預(yù)防性使用保肝藥物，以減少保肝藥物濫用，減輕胃癌術(shù)后化療患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，本研究顯示胃癌術(shù)后化療患者發(fā)生肝功能異常與長(zhǎng)期飲酒、合并乙型病毒性肝炎及2級(jí)以上消化道反應(yīng)、預(yù)防性使用保肝藥物因素有關(guān)。長(zhǎng)期飲酒、合并乙型病毒性肝炎及2級(jí)以上消化道反應(yīng)是胃癌術(shù)后化療患者出現(xiàn)肝功能異常的危險(xiǎn)因素，預(yù)防性使用保肝藥物是保護(hù)因素，建議在臨床工作中針對(duì)合并上述危險(xiǎn)因素的胃癌術(shù)后化療患者予以預(yù)防性保肝治療，以減少化療性肝功能異常的發(fā)生，保證胃癌術(shù)后化療患者能夠順利、安全的完成化療治療周期，獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間及更好的生活質(zhì)量。