廖桂華，梁國君

(西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房，成都 610083)

慢性心力衰竭是常見的高發(fā)病率和高死亡率心血管疾病，患者常表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、下肢水腫等癥狀，常反復(fù)發(fā)作，好發(fā)于老年患者，且發(fā)病率隨我國老齡化進(jìn)程呈逐年上升趨勢[1]。據(jù)報(bào)道，發(fā)達(dá)國家慢性心力衰竭的發(fā)病率為1%～2%；我國慢性心力衰竭的發(fā)病率為0.9%，而65歲以上人群的發(fā)病率為6%～10%，5年病死率高達(dá)60%～80%，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量[2-4]。目前，臨床治療心力衰竭以強(qiáng)心劑、利尿劑、擴(kuò)血管藥、β受體阻滯劑等藥物為主?？ňS地洛是β受體阻滯劑，能夠提高慢性心力衰竭患者左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricle ejection fraction，LVEF)，改善左心室功能和心力衰竭癥狀，臨床廣泛用于治療高血壓和心力衰竭[5]。而沙庫巴曲纈沙坦鈉片是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，其通過作用于利納肽系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制心肌纖維化和心肌肥大，促進(jìn)利尿作用，是治療慢性心力衰竭的新藥[6]。本研究主要探討沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合卡維地洛治療老年慢性心力衰竭的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年11月至2018年8月在西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院就診的118例老年慢性心力衰竭患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字法分成對照組和觀察組，各59例。對照組男33例、女26例，年齡60～77歲，平均(69.06±5.48)歲，病程4～10年，平均(6.45±2.26)年；美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅱ級13例，Ⅲ級34例，Ⅳ級12例。觀察組男39例、女20例，年齡60～78歲，平均(70.72±5.76)歲，病程3～10年，平均(6.29±2.07)年；美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級Ⅱ級16例，Ⅲ級31例，Ⅳ級12例。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；患者均符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制訂的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能障礙者；精神障礙者；對研究藥物有禁忌證者；急性心肌梗死者；腫瘤者；先天性心臟病者；嚴(yán)重性竇性心動過緩、嚴(yán)重甲狀腺功能亢進(jìn)和嚴(yán)重內(nèi)分泌等疾病者。

1.3治療方法 患者均給予利尿劑、硝酸酯類藥物、強(qiáng)心劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等常規(guī)治療方法，對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服卡維地洛(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號：A1610A75)，初始劑量為每次3.125 mg，最大耐受量為每次25 mg，每日2次；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片(瑞士Novartis Pharma Stein AG生產(chǎn)，批號：TN936)，起始劑量為每次50 mg，最大耐受量為每次200 mg，每日2次，連續(xù)治療2個月。

1.4療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級標(biāo)準(zhǔn)[8]，臨床療效分為顯效、有效和無效。顯效：患者的臨床體征和癥狀完全緩解，且心功能分級較治療前改善≥2級；有效：患者的臨床體征和癥狀有所改善，且心功能分級改善1級；無效：患者的臨床體征、癥狀和心功能分級無變化甚至加重。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1心功能指標(biāo) 采用飛利浦IU-22彩色多普勒超聲診斷儀檢測患者治療前后的左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)和LVEF。

1.5.2血清學(xué)指標(biāo) 所有患者在治療前后分別采集靜脈血3 mL，按照離心半徑10 cm，3 000 r/min速度離心10 min，吸取上清液備用。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清生長分化因子-15(growth-differentiation factor-15，GDF-15)、可溶性細(xì)胞間黏附因子-1(soluble intercellular adhesion molecular-1，sICAM-1)、可溶性基質(zhì)裂解素2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)和半乳糖凝集素3(galectin-3，Gal-3)水平，以上所有指標(biāo)均嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑說明書進(jìn)行操作。

1.5.3不良反應(yīng) 治療期間觀察并記錄兩組患者的電解質(zhì)、血壓和心率等變化情況，及頭暈頭痛、消化道反應(yīng)和肝腎功能損傷等不良反應(yīng)發(fā)生的情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的臨床療效比較 觀察組的總有效率為94.92%(56/59)，顯著高于對照組的81.36%(48/59)(χ2=5.187，P=0.023)，觀察組的臨床療效優(yōu)于對照組(Z=2.079，P=0.038)，見表1。

表1 兩組慢性心力衰竭患者的臨床療效比較 (例)

對照組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服卡維地絡(luò)；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片

2.2兩組患者的心功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的LVEDD、LVESD和LVEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的LVEDD、LVESD低于治療前，而LVEF高于治療前，且觀察組的LVEDD、LVESD低于對照組，LVEF高于對照組(P<0.01)。兩組LVEDD、LVESD和LVEF的組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.3兩組患者的血清學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； 治療后，兩組患者的GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3低于治療前，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。兩組GDF-15、sICAM-1的組間、時(shí)點(diǎn)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，組間、時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組sST2、Gal-3的組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

2.4不良反應(yīng) 治療期間，對照組患者有3例出現(xiàn)頭暈頭痛，心動過緩2例，肝功能異常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.17%(6/59)；觀察組出現(xiàn)頭暈頭痛患者1例，心動過緩2例，肝腎功能異常2例，高血鉀癥2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.86%(7/59)。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.086，P=0.769)。

3 討 論

慢性心力衰竭是心臟病進(jìn)展的終末階段，以心功能不全為主要特征，臨床治療困難且預(yù)后差，是引起患者死亡的主要原因。而心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)病的主要機(jī)制之一，研究發(fā)現(xiàn)通過改善患者心肌能量代謝，能保護(hù)心肌細(xì)胞的內(nèi)部結(jié)構(gòu)及提高心肌收縮和舒張功能，從而抑制患者心功能的惡化，最終改善患者的生存質(zhì)量，達(dá)到治療心力衰竭的目的[9-10]。卡維地洛作為α、β受體阻滯劑，能夠有效調(diào)節(jié)交感神經(jīng)內(nèi)分泌活性和減慢心率，拮抗去甲腎上腺素的毒性作用，并通過減緩兒茶酚胺分泌，抑制心功能的惡化，同時(shí)對心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用[5]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片是2017年7月在我國上市的新藥，含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦兩種成分，該藥具有抑制腦啡肽酶升高，促進(jìn)尿鈉排泄和血管擴(kuò)張的作用，同時(shí)還能阻斷血管緊張素Ⅱ排鈉利尿、減少機(jī)體醛固酮的釋放[11]。

組別例數(shù)LVEDD(mm)治療前治療后LVESD(mm)治療前治療后LVEF(%)治療前治療后對照組5958.6±6.750.8±5.248.4±4.943.3±3.236.6±2.745.7±4.9觀察組5960.0±6.946.5±5.049.6±4.536.6±3.036.7±2.550.1±5.1 組間F=2 412.205 P<0.001F=9 451.671 P<0.001F=2 396.225 P<0.001 時(shí)點(diǎn)間F=407.497 P<0.001F=675.348 P<0.001F=580.800P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=27.365 P<0.001F=129.025 P<0.001F=20.378 P<0.001

LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVESD：左心室收縮末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；對照組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服卡維地絡(luò)；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片

組別例數(shù)GDF-15(ng/L)治療前治療后sICAM-1(μg/L)治療前治療后對照組591 283±253934±147425±126239±93觀察組591 276±249868±122419±130192±95 組間F=4 567.898 P<0.001F=1 283.586 P<0.001 時(shí)點(diǎn)間F=428.434 P<0.001F=380.363 P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=2.652 P=0.106F=3.645 P=0.059組別例數(shù)sST2(μg/L)治療前治療后Gal-3(μg/L)治療前治療后對照組5959.3±5.318.4±3.885.3±18.372.5±10.8觀察組5958.4±5.87.5±0.983.0±19.163.2±9.1 組間F=11 170.901 P<0.001F=3 780.804 P<0.001 時(shí)點(diǎn)間F=11 358.270 P<0.001F=177.909 P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=133.628 P<0.001F=8.006 P<0.001

GDF-15：生長分化因子-15；sICAM-1：可溶性細(xì)胞間黏附因子-1；sST2：可溶性ST2；Gal-3：半乳糖凝集素3；對照組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服卡維地絡(luò)；觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片

本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率顯著高于對照組，觀察組的臨床療效優(yōu)于對照組。治療后，兩組患者的LVEDD、LVESD低于治療前，而LVEF高于治療前，且觀察組的LVEDD、LVESD低于對照組，LVEF高于對照組(P<0.01)，說明沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合卡維地洛治療老年慢性心力衰竭患者的臨床效果好。這可能是由于沙庫巴曲纈沙坦鈉片作為一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，不但能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)來降解肽類提高腦鈉肽水平，起到抑制心肌纖維化、心肌肥大的作用，還能阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合，從而發(fā)揮排鈉利尿、舒張血管、抑制心肌纖維化、心室重構(gòu)和改善心功能的作用[12-13]?？ňS地絡(luò)單一長期使用效果不理想，聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片可以彌補(bǔ)其不足，提高臨床效果。

研究表明，GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，可作為判斷治療效果的輔助指標(biāo)[14-16]。其中，GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員之一，具有促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞生長、抑制細(xì)胞凋亡和心肌肥大、改善心肌重構(gòu)和心室肥厚的作用，能反映心力衰竭的進(jìn)程[17-18]。sICAM-1具有細(xì)胞間黏附因子-1分子胞外區(qū)的大部分序列，當(dāng)心臟受損時(shí)其水平升高，不僅能加重心肌炎癥反應(yīng)和心肌細(xì)胞的凋亡，使得心肌細(xì)胞受損，心功能降低，還影響預(yù)后[19]。sST2是白細(xì)胞介素-1受體家族成員之一，能與心肌細(xì)胞保護(hù)因子白細(xì)胞介素-33結(jié)合，使白細(xì)胞介素-33喪失保護(hù)心肌的作用，從而加速心功能惡化的進(jìn)程[20-22]。Gal-3是一種β半乳糖苷結(jié)合凝集素，參與了心肌成纖維細(xì)胞增殖、膠原沉積和心臟泵血功能的紊亂，加速心力衰竭的進(jìn)展，對慢性心力衰竭的診斷和治療具有重要的臨床意義[23]。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者血清的GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3水平明顯上升，且水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[16,20,24-25]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3的水平較治療前顯著降低(P<0.05)，且觀察組的血清GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3水平顯著低于對照組(P<0.05)。這可能由于沙庫巴曲纈沙坦鈉片能有效降低患者血清GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3的表達(dá)水平，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)和細(xì)胞黏附分子在細(xì)胞間的相互作用，阻礙心室重構(gòu)，保護(hù)心肌細(xì)胞、抑制心肌纖維化，進(jìn)而改善患者的心功能，最終發(fā)揮治療效果[25-26]。本研究結(jié)果顯示，治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉片和卡維地洛聯(lián)合用藥不會增加患者的不良反應(yīng)，具有一定的安全性。

可見，沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合卡維地洛治療老年慢性心力衰竭具有較好的臨床療效，可顯著改善患者心功能和血清GDF-15、sICAM-1、sST2和Gal-3水平，具有一定的臨床價(jià)值。但本研究樣本量較少，存在一定的局限性，未來需加大樣本量，以進(jìn)一步探討沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合卡維地洛治療老年慢性心力衰竭患者的作用機(jī)制。