袁 靜，張四喜，張 杰，張永凱

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，長春 130021)

中藥注射劑是遵循傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，結(jié)合現(xiàn)代工藝特點，確保藥材的加工、提取、分離、純化等各個環(huán)節(jié)滿足臨床安全、合理用藥要求，制備而成供靜脈給藥的無菌制劑、凍干粉、溶液劑、乳狀液等新型劑型[1-2]。中藥注射劑的問世是我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的里程碑，它克服了傳統(tǒng)中藥服藥復(fù)雜、起效慢、作用遲緩等不足，在臨床上的使用日益廣泛，尤其是在心腦血管疾病、惡性腫瘤、感染性疾病、危重疾病的急救等治療中療效尤為顯著[3]。但近年來中藥注射劑不良反應(yīng)和不良事件頻繁報道再次引起人們對中藥注射劑安全性關(guān)注。有文獻(xiàn)報道，中藥注射劑所致的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.0%[4]。鑒于中藥注射劑成分復(fù)雜，其藥物的穩(wěn)定性與原料藥材、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、熱原控制、運輸存放等因素相關(guān)[5-7]，加上臨床使用不規(guī)范，不按照說明書規(guī)定選擇相應(yīng)的溶媒、用法用量、給藥療程、給藥劑量、聯(lián)合用藥等，不僅不會發(fā)揮出中藥注射劑獨特的藥物治療效果，反而會使不良反應(yīng)事件增多，嚴(yán)重威脅患者的用藥安全[8]。美國權(quán)威研究結(jié)構(gòu)調(diào)研顯示，超說明書用藥處方約有21%，而其中有藥品安全性的證據(jù)用藥的處方也僅占27%[9]。吉林大學(xué)第一醫(yī)院是綜合性三級甲等中醫(yī)醫(yī)院，開展藥物治療時多以中西藥并用，聯(lián)合治療。中藥注射劑發(fā)揮了重要作用且使用廣泛，但同時也存在一些不合理用藥情況，本研究主要分析某綜合三級甲等醫(yī)院2016年5月至2017年4月心血管內(nèi)科老年住院患者中藥注射劑用藥情況，以期了解中藥注射劑超說明書用藥情況與合理性，為規(guī)范中藥注射劑的臨床使用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年5月至2017年4月某綜合三級甲等醫(yī)院的心血管內(nèi)科老年(年齡≥60歲)住院患者中藥注射劑用藥醫(yī)囑。參考藥品說明書、2015年版《中華人民共和國藥典》[10]及中國知網(wǎng)等相關(guān)文獻(xiàn)資料，對醫(yī)囑進(jìn)行分析，將超說明書用藥醫(yī)囑進(jìn)行回顧性分析。

1.2方法 以上述超說明書用藥標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)，采用Microsoft Office Excel表格進(jìn)行處方相關(guān)信息的匯總，包括患者一般信息(姓名、性別、年齡、入院日期、住院時間、疾病類型)和藥品信息(藥品名稱、規(guī)格、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑等)，查閱藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，整理處方中存在的超說明書用藥情況，并進(jìn)行歸納總結(jié)分析，詳細(xì)地對每份收集病例中的用藥醫(yī)囑進(jìn)行逐條判斷是否與說明書相符。

1.3超說明書用藥情況判定 依據(jù)2015年《超說明書用藥專家共識》[11]關(guān)于超說明書用藥情況主要分為超適應(yīng)證用藥、超溶媒用藥、超療程用藥、超液體用量、超給藥劑量用藥、超給藥頻率用藥。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以率的形式表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1超說明書用藥總體情況分析 該院心血管內(nèi)科723例老年住院患者中共14種中藥注射劑，877條用藥醫(yī)囑。其中超說明書用藥人數(shù)380例，發(fā)生率為52.56%，超說明書用藥醫(yī)囑525條，超說明書醫(yī)囑占比為59.86%。

2.2不同性別超說明書用藥情況比較 老年男性住院患者332例，超說明書例數(shù)151例，發(fā)生率為45.48%，男性醫(yī)囑條數(shù)為449條，超說明書醫(yī)囑條數(shù)253條，超說明書醫(yī)囑率為56.35%；老年女性患者391例，超說明書用藥人數(shù)229例，超說明書例數(shù)為122例，超說明書發(fā)生率為58.57%，女性醫(yī)囑條數(shù)總數(shù)為428條，超說明書醫(yī)囑條數(shù)272條，發(fā)生率為63.55%。不同性別超說明書發(fā)生率及超說明書醫(yī)囑率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.330，P<0.01；χ2=4.733，P=0.030)。

2.3不同年齡段超說明書用藥情況比較 80歲以上的老年住院患者超說明書發(fā)生率最高占70%，而60～69歲和70～79歲老年住院患者超說明書發(fā)生率基本相等，不同年齡段患者超說明用藥率和超說明書醫(yī)囑率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1、表2。

表1 不同年齡患者超說明書用藥例數(shù)情況 [例(%)]

表2 不同年齡患者超說明書醫(yī)囑情況 [條(%)]

2.4不同類型超說明書用藥構(gòu)成比 根據(jù)超說明書用藥類型進(jìn)行分析匯總，超適應(yīng)用藥構(gòu)成比最大，占52.34%，其次是超溶媒給藥，占21.87%，第三是超療程，占13.15%，見表3。

表3 不同類型超說明書用藥構(gòu)成比

*各類型超說明書用藥人數(shù)存在重復(fù)的情況

2.5使用頻率排名藥品分析 超說明處方數(shù)率最高的為大株紅景天注射液為84.27%，其次是疏血通注射液為72.22%，見表4。

3 討 論

超說明書使用中藥注射劑現(xiàn)象普遍,有的是在長期臨床實踐及循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上得出,有其合理性；有的缺乏臨床研究數(shù)據(jù)支持,安全性和治療效果未明,存在較大隱患。超說明書用藥,一方面拓寬了藥物治療范圍,推動了醫(yī)學(xué)進(jìn)步與創(chuàng)新,患者從中獲益；另一方面，由于其不受保護(hù)，醫(yī)療工作者承擔(dān)了更多醫(yī)療和法律風(fēng)險，患者也承受了更高的用藥風(fēng)險。

超功能主治是中藥注射劑超說明書用藥的主要表現(xiàn)形式，本研究結(jié)果顯示，醫(yī)院心血管內(nèi)科老年住院患者中藥注射劑存在超說明書用藥情況，其中住院患者用藥醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率為52.56%；在本次調(diào)查涉及的14種中藥注射劑的說明書中，有12種明確規(guī)定：“本品宜單獨使用，嚴(yán)禁與其他藥品混合使用”。另有研究表明，中藥注射劑成分復(fù)雜，本身受生產(chǎn)工藝的限制，含有很多蛋白質(zhì)等生物大分子，與胰島素配伍使用會產(chǎn)生過敏反應(yīng)甚至危及生命[12]。本研究結(jié)果顯示，各年齡段老年患者均存在超說明書用藥現(xiàn)象。從超說明書用藥人數(shù)與醫(yī)囑條數(shù)分析，60～69歲與70～79歲發(fā)生超說明書的概率基本一致，而80歲以上發(fā)生超說明書的概率則明顯高于前兩個年齡段。其原因可能為80歲以上老年人隨著年齡增長各器官組織退化，患有多種疾病，使用中藥注射劑相對較多，而所使用的中藥注射劑說明書中未明確80歲以上老年人用藥信息，因此導(dǎo)致80歲以上老年人超說明書發(fā)生率較高。由此可見，高齡老年人臨床用藥更值得關(guān)注。本研究顯示，超說明書用藥中超適應(yīng)證用藥與國內(nèi)研究結(jié)果基本一致[13-14]。中藥注射劑說明書過于簡單是造成超說明書用藥的主要原因[15]。臨床使用中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格按照功能主治用藥，嚴(yán)禁超功能主治用藥，否則將不可避地造成浪費甚至耽誤患者病情。說明書中明確注射用丹參多酚酸鹽適應(yīng)證為用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛，而調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，丹參多酚被用于治療高血壓、腦梗死等疾病。注射劑說明書適應(yīng)證表述多為活血化瘀、通筋活絡(luò)、提神醒腦、清熱解毒等，與西藥注射劑明確表達(dá)具體的病癥，給臨床用藥帶來很大不便，也是超適應(yīng)證用藥的根本原因；本研究顯示：超溶媒給藥的構(gòu)成比位居第二(21.87%)。注射劑在使用過程中需要稀釋后給藥，溶媒選擇不當(dāng)會使藥液內(nèi)的微粒數(shù)目、pH值等發(fā)生變化，進(jìn)而引發(fā)靜脈炎、熱源反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。中藥注射劑成分復(fù)雜，在選擇溶媒時更需要嚴(yán)格按照說明書中要求的溶媒進(jìn)行稀釋[16]。如大株紅景天注射液說明書規(guī)定：用5%葡萄糖溶液稀釋后給藥,調(diào)查中發(fā)現(xiàn)有119條醫(yī)囑選擇了0.9%氯化鈉作為溶媒，占超溶媒總數(shù)的78.65%；而在119條醫(yī)囑超溶媒醫(yī)囑中有43條因患者患有糖尿病而選擇了0.9%氯化鈉作為溶媒，雖然選擇0.9%氯化鈉可以規(guī)避糖尿病患者的禁忌，但中藥注射劑成分復(fù)雜，內(nèi)含生物大分子較多，與氯化鈉注射液稀釋后使用會發(fā)生鹽析現(xiàn)象，大大增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率[17]。正確的溶媒選擇對藥品穩(wěn)定性作用顯著。

表4 使用次數(shù)排名前10的藥品超說明書用藥情況

本研究顯示：醫(yī)院心血管內(nèi)科老年患者中藥注射劑使用次數(shù)排名前十的藥品中，按醫(yī)囑條數(shù)，超說明書發(fā)生率最高的為心脈隆注射液為98.14%，其次是大株紅景天注射液為78.65%，最后是疏血通注射液為72.22%。心血管內(nèi)科老年住院患者使用這3種藥品較多，其中注射用心脈隆注射液超給藥療程用藥較多；大株紅景天注射液超溶媒用藥較多；疏血通注射液超療程用藥較多。本研究所涉及的所有藥品說明書中未提及老年人用藥信息，這也導(dǎo)致臨床超說明書用藥原因之一，說明心血管內(nèi)科老年患者中藥注射劑存在超說明書用藥現(xiàn)象比較普遍。老年患者病情復(fù)雜，往往伴有多種并發(fā)癥，病程較長；再加上老年人隨著年齡的不斷增長，其身體各器官功能不斷減退，也會影響藥物的作用，因此面對這一特殊群體，臨床更應(yīng)規(guī)范使用藥物，如開展住院處方點評、處方審核等相關(guān)工作。對于中藥注射劑的使用，醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心的藥師可進(jìn)行處方用藥前干預(yù)及用藥后點評，結(jié)合患者病例分析藥物使用是否合理，規(guī)范臨床醫(yī)師嚴(yán)格按照藥品說明書為患者開立醫(yī)囑，從而制定老年人合理用藥的細(xì)則。

綜上所述，由于相關(guān)藥品臨床研究不完善，大多藥品說明書中相關(guān)項目的表述為“尚不明確”，因而中藥注射劑臨床合理應(yīng)用缺少參考依據(jù)[18-20]。希望中藥注射劑生產(chǎn)廠家能夠完善說明書，提供更全面的資料，為臨床合理用藥提供依據(jù)，確?；颊吣艿玫阶羁煽康闹委?，從而保障用藥安全。目前許多中藥注射劑為輔助用藥，為臨床非必須用藥，可以在院內(nèi)實行藥品使用管控來降低輔助藥品使用量，從而降低中藥注射劑超說明書用藥的發(fā)生率，以避免超說明書用藥導(dǎo)致的不合理用藥及患者不良反應(yīng)等情況發(fā)生。