雷雨晴 孟研棟 林卓

【摘? 要】 背景 糖尿病已經(jīng)成為現(xiàn)在威脅全球人類健康最重要的慢性非傳染病之一。 目的 討論膳食n-3多不飽和脂肪酸的攝入是否可以改善2型糖尿病患者的糖代謝和降低心血管疾病的并發(fā)率。 方法 通過檢索PubMed、CNKI等已有臨床資料和專家經(jīng)驗指導，并且對文獻進行篩選、思考和分析，總結性地概述目前研究成果。 結果 膳食n-3PUFAs對人體健康的影響，尤其是對T2DM和心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的關系是十分復雜而且難以評估的。對T2DM人群，膳食攝入n-3PUFAs是否有益，目前世界范圍內的研究資料也是很有限而且存在著爭議，同時均缺乏有力的基礎研究和臨床研究證據(jù)。 結論 為明確n-3PUFAs對人體的作用，需要建立有效的檢測方法。精確量化膳食中n-3PUFAs的含量以及不同人群的攝入量，同時建立開創(chuàng)性的研究方法，以確保獲得真實有效的臨床數(shù)據(jù)。

【關鍵詞】 n-3多不飽和脂肪酸;2型糖尿病;研究現(xiàn)狀

【中圖分類號】R459.7???? 【文獻標識碼】A?????? 【文章編號】1004-7484（2019）10-0032-02

糖尿病已經(jīng)成為現(xiàn)在威脅全球人類健康最重要的慢性非傳染病之一。其中，T2DM約占糖尿病患者的90%，T2DM的病因和發(fā)病機制目前尚不完全明確。胰島素抵抗（ Insulin resistance， IR）是糖尿病發(fā)病的本質原因，同時T2DM患者常伴有脂代謝素亂，可能是其發(fā)生發(fā)展的病理生理因素。糖尿病治療的包括飲食控制、運動療法、藥物治療，血糖監(jiān)測和糖尿病教育五駕馬車。無論對1型還是2型糖尿病患者，飲食控制都是最重要的治療措施，它貫穿于整個糖尿病的治療過程，是糖尿病綜合治療的基礎。

1? 糖尿病的概述

糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌和（或）作用缺陷所引起。其典型癥狀為“三多一少”，即多尿、多飲、多食和體重減輕。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟最新數(shù)據(jù)，在2019年，大約有4.63億成年人患有糖尿病，到2045年，這一數(shù)字將上升至7億，且三分之一（2.32億）糖尿病患者未被診斷。而中國糖尿病患者人數(shù)位居全球第一，為1.164億。其中2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，約占所有糖尿病病例的90%。它通常以胰島素抵抗為特征，胰島素無法正常工作，從而導致血糖水平持續(xù)增高。

2? 2型糖尿病的發(fā)病機制和并發(fā)癥

2.1? 2型糖尿病的發(fā)病機制 引發(fā)2型糖尿病患者病理生理變化的因素復雜多樣。已有學者通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病的發(fā)病可能與HLA-B存在一定的聯(lián)系[1]。同時，研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者體內的許多物質與正常人相比有較大差別，例如：同型半胱氨酸、炎癥細胞因子、腸促胰素、神經(jīng)酰胺;并且還有胰島素抵抗、內質網(wǎng)應激、DNA甲基化等方面的改變[1]。因為肥胖是導致胰島素抵抗的最主要的原因，因此2型糖尿病患者大部分較肥胖，尤其是腹部肥胖。這些都與糖尿病發(fā)病存在一定的關系。也有學者認為，胰島素受體（ insulin receptor，IR）的大量突變、葡糖糖跨膜轉運的異常、葡萄糖受體功能異常導致胰島β細胞對血糖刺激反應能力下降、雙激素異常等也是導致2型糖尿病發(fā)病的因素[2]。近些年來，關于2型糖尿病發(fā)病機制及其影響因素的研究任在繼續(xù)。一些疾病，如非酒精性脂肪肝、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征等，有以上疾病的人群糖尿病的患病率會明顯升高[3]。有研究人員提出，成人慢性乙型肝炎患者2-DM發(fā)病率明顯高于普通人群，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）在2-DM的發(fā)病過程中起主要作用，另外，NAD相關酶及蛋白質也可能在糖尿病的發(fā)病中有重要作用[4]。

2.1 2型糖尿病的并發(fā)癥 2型糖尿病可引發(fā)多種并發(fā)癥。2型糖尿病可能會導致患者眼睛失明，心腦血管供血障礙，造成心肌梗死、腦梗死的發(fā)生，引發(fā)心腦血管疾病，對患者的生活造成不便。同時，由于糖尿病患者對于飲食的禁忌，會影響患者的生活質量。如果患者不及時治療，腎臟功能也會受到損傷，嚴重者會威脅生命。

3? n-3多不飽和脂肪酸（n-3PUFAs）在預防和治療2型糖尿病中的機制

3.1? 多不飽和脂肪酸（PUFAs）的概述 PUFAs是指含有兩個或兩個以上雙鍵且碳鏈長度為18～22個碳原子的直鏈脂肪酸。通常分為ω-3和ω-6，也可稱為n-3和n-6，在多不飽合脂肪酸分子中，距羧基最遠端的雙鍵在倒數(shù)第3個碳原子上的稱為ω-3;在第六個碳原子上的，則稱為ω-6[5]。

ω-3系列主要有：α-亞麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸（DPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等[6];ω-6系列主要有：亞油酸（LA）、γ-亞麻酸（GLA）和花生四烯酸（AA）等[7]。

ALA屬于必需脂肪酸，在體內以ALA為ω-3PUFA的母體，通過一系列去飽和酶和碳鏈延長酶反應可轉化成EPA和DHA[11]。EPA是前列腺素的前體物質，在脂氧化酶和環(huán)氧化酶的作用下可生成PGE5、PGI3、LTB5、TXA3等活性物質，調控機體諸多的生化反應，而DHA則是大腦、神經(jīng)、視網(wǎng)膜等組織的主要結構物質。

3.2? n-3多不飽和脂肪酸（n-3PUFAs）預防和治療2型糖尿病的機制

3.2.1? n-3PUFAs增強胰島素的敏感性 有動物實驗表明[9]，膳食飽和脂肪酸可以降低胰島素敏感性，而膳食n-3PUFAs可以增強胰島素敏感性、防止胰島素抵抗的發(fā)生[10，11，12]。亞麻籽攝入可以降低血糖和胰島素水平，提高胰島素敏感性[17]。Hilpert等的研究結果則提示，ALA實驗膳食可顯著增加糖尿病患者餐后LpB：C的濃度[14]。

3.2.2? n-3PUFAs增強胰島素的相關基因表達 n-3PUFAs激活過氧化物酶增殖體受體（peroxisome prolferators-actvated transcription factor）核轉錄因子，可調控多種影響糖、脂肪代謝的基因轉錄，使胰島素的作用放大[15].通過激活PPARα增加了脂肪酸的氧化，降低了組織脂質的積聚，減少了脂質毒性，并節(jié)約了葡萄糖，這在一定程度上改善了胰島素抵抗[16，17，18，19]。PPARδ可結合多種長鏈脂肪酸并被其激活，通過限制甘油三酯在臟、骨骼肌、脂肪細胞中的合成及積聚，加速脂肪酸的燃燒來提高組織胰島素敏感性[20]。通過阻止HNF-4α與啟動子結合，而抑制該基因轉錄從而抑制糖異生途徑，飽和脂肪酸則無此效應[21]。

3.2.3? n-3PUFAs促進葡萄糖的攝取 由于葡萄糖分子高度親水，其進出細胞需要依靠膜上的葡萄糖轉運蛋白（GLUTs）完成，其中GLUT1是紅細胞和血腦屏障中最主要的葡萄糖轉運蛋白，并且普遍存在于基礎水平的葡萄糖攝取[22，23]，GLUT4對胰島素有反應，是肌肉和脂肪組織的主要葡萄糖轉運蛋白[24，25]。所以n-3PUFAs通過促進葡萄糖轉運體（GLUT1和GLUT4）表達，促進葡萄糖的攝取[26]。

3.2.4n-3PUFAs促進胰島素分泌

n-3PUFAs促進胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide，GLP-1）分泌，促進β細胞增殖，并可以促進葡萄糖依賴性的胰島素合成和分泌[27];減少固醇調節(jié)元件結合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein 1c，SREBP-1c）的表達，防止SREBP-1c的mRNA和核蛋白的增加，并防止其靶基因如脂肪酸合酶、硬脂酰輔酶A去飽和酶1，長鏈脂肪酸家族和顆粒蛋白的延長[28];增加愛帕琳肽（Apelin）分泌，通過增加Apelin分泌調節(jié)胰島素敏感性和分泌，能增加葡萄糖利用并降低胰島素分泌。

3.2.5? n-3PUFAs抗炎在慢性炎癥的狀態(tài)下，n-3PUFAs可能抑制胰島素受體酪氨酸磷酸化，進而減弱胰島素的作用，并且能降低葡萄糖轉運蛋白4的mRNA表達水平。n-3PUFAs通過GPR120受體介導的信號傳遞發(fā)揮其抗炎作用，GPR120被激活后，促進胃腸道細胞中GLP-1的生成，進一步促進骨骼肌組織中葡萄糖的轉運;對PPARα-IκB-NFκB信號通路的調控，抑制促炎信號的傳遞[34]，抑制促炎因子的表達;通過競爭性抑制促炎因子的合成發(fā)揮其抗炎作用;衍生物促進炎癥細胞凋亡和凋亡的清除.

4? n-3多不飽和脂肪酸n-3PUFAs預防和治療2型糖尿病中的現(xiàn)狀

4.1? n-3多不飽和脂肪酸在預防和治療2型糖尿病中的地位與爭議 多年來，血糖控制一直是2型糖尿病治療的基本目標，但是不同的降糖藥物可能加重或減輕冠心病，這常被忽視的一點成為的冠心病治療中機遇與挑戰(zhàn)并存的關鍵點。AHA最新科學聲明，大多數(shù)2型糖尿病患者存在高血壓的情況，而控制膽固醇是降低血壓的關鍵。此外，不健康的膽固醇指標，例如高LDL（低密度脂蛋白，壞膽固醇）、低HDL（高密度脂蛋白好膽固醇）和高甘油三酸酯（血脂）等，均是冠心病的主要風險因素，并且在2型糖尿病患者中也很常見。美國心臟協(xié)會（AHA）2018科學會議公布的REDUCE-IT研究發(fā)現(xiàn)，有心血管病或糖尿病合并一種危險因素的甘油三酯升高的人群中，一種高劑量純化形式的ω-3脂肪酸（Icosapent Ethyl）[二十碳五烯酸（EPA）]能夠降低TGs，心血管事件和心血管死亡。

2019年AHA發(fā)布了膳食膽固醇和心血管風險的科學建議，綜合現(xiàn)有研究證據(jù)，提出與減少膳食膽固醇攝入量相比，提高膳食多不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸的比例來優(yōu)化血漿脂蛋白譜具有更大的潛力。美國糖尿病學會（ADA）、英國國家卓越醫(yī)療服務研究院（NICE）等推薦攝入富含PUFA的飲食以作為預防和治療糖尿病的目的。然而，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（ Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 表示“對DHA的科研證據(jù)是混雜的”，認為DHA對于種種疾病的抑制功效是“可能，但尚未完全確定”的。

4.2? n-3多不飽和脂肪酸不能改善2型糖尿病糖代謝和糖尿病診斷率 在T2DM患者中的研究表明，n-3PUFAs是否可以改善糖尿病診斷率及糖代謝指標一直處于爭議之中。2019年Brown TJ等人共納入83項隨機對照研究，涉及12萬余受試者，大部分研究評估長鏈omega-3的作用。該臨床研究進行為期≥24周的比較高攝入與低攝入omega-3、omega-6和總PUFA的隨機對照;干預的手段包括飲食指導、補充（如直接進食油類、食物或膠囊）或提供飲食;主要研究終點為新診斷糖尿病、新診斷糖尿病前期、血糖控制情況、血清胰島素、胰島素抵抗。該研究是迄今為止評估多不飽和脂肪對新診斷的糖尿病和葡萄糖代謝影響的試驗中最廣泛的系統(tǒng)性綜述，包括與作者接觸后以前未發(fā)表的數(shù)據(jù)。[42]

該研究顯示，無論是在飲食中增加n-3PUFAs，還是直接給予n-3PUFAs的補充劑，均沒有足夠證據(jù)顯示其對糖尿病診斷率及糖代謝指標方面的改善作用。如果是為了預防糖尿病或者改善糖代謝而在日常飲食中刻意增加n-3PUFAs的攝入，可能獲益并不大。此外，有研究顯示，增加長鏈omega-3的補充可有效降低甘油三酯水平。但值得注意的是，在該研究的亞組分析中，長鏈omega-3攝入水平>4.4g/天對糖代謝可產(chǎn)生不利的影響。血脂異常本身與糖尿病存在密切的關系，因此，如果以改善甘油三酯水平為目的而增加長鏈omega-3攝入，也應該要適可而止。

4.3? n-3多不飽和脂肪酸能改善2型糖尿病的糖代謝和脂代謝 O'Mahoney等人于2018年發(fā)表一項統(tǒng)計研究，共鑒定45例隨機對照試驗，涉及2674例2型糖尿病患者。查找研究補充n-3PUFAs對血脂、炎癥參數(shù)、血壓和血糖控制指數(shù)的影響的隨機對照試驗，以全面評估補充n-3PUFAs對T2DM患者心臟代謝生物標志物的影響。結果顯示，補充n-3PUFAs具有良好的降血脂作用，降低促炎細胞因子水平，改善血糖。

Golpour等人采取隨機對照雙盲試驗。將36例2型糖尿病患者隨機分為EPA組和安慰劑組，每日服用EPA2g，療程8周。然而，與安慰劑組相比，實驗組補充EPA后高密度脂蛋白膽固醇明顯升高，空腹血糖明顯降低，顯示PON2基因表達顯著增加。研究結果表明補充EPA 2g/d可通過上調PON2對T2DM患者產(chǎn)生動脈粥樣硬化保護作用。補充n-3PUFAs可增強NRF2基因表達，提高整體抗氧化能力，可能有利于改善氧化應激狀態(tài)，預防T2DM并發(fā)癥的發(fā)生。

Naeini等人將50例年齡在30～70歲的2型糖尿?。═2 DM）患者隨機分為兩組，分別服用富含DHA魚油2400mg/d和安慰劑8周，并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測外周血單個核細胞中PPAR-γ活性。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，富含DHA的魚油治療8周后，與安慰劑組相比，T2DM受試者外周血單個核細胞（PBMC）中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）活性顯著升高。

總結與展望

綜上所述，目前對膳食n-3PUFAs與T2DM發(fā)病風險及糖脂代謝的人群干預研究相對較多，但結果尚存爭議。膳食n-3PUFAs對人體健康的影響，尤其是對T2DM和心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的關系是十分復雜而且難以評估的。T2DM治療迫在眉睫，而T2DM營養(yǎng)治療學的地位，越來越受到重視。然而隨著基因組測序技術的發(fā)展，也有研究也對n-3PUFAs保護心臟的效果提出質疑]，因此還需要進一步明確n-3PUFAs在糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用，這將有助于推動T2DM患者營養(yǎng)治療的發(fā)展，對T2DM的預防具有重要的理論價值和應用前景。因此，為明確n-3PUFAs對人體的作用，需要建立有效的檢測方法。西方研究者及近年來我國學者金永新和李鐸提出n-3指數(shù)的概念和應用，n-3指數(shù)的概念是指通過測紅細胞摸EPA和DHA的含量占紅細胞膜總脂肪酸的比例，作為生物標記物來反應膳食n-3PUFAs的攝入，n-3指數(shù)作為心源性猝死的風險因子已經(jīng)被廣泛使用，其與冠心病病死率呈顯著負相關，具有很好的臨床應用前景。

遺憾的是，目前我國還沒有制定出適宜于中國人群的n-3PUFAs的攝入量。因此，精確量化外源性n-3PUFAs的含量以及不同人群的攝入量，同時建立開創(chuàng)性的研究方法，以確保獲得真實有效的臨床數(shù)據(jù)，具有很好的臨床應用前景。

參考文獻

[1] 綦兵.2型糖尿病發(fā)病機制研究進展[J].繼續(xù)醫(yī)學教育，2017，31（07）：94-96.

[2] 高靜，段暢，李麗娟.2型糖尿病發(fā)病機制的研究進展[J].醫(yī)學綜述，2015，21（21）：3935-3938.

[3] 姚遠.從2型糖尿病的發(fā)病機制談糖尿病治療的新策略[J].當代醫(yī)學，2020，26（11）：134-135.

[4] 杜飛，張錦前.乙型肝炎病毒相關2型糖尿病及其發(fā)病機制[J].臨床誤診誤治，2012，25（11）：92-94.

[5] 馬立紅， 王曉梅.多不飽和脂肪酸藥理作用研究[J].吉林中醫(yī)藥， 2006， 26 （12） ：69-70.

[6] 李殿鑫， 陳銀基， 周光宏， 等.n-3多不飽和脂肪酸分類， 來源與疾病防治功能[J].中國食物與營養(yǎng)， 2006 （6） ：52-54.

[7] 張艷榮， 單玉玲， 李玉.姬松茸n-6多不飽和脂肪酸對高血脂鼠的降血脂作用[J].吉林大學學報， 2006， 32 （6） ：960-963.

[8] Warensjo E， Rosell M， Hellenius ML， et al. Associations between estimated fatty acid desaturase activities in serum lipids and adipose tissue in humans： links to obesity and insulin resistance [J]. Lipids Health Dis， 2009， 8（1）： 1-6.

[9]? Fedor D， Kelley DS. Prevention of insulin resistance by n-3 polyunsaturated fatty acids[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care， 2009， 12： 138?146.

[10]? Friedberg CE， Janssen MJ， Heine RJ， et al. Fish oil and glycemic control in diabetes： A meta-analysis[J]. Diabetes Care， 1998， 21： 494?500.

[11]? Mostad IL， Bjerve KS， Bjorgaas MR， et al. Effects of n-3 fatty acids in subjects with type 2 diabetes： reduction of insulin sensitivity and time-dependent alteration from carbohydrate to fat oxidation[J]. Am J Clin Nutr， 2006， 84： 540?550.

[12]? Akinkuolie AO， Ngwa JS， Meigs JB， et al. Omega-3 polyunsaurated fatty acid and insulin sensitivity： A meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Clin Nutr， 2011，30： 702?707.

[13]? Hutchins AM， Brown BD， Cunnane SC， et al. Daily flaxseed consumption improves glycemic control in obese men and women with pre-diabetes： a randomized study [J]. Nutr Res， 2013， 33（5）： 367-375.

[14] Hilpert KF， West SG， Kris-Etherton PM， et al. Postprandial effect of n-3 polyunsaturated fatty acids on apolipoprotein B-containing lipoproteins and vascular reactivity in type 2 diabetes [J]. Am J Clin Nutr， 2007， 85（2）： 369-376.

[15] 毛童俊，陳偉平.n-3多不飽和脂肪酸治療糖尿病的分子機制研究進展[J].國外醫(yī)學（衛(wèi)生學分冊），2008（06）：352-355.

[16] FERRE P.The biology of peroxisome proliferator-activated receptors：relationship with lipid metabolism and insulin sensitivity[ J] .Diabetes， 2004， 53 ：43-50.

[17] MOTOJIMA K， PASSILLY P， PETERS J M， et al . Expression of putative fatty acid transporter genes are regulated by peroxisome proliferators-activated receptor alpha and gamma activators in a tissue and inducer-specific manner[ J] .Biol Chem， 1998， 273（ 27） ：16710-16714 .

[18] GULICK T， CRESCI S， CAIRA T， et al.The peroxisome proliferators-activated receptor regulates mitochondrial fatty acid oxidative enzyme gene expression[ J] .Proc Natl Acad Sci， 1994， 91：11012-11016.

[19] MUOIO D M， WAY J M， TANNER C J， et al.Peroxisome proliferators-activated receptor alpha regulated fatty acid utilization in primary human skeletal muscle cells[ J] . Diabetes， 2002， 51 ：901-909 .

[20] LUQUET S， GAUDEL C， HOLST D， et al.Roles of PPAR delta in lipid absorption and metabolism：a new target for the treatment of type 2 diabetes[ J] .Biochimica Biophysica Acta， 2005， 1740（ 2） ：313-317 .

[21] RAJAS F， GAUTIER A， BADY I， et al.Polyunsaturated fatty acyl coenzyme A suppress the glucose-6-phosphatase promoter activity by modulation the DNA binding of hepatocyte nuclear factor 4 alpha[ J] .Biol Chem， 2002， 277 （ 18） ：15736-15744.

[22] Deng D，et al.Crystal structure of the human glucose trans- porter GLUT1[J].Nature，2014，510： 121-125.

[23] Szablewski L，et al.Glucose transporters in brain： in health and in Alzheimers disease[J].J Alzheimers Dis，2017，55： 1307-1320.

[24] James DE，et al.Insulin-regulatable tissues express a unique insulin-sensitive glucose transport protein[J].Nature，1988， 333： 183-185.

[25] Birnbaum MJ，et al. Identification of a novel gene encoding an insulin-responsive glucose transporter protein[J].Cell， 989，57： 305-315.

[26] 何李琳，陳曉倩，章宇.n-3多不飽和脂肪酸改善糖脂代謝的研究進展[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2018，30（09）：1655-1661.

[27] Poudyal H，Panchal SK，Ward LC，et al.Effects of ALA，EPA and DHA in highcarbohydrate，high-fat diet-induced metabolic syndrome in rats[J].J Nutr Biochem，2013，24 （ 6 ） ： 1041 - 1052.

[28] Yusta B，Baggio LL，Koehler J，et al. GLP-1 receptor（ GLP-1R） agonists modulate enteric immune responses through the intestinal intraepithelial lymphocyte GLP-1R[J]. Diabetes，2015，64（ 7） ： 河 北 醫(yī) 科 大 學 學 報 第 39 卷 第 4 期 ·487·2537 - 2549.