范澤斌 向彥琪,2 陶好娟

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 1精神衛(wèi)生研究所 國家精神心理疾病臨床研究中心 精神疾病診療技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室 精神病學(xué)與精神衛(wèi)生湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 410011；2臨床護(hù)理學(xué)教研室)

隨著我國老齡化加劇，老年人的心理健康問題日益引起醫(yī)務(wù)工作者及全社會(huì)的普遍關(guān)注〔1〕。針對(duì)老年人心理健康狀況調(diào)查分析的數(shù)據(jù)顯示，焦慮癥是老年人常見的心理問題之一，使患者遭受嚴(yán)重的精神和軀體痛苦，導(dǎo)致其社會(huì)功能受損和生活質(zhì)量下降,成為影響中國老年人健康的公共衛(wèi)生問題之一〔2〕。老年人本身機(jī)體功能衰退，耐受性差，常合并其他軀體疾病，老年焦慮癥患者若得不到及時(shí)有效的治療，極易出現(xiàn)自殘、自殺狀況〔3〕，亦可影響其他軀體疾病的治療效果。因此，對(duì)老年焦慮癥患者進(jìn)行及時(shí)有效的治療有著重要的臨床意義。目前，老年焦慮癥的治療方式有藥物治療、支持性心理治療和生物反饋治療等〔4〕，傳統(tǒng)用藥如三環(huán)類藥物，由于心血管與抗膽堿能等不良反應(yīng)較多，在臨床應(yīng)用方面有很大的局限性，不利于老年患者的治療與預(yù)后〔5〕。2012年世界生物精神病學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)發(fā)布的初級(jí)保健應(yīng)用藥物治療焦慮障礙、強(qiáng)迫癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙指南〔6〕、2014年加拿大臨床實(shí)踐指南〔7〕、2018年印度精神病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南〔8〕均指示新型抗抑郁藥物選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑艾司西酞普蘭及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑文拉法辛均為治療老年焦慮癥一線治療藥物。已有學(xué)者對(duì)兩種藥物的藥物動(dòng)力學(xué)、藥理作用、臨床療效和不良反應(yīng)分別進(jìn)行了綜述〔9，10〕，但目前尚無對(duì)該兩種藥物治療老年焦慮癥的薈萃分析。本研究對(duì)艾司西酞普蘭與文拉法辛治療老年焦慮癥的療效及安全性進(jìn)行薈萃分析，以期為臨床上應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)均為國內(nèi)關(guān)于對(duì)比艾司西酞普蘭與文拉法辛治療老年焦慮癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。納入研究文獻(xiàn)中的患者均符合《中國精神障礙診斷分類與標(biāo)準(zhǔn)》(第3版)或美國《精神病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(第4版修訂版)或國際疾病分類(ICD-10)中關(guān)于焦慮癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡≥60歲。文獻(xiàn)中采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)或焦慮自評(píng)量表(SAS)評(píng)定療效。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重軀體疾病患者；聯(lián)合使用其他抗抑郁藥；文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表或使用資料相似的研究；RCT隨訪時(shí)間交待不清的文獻(xiàn)；信息、數(shù)據(jù)不全的研究；綜述、病例報(bào)道、病例對(duì)照及橫斷面研究等非RCT。

1.2納入文獻(xiàn)的療效及安全性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 基于HAMA評(píng)分變化進(jìn)行療效評(píng)定：試驗(yàn)療程前后HAMA 評(píng)分下降達(dá) 80%及以上為痊愈；HAMA評(píng)分下降60%～79%為顯效；評(píng)分下降 30%～59%為有效；評(píng)分下降低于 30%為無效?；赟AS進(jìn)行評(píng)定，痊愈：總分<50分，表現(xiàn)為正?；蚪咏＃伙@效：總分50～59分，表現(xiàn)為輕度焦慮；有效：總分60～69分，表現(xiàn)為中度焦慮；無效：總分>70分，表現(xiàn)為重度焦慮。采用副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定不良反應(yīng)，采用TESS表進(jìn)行安全性測(cè)評(píng)：嚴(yán)重程度按0～4 級(jí)評(píng)分:即 0=無該項(xiàng)癥狀；1=偶有該項(xiàng)癥狀;2=輕度，不影響正常功能；3=中度，對(duì)正常功能有某種影響或損害；4=重度，對(duì)正常功能有明顯損害或殘廢，TESS≥2分的項(xiàng)目視為不良反應(yīng)。以治療顯效率作為藥物治療療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)，治療顯效率=(研究所在組治療痊愈人數(shù)+研究所在組治療顯效人數(shù))/研究所在組總?cè)藬?shù)；以藥物不良反應(yīng)發(fā)生率作為藥物安全性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率=研究所在組不良反應(yīng)人數(shù)/研究所在組總?cè)藬?shù)。所有納入研究中患者不良反應(yīng)均能耐受，無因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)者。

1.3檢索策略 中南大學(xué)圖書館計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)，時(shí)限從建庫至2018年11月，中文檢索詞：“艾司西酞普蘭”和“文拉法辛”，為防止遺漏，同時(shí)追溯文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，對(duì)檢索到的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及引文進(jìn)行追溯性檢索進(jìn)行補(bǔ)充。

1.4納入文獻(xiàn)的選擇 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)，意見不統(tǒng)一時(shí)討論解決。

1.5納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立使用考克蘭(Cochrane)評(píng)定手冊(cè)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：(1)序列產(chǎn)生:明確：據(jù)入院或就診的先后次序編碼,采用隨機(jī)數(shù)字表或計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)軟件如SAS等產(chǎn)生隨機(jī)序列分組;不明確:以入院順序、住院號(hào)、出生日期、星期幾等交替分組、未描述隨機(jī)方法或全文僅有隨機(jī)兩字的文獻(xiàn)。(2)分配隱藏:明確：描述產(chǎn)生分配序列者不參與納入病例且采用不透光信封密封隨機(jī)數(shù)字表或由計(jì)算機(jī)或?qū)Ｈ水a(chǎn)生并保密隨機(jī)序列;不明確:未按上述方法隱藏隨機(jī)序列、未提及分配隱藏、未使用隱藏隨機(jī)序列。(3)盲法：盲法分為單盲、雙盲、三盲。(4)不完全結(jié)局資料:明確是否全程隨訪,是否報(bào)告失訪人數(shù),是否采用了意向治療分析。(5)選擇性結(jié)果報(bào)告：明確有無選擇性報(bào)告數(shù)據(jù)陽性結(jié)果，必要時(shí)對(duì)照論文計(jì)劃書。(6)其他偏倚來源。以上6個(gè)條目，每個(gè)條目計(jì)1分，共6分；計(jì)分為1～2分的試驗(yàn)為高風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)，3～4分為中等風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)，5～6分為低風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)；2名評(píng)價(jià)員意見不統(tǒng)一時(shí)討論解決。

1.6資料提取 對(duì)于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的全文文獻(xiàn)，提取信息包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)類型(RCT)、研究樣本量、隨訪時(shí)間、治療顯效率及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立輸入數(shù)據(jù)，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)Review Manager(RevMan)5.0專用軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。依據(jù)納入文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)，通過RevMan5.0繪制漏斗圖，分析可能存在的發(fā)表偏倚。①異質(zhì)性檢驗(yàn)：納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05；用I2評(píng)估異質(zhì)性大小，I2≤50%表明異質(zhì)性較小，I2>50%表明研究結(jié)果間存在高度異質(zhì)性。②選擇統(tǒng)計(jì)模型：若研究間I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并從藥物隨訪時(shí)間長短方面進(jìn)行亞組分析以探討產(chǎn)生異質(zhì)性及指標(biāo)顯著性差異的原因。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)量指標(biāo)，發(fā)表偏倚使用漏斗圖檢測(cè)分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索出相關(guān)文獻(xiàn)510篇，其中中國知網(wǎng)142篇，萬方數(shù)據(jù)庫150篇，維普數(shù)據(jù)庫91篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)127篇。經(jīng)過篩選，有31篇文獻(xiàn)〔11～41〕符合納入標(biāo)準(zhǔn)。納入文獻(xiàn)論文統(tǒng)計(jì)指標(biāo)中可以計(jì)算藥物顯效率的文獻(xiàn)共29篇〔11～31,33～35,37～41〕，其中匯總應(yīng)用艾司西酞普蘭治療老年焦慮癥的患者922例，顯效738例；應(yīng)用文拉法辛治療老年焦慮癥患者920例，顯效673例。納入文獻(xiàn)論文統(tǒng)計(jì)指標(biāo)中可以計(jì)算藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的文獻(xiàn)共27篇〔12～29,31,32,35～41〕，其中匯總使用艾司西酞普蘭治療老年焦慮癥的患者840例，藥物不良反應(yīng)人數(shù)為163例；應(yīng)用文拉法辛治療老年焦慮癥患者838例，藥物不良反應(yīng)人數(shù)278例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

“-”指所屬文獻(xiàn)中未做相關(guān)研究；“unclear”指所屬文獻(xiàn)中，作者未在文獻(xiàn)中注明此數(shù)據(jù)；Qd：每日1次；po：口服

2.2納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 入選的31篇文獻(xiàn)〔11～41〕Cochrane評(píng)分為2分的有18篇〔12，15，16，20，21，24～27，30～33，35，37～39，41〕，3分有13篇〔11，13，14，17～19，22，23，28，29，34，36，40〕。

2.3藥物顯效率合并分析 納入文獻(xiàn)中，29篇〔11～31,33～35,37～41〕文獻(xiàn)報(bào)道了藥物顯效率指標(biāo)，I2=0%，表明研究間具有同質(zhì)性，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型計(jì)算匯總統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果顯示：2種藥物的治療顯效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔χ2=19.82，df=28，P=0.87，Z=3.57，P=0.000 4；95%CI(1.04～1.15)〕，表明應(yīng)用艾司西酞普蘭與文拉法辛治療老年焦慮癥的療效具有顯著性差異，見圖1。

2.4藥物不良反應(yīng)發(fā)生率合并分析 納入文獻(xiàn)中27篇文獻(xiàn)〔12～29,31,32,35～41〕報(bào)道了藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，同質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%。表明研究間具有同質(zhì)性，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型計(jì)算匯總統(tǒng)計(jì)量〔Z=6.37，P<0.000 01；95%CI(0.50～0.69)〕，通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，艾司西酞普蘭組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于文拉法辛組，見圖2。兩組不良反應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)處理后患者均能耐受，無因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)者。

2.5藥物顯效率分療程亞組分析 療程2 w末納入文獻(xiàn)1篇〔28〕，兩組藥物顯效率無顯著性差異〔Z=0.31，P=0.75；95%CI(0.80～1.36)〕。療程4 w末納入文獻(xiàn)18篇〔12,16～21,23～26,30,33,34,37～41〕，兩組藥物顯效率存在顯著性差異〔Z=3.39，P=0.000 7，95%CI(1.05～1.19)〕。療程6 w末納入文獻(xiàn)9篇〔13～15,22,27,29,31,35〕，兩組藥物顯效率無顯著性差異〔Z=0.63，P=0.53；95%CI(0.94～1.12)〕。療程8 w末納入文獻(xiàn)1篇〔11〕，兩組藥物顯效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔Z=2.04，P=0.04；95%CI(1.01～1.65)〕，見圖3。

圖1 藥物顯效率對(duì)比森林圖

圖2 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.6藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分療程亞組分析 療程2 w末納入文獻(xiàn)1篇〔28〕，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異〔Z=0.84，P=0.40)；95%CI(0.10～2.53)〕。療程4 w末納入文獻(xiàn)16篇〔12,16～21,23～26,32,36～41〕，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率存在顯著性差異〔Z=5.47，P<0.000 01；95%CI(0.42～0.67)〕。療程6 w末納入文獻(xiàn)9篇〔13～15,22,27,29,31,35〕，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率存在顯著性差異〔Z=2.76，P=0.006；95%CI(0.56～0.90)〕，見圖4。

圖3 兩組患者藥物治療顯效率對(duì)比森林圖(分療程亞組分析)

圖4 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率(分療程亞組分析)

2.7偏倚的評(píng)價(jià) 通過漏斗圖發(fā)現(xiàn)本次納入研究資料存在一定的發(fā)表偏倚，見圖5、6。

圖5 兩組治療顯效率比較的漏斗圖

圖6 兩組藥物治療不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖

3 討 論

本薈萃分析按療程分為2 w末、4 w末、6 w末及8 w末進(jìn)行亞組分析，因2 w末及8 w末的文獻(xiàn)僅有1篇，考慮結(jié)果穩(wěn)定性欠佳，因此著重比較4 w末及6 w末藥物顯效率及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果提示，在第4周末，艾司西酞普蘭顯效率較文拉法辛高。而在第6周末，兩藥顯效率較第4周末均有增高，但兩藥間顯效率無顯著性差異。兩種藥物不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、口干、便秘等。在第4、6周末，艾司西酞普蘭較文拉法辛不良反應(yīng)發(fā)生率低。本薈萃分析結(jié)果提示，相比于文拉法辛，艾司西酞普蘭對(duì)治療老年焦慮癥可能起效更快、安全性更高。

艾司西酞普蘭抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)末梢突觸前膜5-羥色胺的再攝取，作用機(jī)制高效，選擇性、劑量依賴性抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，是對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性最強(qiáng)的抗抑郁藥〔42〕。既往通過放射性配體結(jié)合分析顯示〔42〕,艾司西酞普蘭對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制能力是對(duì)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制能力的2 600倍,是對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制能力的4 000倍以上。因此,與其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑比較,艾司西酞普蘭對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性更高〔43〕，其對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體相對(duì)較高的選擇性可能與其起效較快有關(guān)。既往已有大量研究顯示，相比其他選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑而言，艾司西酞普蘭是一種更為快速作用的抗抑郁藥〔44〕。

文拉法辛為5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑，抗焦慮效應(yīng)較復(fù)雜。既往有研究顯示它可激動(dòng)5-羥色胺1A受體抗焦慮，亦可激動(dòng)5-羥色胺2A受體致焦慮，故其作用取決于患者對(duì)哪種受體更敏感〔46〕。文拉法辛具有相對(duì)獨(dú)特的作用特點(diǎn)，在其低劑量(≤75 mg/d)時(shí)與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一樣僅作用于5-羥色胺受體;在中至高劑量(≥150 mg/d)時(shí),作用于5-羥色胺與去甲腎上腺素受體;在高至超劑量時(shí),不僅作用于5-羥色胺與去甲腎上腺素受體,甚至還作用于多巴胺受體〔47〕。文拉法辛這種能作用于多種受體的特點(diǎn)可能與其藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高相關(guān)，既往已有研究顯示文拉法辛主要不良反應(yīng)為惡心、頭痛、失眠、便秘、出汗和口干等〔48〕，少見的不良反應(yīng)有血壓升高、癇性發(fā)作、低鈉血癥〔49〕等，致老年群體使用該藥耐受力降低。因此，文法拉辛在老年焦慮癥治療中需謹(jǐn)慎選擇。

本薈萃分析研究存在一定的發(fā)表偏倚〔50〕，其原因與有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究結(jié)果更容易發(fā)表，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究結(jié)果不易發(fā)表或被退稿有關(guān)，薈萃分析本身尚存在抽樣偏倚、選擇偏倚和研究內(nèi)偏倚等不足之處〔51〕。