魏春蓉　裴為華

摘?要?人類的大腦約由800億神經(jīng)細(xì)胞構(gòu)成，這些神經(jīng)元之間的連接將大腦組成了一個(gè)超復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，要研究大腦的功能機(jī)制，破譯其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信息編碼原理，一個(gè)重要的方法是在大腦神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中，同時(shí)觀察、記錄盡可能多的單個(gè)神經(jīng)元活動(dòng)信號(hào)。植入式多通道神經(jīng)微電極作為一種可實(shí)時(shí)記錄多個(gè)神經(jīng)元峰電位信號(hào)的器件，在神經(jīng)信號(hào)的時(shí)間分辨率和設(shè)備的便捷性方面有著其它神經(jīng)成像技術(shù)不可替代的優(yōu)點(diǎn)。在不影響大腦功能甚至動(dòng)物行為的前提下，為了在大腦中植入通道數(shù)更多的電極，需要在植入式多通道電極的材料、結(jié)構(gòu)、集成方式和植入及封裝方法等方面不斷地進(jìn)行改進(jìn)創(chuàng)新和優(yōu)化。本文簡(jiǎn)要回顧了多通道微電極技術(shù)的發(fā)展歷史，重點(diǎn)介紹了采用微加工技術(shù)制備植入式多通道微電極的發(fā)展歷程和研究現(xiàn)狀，對(duì)未來的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞?植入式神經(jīng)微電極; 微加工技術(shù); 微通道電極; 薄膜電極; 電極陣列; 評(píng)述

1?引 言

18世紀(jì)末，意大利生理學(xué)家在蛙腿標(biāo)本首次觀察到生物電信號(hào)。19世紀(jì)初，神經(jīng)的靜息電位和動(dòng)作電位被直接測(cè)量到。神經(jīng)元電信號(hào)實(shí)際上是神經(jīng)元細(xì)胞膜內(nèi)外兩側(cè)不同帶電離子濃度差造成的電位差，維持及改變電位差是神經(jīng)元最基本的產(chǎn)生、傳遞和處理信息的基本方式。

神經(jīng)元是大腦的基本結(jié)構(gòu)和功能單位，當(dāng)神經(jīng)元被激活時(shí)，其膜電位會(huì)發(fā)生快速的特征性變化，稱為峰電位（Spike potential， SP）或動(dòng)作電位（Action potential， AP），峰電位的持續(xù)時(shí)間約1 ms。神經(jīng)元活動(dòng)水平越高，其發(fā)放峰電位的頻率也越高。對(duì)單個(gè)神經(jīng)元來說，其峰電位的幅值是固定不變的。采用細(xì)胞內(nèi)記錄方法采集的最大電位波動(dòng)可達(dá)到100 mV; 細(xì)胞外記錄方法可采集的最大電位波動(dòng)約為1 mV。 胞內(nèi)記錄需要使用電極對(duì)單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行操作，技術(shù)難度大，難以同時(shí)記錄多個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的電信號(hào)，限制了其在多通道記錄方面的應(yīng)用。相對(duì)于胞內(nèi)記錄，胞外記錄盡管獲得的信號(hào)幅度小，但卻不需要進(jìn)行單個(gè)細(xì)胞操作，在保持較小植入損傷的前提下，可在活體動(dòng)物內(nèi)長(zhǎng)期追蹤神經(jīng)元的放電活動(dòng)[1～3]，并且在記錄通道數(shù)方面具有很強(qiáng)的可擴(kuò)展性。

植入式神經(jīng)微電極是將以離子為載體的神經(jīng)電信號(hào)轉(zhuǎn)化成以電子為載體的電流或電壓信號(hào)的傳感器件。神經(jīng)電極通常由金屬材料制成，為了傳感測(cè)量神經(jīng)組織中局部區(qū)域（單個(gè)細(xì)胞或神經(jīng)元群體）的電勢(shì)變化，需要對(duì)暴露在體液中電極的面積進(jìn)行限制，方法是僅留出一定的電極面積與體液中的離子接觸，其它部分則通過鍍覆絕緣層的方法與體液隔絕。暴露在絕緣層外的電極面積，通常稱為記錄點(diǎn)或電極位點(diǎn)。當(dāng)用作胞外記錄的植入式神經(jīng)微電極放置在神經(jīng)元附近時(shí)，伴隨著神經(jīng)元活動(dòng)，記錄點(diǎn)位置處的離子濃度產(chǎn)生變化，進(jìn)而引起電極電位的變化，由此記錄到神經(jīng)元的電活動(dòng)信號(hào)。記錄點(diǎn)的大小和界面阻抗[4，5]決定了其所能記錄到的神經(jīng)信號(hào)的特征和信噪比。通常，為記錄單個(gè)神經(jīng)元的峰電位信號(hào)，記錄點(diǎn)的大小應(yīng)與神經(jīng)元的尺寸相當(dāng)或更小。因此，胞外記錄電極位點(diǎn)的大小通常在幾十微米以下，但由于電極本底噪聲的限制，電極記錄點(diǎn)的面積不能無限縮小，目前報(bào)道的最小記錄點(diǎn)面積為3 μm ×1.5 μm[6]。 對(duì)于相同面積大小的電極，阻抗越低，所記錄到的信號(hào)質(zhì)量越好，對(duì)電極表面進(jìn)行材料改性或界面修飾[7～9]可大幅降低界面阻抗，改善電極的信噪比。

胞外記錄的多通道神經(jīng)微電極可同步記錄自由活動(dòng)的動(dòng)物或人的神經(jīng)信號(hào)，經(jīng)常用于研究神經(jīng)活動(dòng)和行為之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。記錄到的神經(jīng)元數(shù)量越多，找出兩者之間確定對(duì)應(yīng)關(guān)系的可能性就越大，Alivisatos等[10]還在Cell Press上撰文提議要記錄“每個(gè)神經(jīng)元的每個(gè)動(dòng)作電位”。為了增加可同時(shí)植入大腦的神經(jīng)電極的通道數(shù)，首先需將單個(gè)胞外記錄電極的器件尺寸降低到最小; 其次，需選擇適當(dāng)?shù)慕M裝和封裝方法，將多個(gè)通道連接并集成在一起，裝配到一個(gè)可與放大電路連接的接口上。到目前為止，植入式多通道微電極的通道數(shù)量已從上世紀(jì)的數(shù)十通道發(fā)展到上千通道[11～16]; 多通道記錄電極的材料、結(jié)構(gòu)、集成方式和封裝工藝也從最初的金屬微絲電極陣列，發(fā)展到現(xiàn)在的以硅材料為代表、微納加工制備方法為主，多種材質(zhì)和電極結(jié)構(gòu)并存。本文圍繞植入式胞外多通道神經(jīng)微電極的材料、制備工藝、通道數(shù)量規(guī)模及功能特點(diǎn)，評(píng)述基于金屬、硅和聚合物等多種材質(zhì)電極的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和制備方法，梳理基于微絲（針）和薄膜兩種電極的發(fā)展過程和現(xiàn)狀，總結(jié)集成了放大電路等功能單元的作用和效果[17～19]，并對(duì)植入式多通道神經(jīng)微電極未來的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了分析和預(yù)測(cè)。

2?多通道微絲電極

微絲電極，或者稱為針狀電極，是將細(xì)絲或針的最前端暴露作為記錄點(diǎn)，是最早出現(xiàn)的胞外記錄電極類型之一，一般由包裹了絕緣材料的金屬材料制備而成[20]，這種電極的特點(diǎn)是一根微絲（針）上只有一個(gè)記錄點(diǎn)。神經(jīng)電極的絕緣材料要求具有低的介電常數(shù)、穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)、優(yōu)異的防水性以及良好的生物相容性，一般采用玻璃、陶瓷、聚四氟乙烯（Poly tetra fluoroethylene， PTFE）、聚酰亞胺（Polyimide， PI）或聚對(duì)二甲苯（Parylene）等作為電極絕緣材料。常用的電極導(dǎo)電材料有鎳鉻合金、鎢（W）、金（Au）、鉑（Pt）、銥（Ir）等貴金屬材料，這些材料電導(dǎo)率大，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能長(zhǎng)期在體液環(huán)境中工作。早在20世紀(jì)50年代， Strumwasser等[21]利用直徑80 μm的不銹鋼神經(jīng)電極記錄了松鼠的神經(jīng)電信號(hào)。Sonnhof等[22]制備了玻璃絕緣的鎢絲電極，通過飽和KNO2腐蝕，將鎢絲記錄點(diǎn)前端變細(xì)，在減小損傷的同時(shí)提高了對(duì)單個(gè)神經(jīng)元放電的分辯能力，在貓的腦干區(qū)域清晰記錄到了調(diào)控后的神經(jīng)元放電。為了增加可同時(shí)記錄神經(jīng)元的數(shù)量，Tsai等[23]建立了8導(dǎo)和16導(dǎo)多通道金屬絲神經(jīng)電極陣列，其制備方法是將PTFE絕緣后的金屬微絲按照預(yù)設(shè)的間距手工組裝排布，固定后焊接在電極接口上，得到了間距為200～300 μm的8通道垂直電極和間距為400～500 μm的16通道平面電極。到目前為止，利用直徑12 ～30 μm預(yù)制好的電極絲材料，通過截?cái)嗪徒M裝的方法制作而成的通道數(shù)16～32導(dǎo)的電極陣列仍在實(shí)驗(yàn)室廣泛使用[24]。將金屬微絲排布成通道數(shù)更多陣列的操作較為困難，如唐世明[25]利用金屬微絲排布了上百通道的高密度電極陣列。在制備方法中，手工操作的比例較大，制備合格的電極需要經(jīng)驗(yàn)豐富的操作人員。為了使金屬電極的排布標(biāo)準(zhǔn)化，F(xiàn)ofonoff等[26]采用火花放電及線切割加工方法，在塊狀金屬鈦上以減法的形式加工出電極陣列，然后通過化學(xué)腐蝕、針體絕緣、針尖暴露等工藝，最后形成100通道數(shù)目的微絲電極陣列，如圖1A所示。此時(shí)，所有的針狀電極的根部都還連接在金屬底座上，因此，無論多通道電極陣列的規(guī)模有多大，電極與電極之間的間距一致性將得到保障。這時(shí)還需在電極根部填充絕緣材料，以固定陣列，并使得陣列間的各通道相互絕緣。最后，通過線切割，將金屬塊狀襯底去除，制備成通道數(shù)規(guī)模在100導(dǎo)左右、間距和電極形狀一致性都很好的金屬微針電極陣列。

與金屬材料相比，基于硅材料的微加工技術(shù)更為豐富和成熟，微電子產(chǎn)業(yè)的發(fā)展使得硅材料，特別是單晶硅的雜質(zhì)和缺陷得到了很好的控制。同時(shí)，硅材料成本大幅降低，加上硅材料良好的機(jī)械特性和生物相容性，與硅工藝兼容的氮化硅、氧化硅等完備的絕緣材料體系，這些條件和優(yōu)勢(shì)使得硅成為加工多通道微電極陣列的最佳材料之一。

1989年，猶他大學(xué)的Normann研究組根據(jù)之前的經(jīng)驗(yàn)積累提出了利用體硅工藝制備微針電極的方案。1991年，Campbell等[27]制備了以長(zhǎng)4.2 mm、寬4.2 mm、厚0.12 mm的硅為支撐層的100導(dǎo)硅針微電極陣列，每個(gè)針體長(zhǎng)1.5 mm，根部直徑80 μm，尖端直徑3～5 μm，針體用PI等材料絕緣，針尖暴露區(qū)域長(zhǎng)約25 μm， 鍍覆鉑或氧化銥，以改善阻抗特性，可用于記錄皮層內(nèi)神經(jīng)信號(hào)。在制備方法上，使用厚1.7 mm， 電導(dǎo)率6～20 Ω/cm的N型單晶硅片，在其上采用電子束蒸發(fā)鋁并圖形化成與電極通道數(shù)對(duì)應(yīng)的圓形陣列，利用正反面的溫度梯度使得鍍覆的鋁熱遷移注入到硅片內(nèi)形成穿通硅片的柱形鋁（P）型重?fù)诫s區(qū)，然后在這些柱形區(qū)之間劃槽（留厚0.2 mm），隔離出這些P型重?fù)诫s的硅柱，得到一個(gè)留厚區(qū)固定且以NPN結(jié)相互絕緣的電極坯。電極坯先后經(jīng)歷動(dòng)態(tài)和靜態(tài)各向同型濕法腐蝕[28～30]，得到光滑且尖銳的錐形針尖結(jié)構(gòu)。對(duì)頂部針尖和針體背面的引出點(diǎn)進(jìn)行金屬化處理，最后利用PI絕緣并暴露針尖，形成10 ×10的三維陣列電極。在此基礎(chǔ)上，Jones等[31]于1992年利用玻璃代替PN結(jié)作為各硅針間的絕緣材料，制備了同種三維神經(jīng)電極。這種制備硅針電極的工藝得到不斷地改進(jìn)和完善[32～37]，電極功能、一致性和可靠性不斷得到改進(jìn)和提高，成為為數(shù)不多的經(jīng)過美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）認(rèn)證的可用于人大腦皮層神經(jīng)信號(hào)記錄的多通道電極，用于癱瘓病人的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)研究方面[3，38～40]。Ajiboye等[3]利用猶他電極和神經(jīng)信號(hào)處理及分析的系統(tǒng)進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)2年多的腦電信號(hào)監(jiān)測(cè)，并利用記錄的腦電信號(hào)操控手臂實(shí)現(xiàn)了高位截癱病人的自主進(jìn)食。與猶他電極采用體硅工藝不同，Zhao 等[41]提出了一種硅線陣電極的工藝，利用薄膜硅工藝制備了多通道神經(jīng)電極，如圖1B所示，其優(yōu)點(diǎn)是一致性好、電極陣列的通道數(shù)可通過預(yù)制的應(yīng)力點(diǎn)靈活選擇。盡管猶他硅基針式電極在神經(jīng)科學(xué)研究以及腦機(jī)接?口應(yīng)用等方面取得了許多突破，但猶他電極一個(gè)硅針一個(gè)記錄點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使得其通道數(shù)目難以持續(xù)增加，更多的通道數(shù)目需要更多的針體和更大體積，過多的針體會(huì)導(dǎo)致植入困難，并給腦組織帶來嚴(yán)重的損傷。

以猶他電極為代表的體硅電極，延續(xù)了金屬微絲電極單通道重復(fù)組合的陣列結(jié)構(gòu)，將神經(jīng)電極的通道數(shù)目提升到百導(dǎo)量級(jí)，降低了金屬微絲電極對(duì)手工操作的依賴。利用光刻等微加工工藝，提高了批量制備多通道神經(jīng)電極的效率和電極之間的一致性。但由于每根針體結(jié)構(gòu)僅包含一個(gè)記錄點(diǎn)，當(dāng)電極的通道數(shù)目增加時(shí)，電極尺寸成比例增加，植入損傷隨之而增加，限制了電極通道數(shù)目的進(jìn)一步提升。

3?薄膜電極

薄膜電極是基于平面加工工藝發(fā)展出來的神經(jīng)微電極，一般由支撐層、下絕緣層、導(dǎo)電層和上絕緣層組成。薄膜電極打破了單根針體上僅有一個(gè)記錄點(diǎn)的傳統(tǒng)電極結(jié)構(gòu)，充分利用微納加工技術(shù)優(yōu)勢(shì)，在一根針體上制備了多個(gè)記錄點(diǎn)，增加了記錄通道數(shù)，減小了電極尺寸，提高了電極密度。以硅材料為襯底的薄膜電極不僅提高了神經(jīng)電極的密度，其制備工藝與集成電路制備工藝兼容，還便于與后端神經(jīng)信號(hào)處理電路集成，這一特點(diǎn)大大提高了這種電極結(jié)構(gòu)在通道數(shù)和功能方面的可擴(kuò)展性。

最具代表性的薄膜電極是由Michigan大學(xué)開發(fā)的電極，其商品名稱為Neuronexs。1985年，Najafi 等[42]制備了長(zhǎng)3 mm、寬50 μm、厚15 μm的單針硅基薄膜電極，該電極以硅為支撐層，上下絕緣層是氮化硅和氧化硅的復(fù)合膜，夾在兩層絕緣層之間的金屬被加工成4根電極通道導(dǎo)線，包含4個(gè)記錄點(diǎn)，如圖2A所示。在制備方法上，使用P型<100>晶向的單晶硅片為襯底，先將硅片氧化，在氧化后的硅片上進(jìn)行光刻，形成圖形化的光刻膠圖形。在光刻膠的掩膜下刻蝕氧化硅，然后以被刻蝕后的氧化硅層圖形作為掩膜，在1175℃進(jìn)行濃硼摻雜15 h（濃硼摻雜區(qū)一方面可作為自停止腐蝕區(qū)用于定義器件層的厚度和平面輪廓，另一方面重?fù)诫s襯底可消除襯底中載流子定向移動(dòng)帶來的噪聲），隨后去除氧化硅層。然后在硅片表面化學(xué)氣相淀積（Chemical vapor deposition，CVD）300 nm/800 nm氧化硅和氮化硅的復(fù)合膜作為下絕緣層（復(fù)合膜還被用于平衡材料間應(yīng)力，避免電極針體產(chǎn)生較大的應(yīng)變），光刻后沉積50 nm鉭，剝離后形成圖形化的鉭導(dǎo)線作為導(dǎo)電層，再CVD沉積氮化硅和氧化硅作為上絕緣層。等離子刻蝕去除記錄點(diǎn)和壓焊點(diǎn)區(qū)域的上絕緣層，并在暴露區(qū)沉積Au，以改善記錄特性，并形成可壓焊連接的pad區(qū)。最后，以濃硼摻雜區(qū)的自停止腐蝕特性，在EPW溶液中腐蝕除去非摻雜區(qū)，將針體釋放下來。制備完成的Michigan電極壓焊封裝后，在沙鼠小腦皮層記錄到約200 μV的單個(gè)神經(jīng)元放電?；谶@一結(jié)構(gòu)和制備工藝，薄膜電極可通過拓展單個(gè)器件所包含的電極針體數(shù)目以及單個(gè)針體上所包含記錄點(diǎn)數(shù)目[43～45]，不斷增加通道數(shù)規(guī)模。通過后期電極與電極之間的高密度封裝，能夠得到記錄點(diǎn)通道數(shù)成倍增加的薄膜電極陣列。2001年，Wise研究組通過組裝薄膜電極的方式制備了256導(dǎo)神經(jīng)電極[46～48]，如圖2B所示。集成在電極后端的電路旨在減小各通道間串?dāng)_并抑制神經(jīng)電信號(hào)的衰減[47，49～51]，該電極包含了64個(gè)電極針體，針體密度過高，該256通道電極的動(dòng)物植入實(shí)驗(yàn)未見報(bào)告。

3.1?高密度薄膜電極

與微絲電極相似，通過增加針體數(shù)目提高通道數(shù)的方法勢(shì)必會(huì)增加電極體積，帶來更大的植入損傷。隨著光刻精度不斷提高，光源波長(zhǎng)不斷縮小[52，53]，曝光方式和光刻膠不斷改進(jìn)[54]，光刻特征尺寸不斷減小[55～57]。通過壓縮線條寬度，提高單個(gè)針體上電極集成密度的多通道電極制備方法，具有更大的通道數(shù)擴(kuò)展?jié)摿?。借助納米加工技術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)微電子加工技術(shù)，如CMOS加工工藝，1000導(dǎo)量級(jí)的高通量、小尺寸薄膜神經(jīng)電極不斷涌現(xiàn)[6，58，59]。

Scholvin等[59]在絕緣層上硅（Silicon on insulator，SOI）上，利用紫外光刻和電子束光刻技術(shù)制備了包含5根針體、1000通道數(shù)目的神經(jīng)電極，通過SOI材料的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)將每根針體的厚度控制在15 μm。為了減小電極的橫向尺寸，金屬導(dǎo)線采用電子束曝光（Electron beam lithograph，EBL），最小導(dǎo)線寬度僅為200 nm，記錄點(diǎn)尺寸為9 μm ×9 μm，記錄點(diǎn)的中心間距為11 μm，這樣每個(gè)針上可緊湊排列200個(gè)記錄點(diǎn)。盡管先進(jìn)的微加工技術(shù)能夠?qū)⑸窠?jīng)電極的針體尺寸減小、記錄點(diǎn)密度增加，但是1000導(dǎo)電極封裝出來的后端體積拉大了電極的整體尺寸，電極實(shí)物圖和局部放大圖如圖3A所示，過于龐大的電極后端增加了動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)的操作難度。與Wise研究組2001年的工作相似，Roso等 [15]利用4個(gè)封裝好的256通道的電極通過層疊方式制備了包含16個(gè)針體和1024個(gè)通道的神經(jīng)電極陣列（圖3B）。針體上的金屬導(dǎo)線制備采用了納米加工工藝，寬度僅為300 nm。每個(gè)針體厚度約21 μm，寬度不超過65 μm，如圖3B所示。導(dǎo)線尺寸的壓縮，使得1024通道電極所包含的針體數(shù)量?jī)H為16個(gè)，為器件的微創(chuàng)植入和實(shí)際應(yīng)用提供了方便。整個(gè)神經(jīng)電極系統(tǒng)包括前端的硅基電極針體、中端的柔性電線和后端帶有神經(jīng)信號(hào)處理芯片的印刷電路版（Printed circuit board，PCB）。盡管柔性連線為前端的針體的植入操作提供了一定的靈活性，但采集端PCB版體積比較龐大，難以進(jìn)行慢性動(dòng)物試驗(yàn)。

3.2?電極與電路單片集成的薄膜電極

上述兩種電極為實(shí)現(xiàn)千導(dǎo)記錄點(diǎn)信號(hào)一對(duì)一輸出，使得電極后端扇出部分的封裝體積過于龐大，不利于植入動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行活體實(shí)驗(yàn)。薄膜電極與后端電路單片集成，可同時(shí)解決通道數(shù)擴(kuò)展和多通道信號(hào)扇出的問題。Herbawi等[60]基于0.18 μm CMOS加工技術(shù)制備了最多可包含1600個(gè)通道的神經(jīng)電極，該電極長(zhǎng)10 mm，寬100 μm，厚50 μm，共包含50塊記錄點(diǎn)區(qū)域，每塊區(qū)域包含32個(gè)記錄點(diǎn)，記錄點(diǎn)尺寸為17 μm×17 μm。通過集成選通電路輸出32導(dǎo)電極信號(hào)，極大縮減了需要引出的通道數(shù)目和電極后端的引出體積，如圖4A所示。

硅基電極與硅基放大及信號(hào)處理電路之間的單片集成，一方面可借助電路的通道復(fù)用技術(shù)，壓縮電極通道連接需要的引線數(shù)量，減小電極后端的引出體積，便于進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn); 另一方面，硅片集成的放大電路，有助于提高記錄信號(hào)的質(zhì)量。IMEC公司的Raducanu等[12]基于0.13 μm CMOS技術(shù)制備了包含1356通道的Neuroseeker神經(jīng)探針，由1344個(gè)尺寸為20 μm × 20 μm的記錄點(diǎn)，外加12個(gè)20 μm×80 μm的參考電極點(diǎn)組成，整個(gè)針體長(zhǎng)8 mm，寬100 μm，厚50 μm。Neuroseeker神經(jīng)探針支持同時(shí)輸出1356導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)，也可將兩個(gè)記錄點(diǎn)合成為一個(gè)記錄點(diǎn)，輸出678導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)。每個(gè)記錄點(diǎn)帶有前放電路，通過電極基座上的電路對(duì)神經(jīng)信號(hào)進(jìn)行放大、濾波、多路復(fù)用和數(shù)字化后輸出。

2017年， Jun等[58]報(bào)道了一種名為Neuropixels的電極，這種電極是集電極記錄點(diǎn)、放大電路、濾波和數(shù)字化于一體的有源神經(jīng)電極。電極基于0.13 μm CMOS工藝制備而成，單針體上的記錄點(diǎn)為四行交叉的棋盤式排布，記錄位點(diǎn)大小約為12 μm ×12 μm，記錄點(diǎn)間距為20 μm，電極前端寬度僅為70 μm， 厚20 μm。電極包含兩種輸出類型，一種是長(zhǎng)5 mm的短柄神經(jīng)電極，包含384個(gè)記錄點(diǎn)，所有記錄點(diǎn)均可同時(shí)輸出神經(jīng)電信號(hào)。另一種是長(zhǎng)10 mm的長(zhǎng)柄神經(jīng)電極，包含996個(gè)記錄點(diǎn)，針體下的開關(guān)陣列最多可同時(shí)選通276個(gè)記錄點(diǎn)輸出，如圖4B所示。該電極在老鼠體內(nèi)進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，采用兩根這樣的電極同時(shí)記錄到跨越5個(gè)腦區(qū)的700多個(gè)神經(jīng)元發(fā)放的電信號(hào)。

3.3?多功能薄膜電極

薄膜電極除了可與后端電路集成以外，還能將藥物通道和光源集成在電極上。通過電刺激和藥物注入調(diào)控神經(jīng)元的活動(dòng)，同時(shí)記錄調(diào)控后的電活動(dòng)變化[61]。這種集成了微通道[16，62]和光源[62，63]的多功能神經(jīng)電極，不僅可用于神經(jīng)信號(hào)記錄，還能給與神經(jīng)元刺激，實(shí)現(xiàn)大腦和外界的雙向交流，為基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)的研究和臨床應(yīng)用提供更全面的信息。在這種集成多功能電極的研究方面，Rohatgi等[64]在多通道平面薄膜電極上增加了一個(gè)小的石英管，制備了集生物電信號(hào)記錄和液體藥物傳輸于一體的多功能神經(jīng)電極。利用該電極的藥物傳輸通道向小鼠大腦皮層注入河豚毒素，成功抑制了周圍神經(jīng)元的放電活動(dòng)。與記錄單個(gè)神經(jīng)元放電信息不同，藥物調(diào)控或電刺激很難做到只對(duì)單個(gè)神經(jīng)元起作用，無法實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞的選擇性調(diào)控。自2005年， Diesseroth研究組先后發(fā)表了多篇有關(guān)光調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)的論文[65～68]，通過轉(zhuǎn)基因手段使神經(jīng)元表達(dá)對(duì)光敏感的離子通道，使用光源能激活或抑制特定的神經(jīng)元放電，成為研究大腦和調(diào)神經(jīng)元活動(dòng)的重要手段。

為了配合光遺傳操作對(duì)光刺激和電記錄的需求[69～71]，Cho等[72]利用微納加工技術(shù)制備了集成光波導(dǎo)的16通道神經(jīng)電極，該電極針體長(zhǎng)5 mm，寬80 μm，厚12 μm，如圖5A所示。通過光刻定義和制備了寬62.5 μm的SU?8波導(dǎo)及出光口位置，波導(dǎo)末端用光纖和激光器耦合，耦合損耗為Symbolm@@

3.7 dB（57%），傳輸損耗為?0.22 dB/mm（4.9%）。雖然輸出光功率足夠激活神經(jīng)元放電，但是集成波導(dǎo)的光電極需要連接光纖，限制了動(dòng)物的自由活動(dòng)。為此，Kim等[73]制備了集微電極記錄點(diǎn)、微光電探測(cè)器（μ?IPD）、微發(fā)光二極管（μ?ILED）和溫度傳感器于一體的多功能神經(jīng)光電極，如圖5B所示。器件層和輔助植入襯底之間用絲素蛋白柔性連接，植入后可將襯底取出，減小對(duì)腦組織的損傷。當(dāng)器件在體內(nèi)工作時(shí)，μ?ILED進(jìn)行光刺激，上一層的μ?IPD可探測(cè)μ?ILED發(fā)光，以精確輸出光功率的大小; 同時(shí)，下一層的溫度傳感器檢測(cè)μ?ILED附近的溫度，避免過高的溫度對(duì)腦組織造成傷害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，光通道蛋白激活和光源刺激之間具有很強(qiáng)的相關(guān)性，驗(yàn)證了該多功能電極的性能。

3.4?柔性薄膜電極的發(fā)展

盡管基于硅、金屬或陶瓷的針式或薄膜的多通道電極在急性記錄和通道數(shù)量集成方面取得很好的效果，但由于硅和陶瓷等材料的硬度較大，在慢性植入時(shí)，植入器件的硬度與周圍腦組織的機(jī)械不匹配會(huì)引起慢性的免疫反應(yīng)[74，75]，造成的結(jié)果是電極周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞增加[76～78]，神經(jīng)元細(xì)胞逐漸遠(yuǎn)離或被迫與電極隔離，最終導(dǎo)致神經(jīng)元信號(hào)的丟失[79]。目前，基于柔性材料制備的神經(jīng)電極被證明可改善或減輕神經(jīng)組織的免疫反應(yīng)[80，81]，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的生物相容性[2，6]。Parylene[82]、PI[82]和SU?8[83]等絕緣材料具有低的介電常數(shù)、較小的彈性模量和低生物毒性，常被用作制備柔性神經(jīng)微電極的基底材料。

在柔性電極的研制方面， Wei等[83]利用光學(xué)曝光和電子束曝光相結(jié)合的方式制備了通道數(shù)為8和16的多通道柔性電極。其中金為導(dǎo)電層，SU?8為上下絕緣層，整個(gè)器件層厚度大約為1 μm。將導(dǎo)線和記錄點(diǎn)分布在不同平面提高了空間利用率，減小了電極尺寸，增大了電極密度。PEDOT修飾記錄點(diǎn)后將電化學(xué)阻抗降到500 KΩ@1 KHz以下，信噪比最高可達(dá)到19。植入體內(nèi)兩個(gè)月后的切片觀察結(jié)果顯示，周圍幾乎沒有形成組織包裹，神經(jīng)細(xì)胞與柔性電極很好地交融在一起。Lieber研究組[84]設(shè)計(jì)制備了柔性網(wǎng)狀神經(jīng)電極，電極采用SU?8為絕緣層，以金鉑為導(dǎo)電層，記錄點(diǎn)直徑為20 μm。在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的節(jié)點(diǎn)上排布了32、64和128導(dǎo)的柔性神經(jīng)電極，利用空心針頭將網(wǎng)狀電極壓縮后注射植入進(jìn)顱內(nèi)，之后網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)自行伸展，以記錄大范圍內(nèi)的神經(jīng)元放電信號(hào)。在此基礎(chǔ)上，該研究組[2]仿照神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)形態(tài)制備了類神經(jīng)元電極，該電極是以SU?8為上下絕緣層、金鉑為導(dǎo)電層的網(wǎng)狀三明治結(jié)構(gòu)。記錄點(diǎn)形狀和尺寸與植入部位的神經(jīng)元相仿，電極體的彎曲剛度與神經(jīng)軸突處于同樣數(shù)量級(jí)，電極阻抗約為500 KΩ@1 KHz。將電極立體注射到生物體內(nèi)，3個(gè)月后并未發(fā)現(xiàn)明顯的神經(jīng)元數(shù)量減少，以及星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的增加。這種柔性薄膜電極引起的組織損傷和免疫反應(yīng)小。該研究還提供了新生神經(jīng)元向這種電極附近遷移的證據(jù)。

柔性薄膜電極顯示了良好的生物相容性，但柔性薄膜電極為匹配腦組織的彈性模量而犧牲了剛性，導(dǎo)致無法直接植入。除了上面提到的注射植入方法，為了解決柔性電極植入問題， Kil等[82]使用右旋糖酐葡聚糖作為暫時(shí)加固材料輔助柔性電極（Parylene C為絕緣層，金屬鉑為導(dǎo)電層）植入，葡聚糖涂層植入后被溶解吸收。電極植入體內(nèi)4個(gè)月后，組織學(xué)檢查在植入?yún)^(qū)域附近發(fā)現(xiàn)少量的膠質(zhì)瘢痕產(chǎn)生，并在體內(nèi)葡聚糖溶解區(qū)域發(fā)現(xiàn)了活體神經(jīng)元，表明了這種輔助植入材料不會(huì)對(duì)植入部位的神經(jīng)元造成損傷。Guan等[6]提出了一種稱為神經(jīng)流蘇的電極，將分離制作的多條細(xì)絲狀柔性電極浸入融化后的聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG），利用液固界面的表面張力在拉出時(shí)將16根絲狀電極固定成一束，待PEG固化變硬后輔助流蘇電極植入。電極植入后，PEG被腦液溶解，柔性神經(jīng)纖維束釋放。植入5周后，觀察切片發(fā)現(xiàn)，相較于硅電極，神經(jīng)流蘇電極周圍有更少的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，證明柔性的神經(jīng)流蘇電極具有更好的生物相容性。Zhao等[62]提出了柔性電子涂層的概念（Nanoelectronic coating，NEC），制備出了厚度小于1 μm、 包含32導(dǎo)的柔性電極。由于電極的楊氏模量極小，僅利用水的表面張力即可將NEC電極吸附在光纖或其它輔助植入的探針上，待水干后，電極仍可穩(wěn)定地粘附在輔助植入探針表面。該研究將微型通道給藥器和光纖作為柔性電極的輔助植入工具，在解決柔性電極植入問題的同時(shí)，又增加了電極的功能。無論是利用工具輔助植入，還是通過涂覆可在硬軟兩相之間轉(zhuǎn)變的材料輔助植入，柔性的電極的植入仍是一個(gè)需要解決的技術(shù)難點(diǎn)。

盡管薄膜柔性電極的生物相容性得到了極大的改善，但柔性薄膜電極，特別是基于超薄聚合物材料的柔性電極，其在體內(nèi)工作超過一年后的記錄狀態(tài)尚未見報(bào)道?；诔【酆衔锶嵝圆牧现苽涞谋∧る姌O，其本身的長(zhǎng)期可靠性還需進(jìn)一步提高。

4?結(jié) 論

多通道神經(jīng)微電極作為腦科學(xué)研究的工具，對(duì)推動(dòng)腦認(rèn)識(shí)的進(jìn)展發(fā)揮了重要的作用[85～87]。在神經(jīng)工程研究方面，刺激型神經(jīng)微電極已經(jīng)應(yīng)用在帕金森等疾病的治療上。在多通道記錄神經(jīng)微電極的應(yīng)用方面，盡管早期的臨床實(shí)驗(yàn)展示了其在提取運(yùn)動(dòng)皮層信息、用于假肢控制的可行性，給高位截癱、漸凍癥等病人的康復(fù)和生活自理帶去了希望[17，37，88，89]，但無論是在生物相容性、穩(wěn)定性，還是在獲取的信息通量方面，多通道植入神經(jīng)微電極技術(shù)還面臨著許多問題，其走向臨床應(yīng)用還有許多關(guān)鍵技術(shù)亟待突破。

首先是電極的記錄點(diǎn)分布問題，目前包含1000個(gè)記錄點(diǎn)的電極還處在技術(shù)發(fā)展的早期，其在植入端的電極記錄點(diǎn)只能集中分布在大腦中某一個(gè)或幾個(gè)位置，如何將這1000個(gè)，甚至更多的記錄點(diǎn)分散到不同的腦區(qū)以實(shí)現(xiàn)對(duì)不同部位的信息抽樣，還存在著較大的困難。其次是電極信號(hào)的引出或接口問題，如果將每個(gè)記錄點(diǎn)所記錄的全部神經(jīng)信息無損傳出，需將記錄點(diǎn)通過引線一一連接到放大及處理電路上，即便是在集成了放大及模數(shù)轉(zhuǎn)換電路的電極上，受電路面積、功耗和傳輸帶寬的限制，多通道電極的接口部分的尺寸仍難以滿足要求。在數(shù)量眾多的記錄點(diǎn)和有限的放大通道之間采用開關(guān)選通的方案可緩解這一矛盾，但終究無法滿足同時(shí)記錄更多神經(jīng)元的需求。一些新出現(xiàn)的材料和傳感器技術(shù)，如通過光或電激勵(lì)驅(qū)動(dòng)的聚合物，利用其引導(dǎo)柔性電極，或許可實(shí)現(xiàn)電極記錄點(diǎn)在體內(nèi)的自主移動(dòng)，解決電極記錄點(diǎn)在體內(nèi)的分散排布問題[90，91]; 利用對(duì)電場(chǎng)高敏感的液晶材料制備成高通量電極[92，93]，每個(gè)記錄點(diǎn)在神經(jīng)電作用下會(huì)有透光性的變化，利用光成像的讀出方法可同時(shí)觀察成千甚至上萬個(gè)神經(jīng)元的活動(dòng)，解決多通道神經(jīng)電極的扇出問題。

從電極記錄通道數(shù)的增長(zhǎng)來看，薄膜電極在通道數(shù)擴(kuò)展方面還有一定的增加空間。由于微電子技術(shù)加工極限寬度低于10 nm，借助先進(jìn)的集成電路加工工藝或納米加工技術(shù)，薄膜神經(jīng)微電極的集成通道數(shù)，無論是在硅還是柔性聚合物基底上，都有希望大幅度提高。相信隨著材料技術(shù)、集成技術(shù)和封裝技術(shù)的不斷發(fā)展，未來能夠制備可記錄百萬神經(jīng)元[10]的植入式多通道電極。

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Development of Implantable Multichannel Nural Mcroelectrodes

WEI Chun?Rong1，2， PEI Wei?Hua*1

1（The State Key Laboratory on Integrated Optoelectronics， Institute of Semiconductors，

Chinese Academy of Sciences， Beijing 100083， China）

2（University of Chinese Academy of Sciences， Beijing 100049， China）

Abstract?The human brain contains about 80 billion nerve cells， and the connections between neurons form a complicated brain neural network. To study the function of the brain mechanisms and the coding principle of the neural network， an important method is to record single?neuron activity as much as possible at the same time. Implantable multichannel neural microelectrodes is a key device that multiple discharge activities of single neurons and can record the spike potential signal of neurons in real?time. In terms of the temporal resolution of neural signals， microelectrode has irreplaceable advantages over other neuroimaging techniques. How to implant more electrodes with more channels in the brain without affecting the function of the brain requires constant innovation and optimization in the material， structure， integration mode and packaging method of implanting multichannel electrodes. This paper briefly reviews the development history of multichannel microwire technology and focuses on the development history， research status and future development trend of implantable multichannel microelectrode by micromachining technology.

Keywords?Implantable neural microelectrodes; Micromachining technology; Multichannel microelectrodes; thin film electrode; Electrode array; Review