結(jié)直腸癌是常見的消化道腫瘤之一，在中國結(jié)直腸癌發(fā)病率分別占男性和女性腫瘤的第5位和第4位，死亡率均為第5位[1]?；熓寝D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌最主要治療手段，但幾乎所有患者均面臨化療失敗及進(jìn)展后的二線甚至三線治療，治療效果及生存期不理想。近年隨著靶向治療的發(fā)展，無論是一線治療、維持治療還是疾病進(jìn)展后的治療，臨床試驗均證實在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管靶向治療可以提高患者的總生存期[2-3]。

甲磺酸阿帕替尼片是口服小分子抗血管生成抑制劑，主要通過高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor，VEGF）-2酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子與其受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。阿帕替尼作為國家Ⅱ類新藥上市，用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療。本研究對23例經(jīng)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者應(yīng)用阿帕替尼的療效進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2016年1月至2017年12月在唐山市人民醫(yī)院接受治療的23例經(jīng)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。所有患者均經(jīng)腸鏡或手術(shù)病理證實，其中男性13例，女性10例；年齡45～79歲，中位年齡64歲；結(jié)腸癌11例，直腸癌12例；16例患者為單藥阿帕替尼治療，7例口服阿帕替尼同時給予聯(lián)合化療?；颊卟±Y料見表1。

1.2 方法

1.2.1 靶向治療方案 23例患者給予阿帕替尼為主的綜合治療，其中7例口服阿帕替尼，劑量為250 mg/d，同時接受化療，方案為：XELOX方案1例，F(xiàn)OLFOX6 2例，F(xiàn)OLFIRI 3例，同期口服S1 1例。16例單藥口服阿帕替尼治療劑量為250～500 mg，口服阿帕替尼治療直至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不能耐受為止。

1.2.2 療效評價 治療后初始3個月每個月行CT檢查評價療效，3個月以后每3個月應(yīng)用CT檢查評價療效，評估阿帕替尼治療的有效性及不良反應(yīng)。按WHO實體瘤近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估療效，按照CTCAEV4.0評價不良反應(yīng)[4]。

1.2.3 觀察主要終點 疾病無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）是指患者從接受治療開始，至疾病進(jìn)展或者因任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。次要終點為總生存期（overall survival，OS）為從病理確診日期開始至患者出現(xiàn)死亡或末次隨訪日期。

表1 23例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者病例資料

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log-rank法進(jìn)行單因素分析，Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

全組患者采用電話、門診復(fù)查或住院治療觀察等方式隨訪。截至2018年4月，全組隨訪時間為4～69個月，隨訪率為100%，11例（47.8%）患者死亡，中位隨訪時間為20個月。

2.2 近期療效

所有患者中，無完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR）9例，病情穩(wěn)定（stabledisease，SD）7例，疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）7例，客觀緩解率（overall response rate，ORR）為39.13%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為69.56%，PFS為1～19.0個月，中位PFS為5.0個月。單藥阿帕替尼組無CR，PR 5例，SD 5例，PD 6例，ORR為31.25%，DCR為62.50%，中位PFS為4.5個月。阿帕替尼聯(lián)合化療組無CR，PR 4例，SD 2例，PD 1例，ORR為57.10%，DCR為85.70%，中位PFS為12.0個月。

2.3 預(yù)后分析

2.3.1 Log-Rank單因素分析 分析結(jié)果顯示同步化療、阿帕替尼劑量、LDH升高、低蛋白血癥及療效評價與PFS相關(guān)（均P＜0.05；圖1～5，表2）。同步化療、阿帕替尼劑量、血紅蛋白降低、CD4+淋巴細(xì)胞下降及療效與OS相關(guān)（均P＜0.05，表3）。

圖1 阿帕替尼是否聯(lián)合化療對PFS影響的生存曲線

圖2 阿帕替尼劑量對PFS影響的生存曲線

圖3 LDH升高對PFS影響的生存曲線

圖4 低蛋白血癥對PFS影響的生存曲線

圖5 療效評價對PFS影響的生存曲線

表2 23例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者PFS的單因素分析結(jié)果

2.3.2 多因素分析 分析結(jié)果顯示LDH升高為PFS的獨立影響因素（P=0.004，OR=0.742，95%CI：0.065～0.910）。相關(guān)因素與OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3.3 生存率 全組患者的中位OS為19.4個月，全組1、2、3年生存率分別為63.4%、33.8%、18.6%（圖6）。

表3 23例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者OS的單因素分析結(jié)果

圖6 全組患者的OS生存曲線

2.3.4 不良反應(yīng) 兩組患者不良反應(yīng)以輕度高血壓、蛋白尿、手足綜合征為主，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.618，0.696，0.275，表4）。

表4 23例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者不良反應(yīng)

3 討論

臨床上對于無手術(shù)指征的一、二線化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，化療聯(lián)合抗血管治療已成為近年研究熱點。新生血管不僅為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣，更是腫瘤細(xì)胞進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)和轉(zhuǎn)移的通路。當(dāng)實體腫瘤直徑＞2 mm時需誘導(dǎo)新的血管生成以獲取血供，否則腫瘤細(xì)胞將會因缺血、缺氧而壞死。阿帕替尼是一種口服小分子抗血管生成藥物，可以通過減少腫瘤微血管密度，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[5-6]。研究表明，阿帕替尼一定程度上可以通過阻斷多腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白的功能，逆轉(zhuǎn)化療耐藥性[7]，并對多種實體瘤有效[8]。

貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌中作為最常用的抗血管內(nèi)皮生長因子受體單克隆抗體，與氟尿嘧啶等聯(lián)合應(yīng)用于治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌，改善晚期結(jié)直腸癌患者的生存。SWOG-80405研究顯示對于KRAS野生型的晚期結(jié)直腸癌患者，化療聯(lián)合貝伐珠單抗將患者OS延長至29個月，PFS延長近11個月[9]。臨床前研究顯示，阿帕替尼對人結(jié)直腸癌的抑瘤率為40%～81.2%，與氟尿嘧啶、奧沙利鉑聯(lián)合治療抑瘤率分別為60.1%、58.6%，且藥效隨劑量的增加而提高[10]。在Ⅲ期臨床研究中，273例二線及以上化療失敗后的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者隨機(jī)分入安慰劑對照組和阿帕替尼組，阿帕替尼組的中位OS為6.5個月，較對照組延長了1.8個月（P=0.014 9），死亡風(fēng)險降低約30%[11]。本研究顯示阿帕替尼聯(lián)合全身化療相比單獨應(yīng)用阿帕替尼能夠得到更好的PFS，且阿帕替尼選擇的初始劑量與DFS相關(guān)，250、425、500 mg劑量組中位PFS分別為11.9、14.1、1.0個月。分析原因，本研究入組患者均為多線多周期化療失敗者，ECOG評分較高，身體耐受性變差，大劑量靶向及化療藥物無法耐受。一項阿帕替尼在結(jié)直腸癌治療中的Ⅱ期臨床研究推薦劑量為500 mg[12]，本研究結(jié)果顯示425 mg劑量組PFS較長且安全性良好，250 mg及500 mg組療效稍差，故推薦阿帕替尼臨床使用劑量為425 mg。對于阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，前期的治療分層及篩選存在混雜偏倚，本研究顯示LDH升高是PFS的獨立影響因素，對于晚期結(jié)直腸癌，高水平LDH反映腫瘤負(fù)荷大，提示預(yù)后較差，可能對腫瘤的療效和預(yù)后的判斷具有重要意義。有研究表明，腫瘤負(fù)荷是評價癌癥患者預(yù)后的另外一個重要因素，與本研究結(jié)果一致[13]。

阿帕替尼常見的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、高血壓、蛋白尿、手足綜合征，其中在Ⅱ/Ⅲ期胃癌臨床研究中高血壓、腹瀉、乏力、蛋白尿的發(fā)生率分別為36.32%、10.31%、17.94%、1.79%[11]。本研究顯示兩組患者不良反應(yīng)以輕度高血壓、蛋白尿、手足綜合征為主，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中2例患者前期一線、二線化療時曾使用貝伐珠單抗，后續(xù)因病情進(jìn)展棄用，后線治療方案選擇時患者可接受口服阿帕替尼治療，耐受性較好，但無法判定治療過程的潛在獲益或毒性的疊加。本研究中2例患者500 mg口服期間出現(xiàn)頑固性頭痛，減量至250 mg后頭痛癥狀基本消失，提示阿帕替尼良好的耐受性，并且未明顯增加患者全身化療的不良反應(yīng)。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，在PFS獲益上優(yōu)于阿帕替尼單藥方案，且未顯著增加不良反應(yīng)。但本研究樣本量較小，需要加大樣本量及隨訪以進(jìn)一步明確阿帕替尼聯(lián)合全身化療在晚期結(jié)直腸癌治療中的療效及優(yōu)勢。目前仍不能明確抗血管生成治療確切的療效預(yù)測指標(biāo)及潛在收益人群，這將是今后的主要研究方向。