羅 淵（綜述），魏 琳（審校）

作者單位：400014重慶，重慶市急救醫(yī)療中心 重慶市第四人民醫(yī)院重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院心胸外科

肺移植是治療終末期肺疾病的有效外科治療手段。根據(jù)國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)（International Society of Heart＆ Lung Transplantation，ISHLT）的注冊(cè)登記數(shù)據(jù)顯示，全球開展肺移植的臨床中心與手術(shù)數(shù)量穩(wěn)步提升［1］。隨著肺移植的數(shù)量增加，移植前需要有創(chuàng)機(jī)械通氣（invasive mechanical ventilation，IMV）的患者數(shù)量也在極具增加［2］。雖然，IMV是等待肺移植患者的有效輔助手段之一，但其會(huì)影響患者移植后的遠(yuǎn)期預(yù)后，特別是出現(xiàn)機(jī)械輔助通氣相關(guān)的并發(fā)癥，并且在鎮(zhèn)靜狀態(tài)下無法判斷患者的神經(jīng)功能狀態(tài)，這些都會(huì)影響患者是否具備肺移植資格［3］。

近年來，體外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）技術(shù)的飛速發(fā)展，特別是在急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者救治過程中，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技術(shù)顯示出令人滿意的臨床效果［4］。ECMO不僅可以輔助呼吸衰竭患者肺功能恢復(fù)，或輔助患者過渡至肺移植，其還可以有效地降低機(jī)械輔助通氣并發(fā)癥，降低患者鎮(zhèn)靜程度與幫助其可以進(jìn)行早期功能訓(xùn)練［5］，但ECMO相關(guān)的并發(fā)癥同樣也會(huì)影響臨床預(yù)后。本文就ECLS在肺移植橋接治療的臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 肺移植中應(yīng)用ECLS橋接治療的臨床現(xiàn)狀

早在1992年，有研究開始報(bào)道，ARDS患者在ECMO的輔助下過渡至肺移植［6］。隨后，在CESAR臨床試驗(yàn)中，報(bào)道4例患者的應(yīng)用ECMO進(jìn)行橋接治療［4］。在美國(guó)，2002年至 2015年，肺移植應(yīng)用ECMO進(jìn)行橋接治療的數(shù)量由0.3%增長(zhǎng)至4.7%，逐步超過單獨(dú)應(yīng)用IMV的數(shù)量［2］。在德國(guó)，ECMO橋接治療的應(yīng)用率從2011年的6.0%上升至2014年的10.7%［7］。由于肺移植人數(shù)增加與供體稀有且數(shù)量有限，患者等待移植期間的死亡率也進(jìn)一步升高，越來越多臨床中心考慮應(yīng)用ECMO技術(shù)進(jìn)行橋接治療。

2 肺移植中應(yīng)用ECLS橋接治療的適應(yīng)證與禁忌證

根據(jù)國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)ISHLT制定的應(yīng)用ECLS的適應(yīng)證［8］包括：①等待移植患者年齡小于45歲；②單一原因呼吸衰竭；③可逆性損傷；④機(jī)械輔助支持前已完成移植情況評(píng)估；⑤無ECLS相關(guān)禁忌證。禁忌證［8］包括：①不可逆性肺外疾病；②膿毒癥休克；③長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械輔助通氣；④動(dòng)脈硬化嚴(yán)重；⑤年齡大于60歲；⑥開展肺移植數(shù)量較少的臨床中心；⑦神經(jīng)系統(tǒng)功能異常；⑧肥胖（體質(zhì)量指數(shù)大于30）；⑨合并肝素誘導(dǎo)血小板減少癥。建立ECLS進(jìn)行肺移植橋接治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)經(jīng)多學(xué)科移植團(tuán)隊(duì)綜合評(píng)估患者狀態(tài)與預(yù)估潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。由于缺乏ECLS期間移植患者狀態(tài)評(píng)估經(jīng)驗(yàn)，在ECLS建立前應(yīng)當(dāng)完成對(duì)患者的移植評(píng)估，或已被列入移植候選人，否則，即使ECLS輔助患者狀態(tài)好轉(zhuǎn)時(shí)，臨床中心也不接受此類患者進(jìn)行肺移植［9］。

目前，肺移植中應(yīng)用ECLS對(duì)哪一類終末期肺疾病進(jìn)行橋接治療效果最佳尚無定論。ARDS患者應(yīng)用ECLS進(jìn)行橋接治療過渡到肺移植的臨床報(bào)道較少，并且臨床預(yù)后效果不佳［7］。在臨床實(shí)踐中，缺乏評(píng)價(jià)ARDS患者是否合適作為移植候選人的方法，并且ARDS時(shí)發(fā)生的其他臟器損傷也影響著患者預(yù)后。對(duì)于慢性阻塞性肺病患者來說，應(yīng)用ECLS進(jìn)行橋接治療的數(shù)量較少，但是研究顯示，利用二氧化碳排除（CO2-removal）技術(shù)可以幫助60%的患者脫機(jī)，實(shí)現(xiàn)橋接治療到恢復(fù)的過程［10］。因此，當(dāng)患者已經(jīng)完成移植資格評(píng)估進(jìn)入肺移植等候名單，在等待期間患者出現(xiàn)基礎(chǔ)疾病惡化時(shí)，可以積極考慮應(yīng)用ECLS進(jìn)行橋接治療安全過渡至肺移植。

3 肺移植中應(yīng)用ECLS橋接治療的輔助模式

根據(jù)不同的管路形式，ECLS可以提供不同程度的心肺功能支持，如，氧供支持、CO2-removal及血流動(dòng)力學(xué)支持等等（表1）。根據(jù)Eurotransplant與UNOS（United Network of Organ Sharing）規(guī)則分類，將ECLS技術(shù)分為CO2-removal、靜脈-靜脈（Venovenous，V-V）ECMO、靜脈-動(dòng)脈（Veno-arterial，VA）ECMO及肺動(dòng)脈與左心房轉(zhuǎn)流（Pulmonary artery-left atrial bypass，PA-LA）技術(shù)。目前，在肺移植ECLS橋接治療中常見的三種模式是：V-V ECMO、V-A ECMO及CO2-removal。V-V ECMO多應(yīng)用于伴有或不伴有高碳酸酸血癥的呼吸衰竭患者，并且循環(huán)穩(wěn)定不伴有肺動(dòng)脈高壓。V-V ECMO插管通常建立于下腔靜脈與頸內(nèi)靜脈，操作方便快捷，但是容易發(fā)生形成ECMO管路內(nèi)再循環(huán)［11］，但通過建立雙腔插管可以有效避免［12］。V-A ECMO多應(yīng)用于患者等待肺移植期間出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定［13］，并且還適用于合并有肺動(dòng)脈高壓及右心衰的患者［14］。CO2-removal通過連接動(dòng)靜脈通路，形成低流量排除CO2緩解高碳酸血癥，但相較于前兩種應(yīng)用數(shù)量有限［15］。 V-A ECMO 期間，泵流量達(dá)到 2.0 L／min 以上既可排除二氧化碳又可穩(wěn)定患者循環(huán)，但對(duì)于VV ECMO來說，為了糾正低氧血癥，泵流量需要達(dá)到5 L／min 以上［16］。 一般情況下，ECLS 建立時(shí)，外周血管均可用于建立動(dòng)靜脈通路，在V-A ECMO輔助模式時(shí)，可以選擇中心型插管方式，在開胸手術(shù)等特殊情況下，還可以選擇肺動(dòng)脈與左心房插管方式［17］。有研究發(fā)現(xiàn)，相比于股動(dòng)脈插管，V-A ECMO時(shí)進(jìn)行鎖骨下動(dòng)脈插管可以更好為心臟與神經(jīng)系統(tǒng)提供氧供［18］。當(dāng)肺動(dòng)脈高壓較重，可以利用無泵低阻力膜肺經(jīng)肺動(dòng)脈與左心房建立轉(zhuǎn)流［19］。

表1 肺移植中ECLS橋接治療的輔助模式

4 肺移植中應(yīng)用ECLS橋接治療的患者管理

4.1 ECLS患者的器官分配 在有限的供體器官數(shù)量下，如何有效地進(jìn)行供體器官分配是一個(gè)極為重要的事情。優(yōu)化的供體器官分配策略可以降低患者移植等待期內(nèi)死亡率與提高移植后遠(yuǎn)期存活率［20］。2005年5月，美國(guó)發(fā)布肺移植器官分配評(píng)分（lung allocation score，LAS）系統(tǒng)，德國(guó)與荷蘭相繼在2011年與2014年采用此評(píng)分系統(tǒng)［21］。在LAS評(píng)分系統(tǒng)中，等待移植患者應(yīng)用IMV是一個(gè)重要參考因素，可以優(yōu)先獲得器官分配［20］。雖然，ECLS期間可以改善患者相關(guān)的LAS評(píng)分參數(shù)，降低應(yīng)用IMV，但遺憾的是，美國(guó)在2015年更新LAS評(píng)分系統(tǒng)時(shí)，并未將ECLS納入評(píng)分項(xiàng)目［22］。 目前，Eurotransplant與UNOS正在研究制定等待移植患者應(yīng)用ECLS時(shí)的相關(guān)參數(shù)指標(biāo)，以更好的判斷患者情況，保證ECLS患者可以及時(shí)地獲得器官分配。

4.2 ECLS患者的肺移植術(shù)前管理 ECLS可以有效地避免患者氣管插管，避免患者處于深度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，避免發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎及促進(jìn)患者盡快進(jìn)行功能鍛煉［23-24］。等待移植患者在ECLS期間，避免氣管插管與深度鎮(zhèn)靜，可以保證患者處于清醒狀態(tài)，可稱其為“清醒”ECMO［25］。 研究證明，患者在移植等待期間盡早的進(jìn)行功能鍛煉，可以提高遠(yuǎn)期生存率［26-27］。 Abrams等人報(bào)道，100例患者應(yīng)用ECMO進(jìn)行橋接治療，其中35例患者進(jìn)行早期功能鍛煉，特別是有18例患者平均每日行走850米（2800 步／日）［24］。 因此，ECLS 患者在等待移植期間進(jìn)行功能鍛煉是安全可行的。

4.3 ECLS患者的肺移植術(shù)中管理 ECLS不僅可以在肺移植術(shù)前進(jìn)行輔助支持，還可以在手術(shù)過程中發(fā)揮著重要作用。研究報(bào)道，相比于傳統(tǒng)體外循環(huán)，ECMO可以顯著降低炎性反應(yīng)、出血風(fēng)險(xiǎn)及原發(fā)性移植物功能障礙［28］，并且還可以顯著降低腎功能衰竭、監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間及住院時(shí)間［29-30］。在手術(shù)過程當(dāng)中，患者出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定時(shí)，V-V ECMO可以額外增加股動(dòng)脈插管來維持血流動(dòng)力穩(wěn)定［31］。同理，除維持氧供外，V-A ECMO也可以直接提供循環(huán)輔助支持。所以，在術(shù)前應(yīng)用ECLS過度肺移植時(shí)，需提前計(jì)劃安排插管方式與管理模式。

4.4 術(shù)后結(jié)局 在肺移植圍術(shù)期，ECLS輔助患者需要特別注意預(yù)防出血。及時(shí)監(jiān)測(cè)與補(bǔ)充凝血因子，術(shù)中仔細(xì)操作止血［32］。肝素可在術(shù)后48 h后開始應(yīng)用，并維持活化凝血時(shí)間保持在160 s到180 s。有研究發(fā)現(xiàn)，ECLS輔助患者在肺移植后易發(fā)生抗人白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗體［33］。Shumaster等發(fā)現(xiàn)，肺移植患者應(yīng)用ECLS進(jìn)行橋接治療，術(shù)后易發(fā)生氣道裂開、腦卒中、感染及肺栓塞［34］。一項(xiàng)美國(guó)注冊(cè)登記研究顯示，2000年至2011年期間，共有143名患者應(yīng)用ECLS過渡至肺移植，其平均住院時(shí)間較長(zhǎng)與易發(fā)生急性排斥反應(yīng)［8］。另一項(xiàng)注冊(cè)登記研究顯示，相比于未經(jīng)ECLS橋接治療的肺移植患者，經(jīng)ECLS輔助的肺移植患者預(yù)后不佳［35］。一項(xiàng)單中心臨床研究報(bào)道，2004年至2009年期間，僅有57%的ECLS輔助患者過渡至肺移植［36］。類似的研究顯示，57%～74%的患者應(yīng)用ECLS過渡至肺移植。相比于單獨(dú)應(yīng)用機(jī)械輔助通氣，ECLS聯(lián)合機(jī)械通氣的肺移植患者一年生存率約為61%［37］。相比于美國(guó)，德國(guó)國(guó)家移植數(shù)據(jù)庫(kù)研究顯示，ECLS聯(lián)合機(jī)械通氣的肺移植患者一年生存率約為 86%［23］。隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的增加，單獨(dú)應(yīng)用ECLS的概念被不斷提出。一方面，其可以充分滿足患者氧供需求，并且還可以為右心衰竭患者提供循環(huán)輔助支持，另一方面，單獨(dú)應(yīng)用可以避免聯(lián)合應(yīng)用時(shí)機(jī)械通氣帶來的不利影響［38］。除橋接治療方式不同，開展肺移植數(shù)量較多的臨床中心相比數(shù)量較低的中心，肺移植患者生存率可提高20%［34］。一項(xiàng)研究報(bào)道，單獨(dú)應(yīng)用ECLS輔助肺移植患者1年生存率達(dá)到70%［35］。另一項(xiàng)臨床研究報(bào)道，在2007年至2016年，72名單獨(dú)應(yīng)用ECLS進(jìn)行橋接治療的患者，55%患者安全過渡至肺移植，并且移植后1年生存率高達(dá)90%［39］。隨著肺移植ECLS橋接治療的不斷應(yīng)用，患者的適應(yīng)證逐步明確及ECLS設(shè)備與臨床技術(shù)的進(jìn)一步提高，ECLS橋接治療的臨床效果顯著。

5 展 望

近些年，ECLS技術(shù)得以飛速發(fā)展，其在肺移植過程中的地位日益凸顯，應(yīng)用ECLS進(jìn)行橋接治療的數(shù)量急劇增加，并且1年生存率不斷提高。不同的ECLS輔助模式，不僅可以充足滿足患者氧供與二氧化碳排除，還可以提供循環(huán)輔助支持。單獨(dú)應(yīng)用ECLS可以有效地減低間歇指令通氣的并發(fā)癥，但需要注意的是，避免ECLS相關(guān)的并發(fā)癥，提高患者生存質(zhì)量。目前，臨床研究多局限于短期臨床結(jié)局與近期生存率，為其臨床應(yīng)用提供寶貴的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。首先，隨著臨床應(yīng)用技術(shù)水平的不斷提高，肺移植患者的遠(yuǎn)期生存率與生活質(zhì)量是評(píng)價(jià)不同策略優(yōu)劣的重要考慮。其次，對(duì)于供體器官分配時(shí)，需要進(jìn)一步明確ECLS橋接治療患者的生理指標(biāo)，以更好地評(píng)估患者狀態(tài)，保證及時(shí)獲取器官完成肺移植提高生存率。最后，ECLS現(xiàn)多作為過渡期輔助支持，如何進(jìn)一步轉(zhuǎn)型為院外可穿戴式呼吸輔助手段是未來研究的重點(diǎn)。