吳寧　陳曉　王新英

摘要：目的 ?探討丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療兒童免疫性血小板減少癥的療效和安全性。方法 ?回顧性分析2008年1月～2018年1月在我院兒科住院治療的72例免疫性血小板減少癥的病例，按不同的治療方案分為觀察組（n=37）和對(duì)照組（n=35）。兩組均給予抗感染、止血等對(duì)癥治療，對(duì)照組采用糖皮質(zhì)激素治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合丙種球蛋白治療。比較兩組患兒的治療效果及預(yù)后，觀察指標(biāo)包括血小板計(jì)數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生率、出血癥狀控制情況及3個(gè)月復(fù)發(fā)的情況。結(jié)果 ?觀察組的總有效率為97.30%，高于對(duì)照組的82.90%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)血小板計(jì)數(shù)均有所提升，觀察組提升幅度較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;不良反應(yīng)發(fā)生率，觀察組與對(duì)照組對(duì)比（8.10% vs 5.70%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;出血癥狀消失時(shí)間的情況對(duì)比，觀察組明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;3個(gè)月復(fù)發(fā)情況，觀察組與對(duì)照組對(duì)比（2.70% vs 5.71%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 ?丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療兒童免疫性血小板減少癥，臨床效果顯著，起效快，顯著縮短血小板提升時(shí)間，可有效控制出血，不良反應(yīng)少，預(yù)后佳。

關(guān)鍵詞：免疫性血小板減少癥; 丙種球蛋白; 糖皮質(zhì)激素; 不良反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R725.5 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.19.044

文章編號(hào)：1006-1959（2019）19-0136-03

Therapeutic Effect of Gamma Globulin Combined with Glucocorticoid

on Children with Immune Thrombocytopenia

WU Ning，CHEN Xiao，WANG Xin-ying

（Department of Pediatrics，Qionghai Maternal and Child Health Hospital，Qionghai 571400，Hainan，China）

Abstract：Objective ?To investigate the efficacy and safety of gamma globulin combined with glucocorticoids in the treatment of immunological thrombocytopenia in children.Methods ?A retrospective analysis of 72 cases of immunological thrombocytopenia hospitalized in our hospital from January 2008 to January 2018 was divided into observation group （n=37） and control group according to different treatment regimens （n=35）. Both groups were given symptomatic treatments such as anti-infection and hemostasis. The control group was treated with glucocorticoids， and the observation group was treated with gamma globulin on the basis of the control group. The therapeutic effects and prognosis of the two groups were compared. The indicators included platelet count， incidence of adverse reactions， control of bleeding symptoms， and recurrence at 3 months. Results ?The total effective rate of the observation group was 97.30%， which was higher than that of the control group 82.90%，the difference was statistically significant （P<0.05）. The platelet counts were increased at each time point after treatment in the two groups. The increase in the observation group was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions was compared between the observation group and the control group （8.10% vs 5.70%）， the difference was not statistically significant （P>0.05）; the time of bleeding symptoms disappeared， the observation group was significantly shorter than the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）; The recurrence of 3 months was compared between the observation group and the control group （2.70% vs 5.71%），the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion ?The combination of gamma globulin and glucocorticoid in the treatment of immunological thrombocytopenia in children has a significant clinical effect， rapid onset， significantly shortening the time of platelet elevation， and can effectively control bleeding， with fewer adverse reactions and better prognosis.

Key words：Immunological thrombocytopenia;Gamma globulin;Glucocorticoid;Adverse reactions

兒童免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種原因不明的自身免疫性疾病，多與感染有關(guān)，與其他因素如注射疫苗、免疫性疾病、過(guò)敏反應(yīng)等亦有關(guān)，ITP的主要發(fā)病機(jī)制為機(jī)體免疫系統(tǒng)異常介導(dǎo)的血小板破壞增加和生成受損，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)個(gè)體化，多為急性起病，表現(xiàn)為不同部位、不同程度的出血癥狀，血小板計(jì)數(shù)減少，嚴(yán)重者可導(dǎo)致顱內(nèi)出血，危及生命。既往臨床上多采用糖皮質(zhì)激素類藥物進(jìn)行治療，但由于患兒個(gè)體差異，部分患兒療效欠佳、治療時(shí)間長(zhǎng)，藥物不良反應(yīng)明顯，長(zhǎng)期用藥對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育影響較大。近年來(lái)研究表明[1]，丙種球蛋白能夠提高機(jī)體免疫效應(yīng)，抵抗巨噬細(xì)胞等對(duì)血小板的免疫破壞，發(fā)揮保護(hù)血小板的作用，是治療ITP的有效因素之一。本研究采用丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素療法對(duì)37例ITP患兒進(jìn)行治療，觀察其與35例單純糖皮質(zhì)激素治療的ITP患兒的療效差異，為ITP的臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?回顧性分析2008年1月～2018年1月在瓊海市婦幼保健院兒科住院治療的72例ITP的病例，按不同的治療方案分為觀察組（n=37）和對(duì)照組（n=35）。病例納入標(biāo)準(zhǔn)[2]：①所有患兒符合兒童免疫性血小板減少癥診療的最新指南;②新診斷免疫性血小板減少癥的患兒;③皮膚黏膜、牙齦、消化道等有不同程度出血癥狀;④近期內(nèi)未使用影響血小板功能類的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①感染、疫苗接種、藥物等繼發(fā)性血小板減少癥患兒;②遺傳性血小板減少癥患兒;③免疫缺陷病導(dǎo)致的血小板減少癥患兒;④合并嚴(yán)重肝腎功能異常患兒;⑤智力障礙、神經(jīng)病以及過(guò)敏體質(zhì)患兒;⑥治療依從性差患兒。

1.2方法 ?兩組均給予抗感染、止血等對(duì)癥治療，對(duì)照組予以糖皮質(zhì)激素治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予以丙種球蛋白治療。丙種球蛋白（深圳市衛(wèi)光生物制品股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20043007）用法[3]：0.4～ 0.5 g/（kg·d），連續(xù)5 d靜脈滴注;糖皮質(zhì)激素用 ? 法[3]：輕微出血患兒可給予口服潑尼松片

1.5～2 mg/（kg·d），分3次，出血嚴(yán)重者予以甲強(qiáng)龍（輝瑞制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20130301）20～30 mg/（kg·d）靜滴3 d，癥狀好轉(zhuǎn)后改為口服潑尼松片，并逐漸減少劑量。治療后隨訪3個(gè)月觀察復(fù)發(fā)情況。

1.3觀察指標(biāo) ?比較兩組患兒的治療效果;治療前和治療后3、5、7 天的血小板計(jì)數(shù);不良反應(yīng)發(fā)生率（發(fā)熱、頭痛、過(guò)敏反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)）;記錄出血癥狀消失的時(shí)間及3個(gè)月復(fù)發(fā)情況，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，顯效：無(wú)出血癥狀，且血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月;有效：基本沒(méi)有或少有出血癥狀，血小板計(jì)數(shù)較原水平上升至30×109 /L～50×109 /L，持續(xù)時(shí)間超過(guò)2個(gè)月;進(jìn)步：出血癥狀改善或沒(méi)有，血小板計(jì)數(shù)有所上升，持續(xù)時(shí)間超過(guò)2周;無(wú)效：出血癥狀沒(méi)有改善甚至惡化，血小板計(jì)數(shù)沒(méi)有改變?？傆行?（顯效+有效+進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 ?采用SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以（%）表示，比較采用？字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 ?觀察組男22例，女15例，年齡1個(gè)月～11歲，其中1個(gè)月～1歲9例，1～3歲12例，3～7歲10例，7～11歲6例，平均年齡（5.10±2.41）歲。對(duì)照組男19例，女16例，年齡1個(gè)月～10歲，其中1個(gè)月～1歲8例，1～3歲12例，3～7歲8例，7～10歲7例，平均年齡（5.19±2.28）歲。兩組患兒年齡、性別對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2兩組總有效率比較 ?觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=7.132，P=0.022），見(jiàn)表1。

2.3兩組治療前后各時(shí)間點(diǎn)血小板計(jì)數(shù)比較 ?治療后各時(shí)間點(diǎn)，血小板計(jì)數(shù)均有不同程度提升，觀察組提升效果較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=0.550，P=0.450），見(jiàn)表3。

2.5兩組出血癥狀消失時(shí)間及3個(gè)月復(fù)發(fā)情況比較 觀察組出血癥狀消失時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后3個(gè)月的復(fù)發(fā)情況對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表 4。

3討論

免疫性血小板減少癥是小兒時(shí)期常見(jiàn)的出血性疾病，好發(fā)于1～5歲兒童，多與感染因素有關(guān)，機(jī)體感染后產(chǎn)生相應(yīng)抗體及抗原抗體復(fù)合物，并與血小板膜發(fā)生反應(yīng)而導(dǎo)致血小板損傷，血小板壽命縮短，容易被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)消除，巨核細(xì)胞與血小板有共同的抗原性，巨核細(xì)胞的生長(zhǎng)亦受到破壞，部分患兒病程遷延進(jìn)入慢性化，研究表明可能與相關(guān)細(xì)胞因子紊亂、細(xì)胞毒T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞的活化有關(guān)[5]。臨床表現(xiàn)為皮膚、黏膜出血，多為尖針大小出血點(diǎn)，少部分為紫癜、瘀斑，甚至血腫，四肢出血點(diǎn)多見(jiàn)，部分表現(xiàn)為牙齦、鼻腔、結(jié)膜、視網(wǎng)膜、消化道出血等，嚴(yán)重顱內(nèi)出血病例較罕見(jiàn)。80～90%患兒在1～6個(gè)月內(nèi)痊愈，10～20%患兒病程遷延進(jìn)入慢性化，此病預(yù)后良好[6]。國(guó)外有關(guān)專家不建議常規(guī)做骨髓象檢查，但對(duì)于持續(xù)性、慢性免疫性血小板減少癥的患兒，此項(xiàng)檢查有鑒別診斷意義[7]。及時(shí)給予迅速、有效的治療方案，減少其并發(fā)癥，降低病死率是目前ITP臨床研究工作的重點(diǎn)。

使用糖皮質(zhì)激素是臨床治療ITP的首選方案，糖皮質(zhì)激素能夠抑制B淋巴細(xì)胞活性，抑制抗血小板抗體的產(chǎn)生，降低毛細(xì)血管的通透性，防止巨噬細(xì)胞的吞噬作用，避免對(duì)血小板的破壞;相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，單純采用糖皮質(zhì)激素治療ITP的療程長(zhǎng)、不良反應(yīng)多且存在藥物依賴性，停藥后較易復(fù)發(fā)，不能達(dá)到理想的預(yù)后效果[8]。本次研究中糖皮質(zhì)激素的使用主要根據(jù)個(gè)體病情變化情況選擇不同的方案，輕癥患兒以口服潑尼松治療為主，重癥或出血嚴(yán)重患兒予以甲強(qiáng)龍靜脈滴注治療，病情好轉(zhuǎn)后口服潑尼松治療，治療后患兒出血癥狀均能及時(shí)控制，血小板計(jì)數(shù)提升，患兒耐受好，不良反應(yīng)發(fā)生率低;不良反應(yīng)的發(fā)生與個(gè)體差異、長(zhǎng)期超生理劑量用藥有關(guān)[9]。

免疫因素在ITP發(fā)病過(guò)程中的作用已得到公認(rèn)，免疫療法是治療ITP的有效措施[6];丙種球蛋白具有增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力及免疫調(diào)節(jié)的作用，可作為人工被動(dòng)免疫治療用藥，丙種球蛋白在血小板上形成保護(hù)膜，封閉巨噬細(xì)胞受體，抑制自身免疫反應(yīng)，減少抗血小板抗體的生成，防止巨噬細(xì)胞的破壞和吞噬;有研究表明[10]，大劑量丙種球蛋白提升血小板的效果相當(dāng)于糖皮質(zhì)激素，丙種球蛋白的不良反應(yīng)較少，本組病例中患兒的主要不良反應(yīng)是在靜脈滴注時(shí)出現(xiàn)的一過(guò)性頭痛、發(fā)熱、惡心、過(guò)敏等現(xiàn)象，與個(gè)體差異或輸注速度過(guò)快有關(guān)。

本研究中，經(jīng)治療后觀察組的總有效率高于對(duì)照組，兩組各時(shí)間點(diǎn)血小板計(jì)數(shù)均有所提升，觀察組提升幅度較對(duì)照組明顯，觀察組出血癥狀消失的時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療ITP的療效顯著，能夠迅速提升患兒血小板計(jì)數(shù)，控制出血癥狀。兩組不良反應(yīng)（發(fā)熱、頭痛、過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)）發(fā)生率及治療后3個(gè)月的復(fù)發(fā)率較低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療兒童ITP的安全性高，預(yù)后良好。

綜上所述，丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療兒童ITP臨床效果顯著，起效快，顯著縮短血小板提升時(shí)間，可有效控制出血，不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低，預(yù)后佳，值得臨床應(yīng)用。

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