丁翔宇 王建欣 張古英 劉艷輝

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)兒童青少年糖尿病臨床循證指南質(zhì)量，比較各指南藥物治療差異，為臨床醫(yī)師及藥師提供用藥參考。 方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase及醫(yī)脈通官網(wǎng)、GIN、AAP、NGC、NICE等網(wǎng)站，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2018年12月。納入兒童青少年糖尿病臨床循證指南，應(yīng)用指南研究與評(píng)價(jià)（AGREEⅡ）對(duì)指南質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)藥物治療推薦意見(jiàn)進(jìn)行比較。 結(jié)果 納入指南4篇，分別為美國(guó)AAP、國(guó)際ISPAD、馬來(lái)西亞MaHTAS、英國(guó)NICE，4篇指南總體質(zhì)量相對(duì)較高，其中MaHTAS與NICE指南質(zhì)量評(píng)級(jí)為A級(jí)，而AAP及ISPAD指南質(zhì)量評(píng)級(jí)為B級(jí)。各領(lǐng)域中“清晰性”與“范圍與目的”得分較高，而“嚴(yán)謹(jǐn)性”與“應(yīng)用性”得分相對(duì)較低，各指南藥物推薦意見(jiàn)基本一致。 結(jié)論 納入指南質(zhì)量相對(duì)較高，我國(guó)目前尚缺乏兒童糖尿病臨床循證指南，建議采用循證制訂的方法，制訂符合我國(guó)國(guó)情的循證指南，為我國(guó)廣大糖尿病患兒治療提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病;臨床指南;兒童;青少年;指南研究與評(píng)價(jià)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）09（c）-0065-04

Quality appraisal of clinical evidence-based guidelines for diabetes in children and adolescents based on AGREE Ⅱ

DING Xiangyu1? ?WANG Jianxin2? ?ZHANG Guying1? ?LIU Yanhui1

1.Department of Pharmacy， Children′s Hospital of Hebei Province， Hebei Province， Shijiazhuang? ?050031， China; 2.Department of Pharmacy， the First Hospital of Hebei Medical University， Hebei Province， Shijiazhuang? ?050030， China

[Abstract] Objective To evaluate the quality of clinical evidence-based guidelines for diabetes in children and adolescents， and to compare the differences in drug treatment between the guidelines， so as to provide references for clinicians and pharmacists. Methods China National Knowledge Infrastucture， Wanfang Data， VIP， CBM database， PubMed database， Excerpta Medica Database and relevant websites such as medlive.cn， GIN， AAP， NGC， NICE were searched by computer ranged from the beginning of the database to the end of December 2018. The Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation （AGREEⅡ） instrument was used to evaluate the quality of clinical evidence-based guidelines for diabetes in children and adolescents for the sake of the comparison of recommendations on drug therapy. Results A total of four guidelines were included respectively from the United States AAP， International ISPAD， Malaysia MaHTAS and the United Kingdom NICE. The overall quality of the guidelines was relatively high. Among these guidelines， the quality of MaHTAS and NICE were rated A， while the quality of AAP and ISPAD guidelines were rated B. In all fields， “clarity of presentation” and “scope and purpose” scored well，but the scores of “rigor of development” and “applicability” were relatively low. The drug recommendations in each guideline were basically consistency. Conclusion The quality of inclusion guidelines is relatively high. There is still a lack of evidence-based clinical guidelines for children with diabetes in China. It is suggested that evidence-based methods should be adopted to formulate evidence-based guidelines in line with China′s national conditions so as to provide a basis for the treatment of diabetic children in China.

[Key words] Diabetes mellitus; Clinical guideline; Children; Adolescents; The Appraisal of Guidelines for Research & EvaluationⅡ

全世界每年約有96 000名15歲以下兒童罹患1型糖尿病，在西方國(guó)家的兒童青少年糖尿病人群中，1型糖尿病患者超過(guò)90%[1]。同時(shí)，2型糖尿病發(fā)病率升高的現(xiàn)象在全球范圍內(nèi)已成趨勢(shì)[2]。肥胖、具有某些種族和遺傳背景以及2型糖尿病家族史的青少年患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)最高[3]。2015年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，全球糖尿病患者數(shù)量逐年增加，尤其以發(fā)展中國(guó)家為主，而中國(guó)的攀升速度居于首位。目前各地相繼出臺(tái)相關(guān)臨床實(shí)踐指南，旨在規(guī)范兒童青少年糖尿病的診療、管理規(guī)范，通過(guò)嚴(yán)格血糖控制，以改善疾病對(duì)患兒未來(lái)健康的影響。由于不同國(guó)家制訂指南方法學(xué)或形成推薦意見(jiàn)不一，因此指南質(zhì)量良莠不齊。本研究采用指南研究與評(píng)價(jià)（AGREEⅡ）工具，對(duì)納入的兒童青少年糖尿病臨床實(shí)踐指南質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，并比較推薦用藥方案，為臨床醫(yī)師及藥師提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①文獻(xiàn)類(lèi)型：經(jīng)系統(tǒng)檢索評(píng)價(jià)當(dāng)前科學(xué)的證據(jù)并結(jié)合臨床實(shí)踐形成推薦意見(jiàn)，推薦意見(jiàn)有明顯證據(jù)支持的循證指南[4];②疾病：糖尿病;③人群：兒童、青少年;④語(yǔ)種：中文或英文。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①指南舊版本;②基于權(quán)威指南內(nèi)容制訂的指南，指南的綜述、譯本等非原始指南。

1.2 檢索策略

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)? 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、PubMed、Embase、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)，醫(yī)脈通官網(wǎng)和GIN、AAP、NGC、NICE等網(wǎng)站。

1.2.2 檢索時(shí)限? 建庫(kù)至2018年12月。

1.2.3 檢索詞? 中文檢索詞包括糖尿病，循證臨床指南，兒童，青少年。英文檢索詞包括dabetes mellitus，guideline，guidance，child，children，adolescents。

1.3 指南篩選

由3位研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)指南進(jìn)行篩選，并提取相關(guān)信息（指南發(fā)行機(jī)構(gòu)、國(guó)家、年限、治療藥物推薦），雙方進(jìn)行交叉審核，如遇異議，交由第3方裁定。

1.4 指南質(zhì)量評(píng)價(jià)

3名研究者使用AGREEⅡ評(píng)價(jià)兒童青少年糖尿病臨床實(shí)踐指南的質(zhì)量。AGREEⅡ評(píng)估系統(tǒng)包括6個(gè)領(lǐng)域23個(gè)條目，以及2個(gè)全面評(píng)估條目。每1個(gè)條目分值7分，1分為很不同意，7分為很同意。評(píng)估員可根據(jù)滿(mǎn)足標(biāo)準(zhǔn)的程度分配分值，如遇分歧則討論決定，并填寫(xiě)注釋。計(jì)算各領(lǐng)域的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，即■×100%，最后對(duì)指南整體質(zhì)量作出判斷。結(jié)合指南各領(lǐng)域的得分及評(píng)價(jià)員的最后判斷，將指南的推薦分為3級(jí)。A級(jí)（推薦）：指南6個(gè)領(lǐng)域得分均≥60%，可不更改直接推薦;B級(jí)（不同程度修改完善后推薦）：得分≥30%的領(lǐng)域數(shù)≥3個(gè)，但有<60%的領(lǐng)域，需不同程度修改完善;C級(jí)（不推薦）：得分<30%的領(lǐng)域數(shù)≥3個(gè)，由于指南制訂方法較差或證據(jù)質(zhì)量差暫時(shí)不推薦[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC），范圍0～1：ICC<0.4時(shí)，一致性差;0.4～<0.75時(shí)，一致性一般;ICC≥0.75時(shí)，一致性好[6]。

2 結(jié)果

2.1 指南檢索結(jié)果

共檢索相關(guān)文獻(xiàn)1328篇，初步篩選指南35篇。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除16篇重復(fù)指南（包括翻譯版本、更新舊版本）、5篇成人與兒童共同指南、6篇非循證指南，4篇基于權(quán)威指南內(nèi)容制訂的指南，最終納入4篇指南。指南篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 指南基本特征

納入指南分別來(lái)自美國(guó)AAP[7]、國(guó)際ISPAD[8]、馬來(lái)西亞MaHTAS[9]、英國(guó)NICE[10]。4篇指南時(shí)間跨度為2013～2018年，均為循證指南，美國(guó)AAP根據(jù)“臨床實(shí)踐指南分級(jí)推薦”制訂證據(jù)級(jí)別及推薦級(jí)別，國(guó)際ISPAD指南中證據(jù)分級(jí)則采用牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心標(biāo)準(zhǔn)，馬來(lái)西亞MaHTAS指南采用加拿大CTFPHE證據(jù)分級(jí)，而英國(guó)NICE指南證據(jù)分級(jí)則采用GRADE標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 指南質(zhì)量的AGREEⅡ評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 ICC一致性檢驗(yàn)? 3名研究者評(píng)定各指南的ICC均> 0.75，評(píng)價(jià)一致性較高，評(píng)定結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3.2 AGREEⅡ評(píng)分結(jié)果? 各領(lǐng)域得分及評(píng)價(jià)4篇指南總體質(zhì)量相對(duì)較高，其中MaHTAS與NICE指南質(zhì)量評(píng)級(jí)為A級(jí)，而AAP及ISPAD指南質(zhì)量評(píng)級(jí)為B級(jí)。各領(lǐng)域中“清晰性”與“范圍與目的”得分較高，而“嚴(yán)謹(jǐn)性”與“應(yīng)用性”得分相對(duì)較低，結(jié)果見(jiàn)表2。

3 討論

藥物治療推薦意見(jiàn)各指南基本一致。①1型糖尿病：1型糖尿病一經(jīng)診斷后，必須盡快開(kāi)始胰島素治療（如果出現(xiàn)酮癥通常在6 h內(nèi)），防止代謝失代償和酮癥酸中毒[8]。以最佳代謝控制為目標(biāo)，通過(guò)每日多次注射或泵送治療與基礎(chǔ)胰島素（一定比例的中效或長(zhǎng)效胰島素）和膳食胰島素（速效或短效胰島素）的不同替代，強(qiáng)化胰島素治療方案已成為兒科糖尿病學(xué)中所有年齡組的金標(biāo)準(zhǔn)[8]，為首選方案[9]。餐前注射胰島素優(yōu)于餐后注射胰島素，如有可能應(yīng)優(yōu)先使用[8，10]。速效胰島素和常規(guī)胰島素應(yīng)用于兒童的危機(jī)治療[8-10]，由于預(yù)混胰島素劑量固定，不能靈活調(diào)整劑量，不推薦兒童使用[8-9]，但在控制血糖有一定優(yōu)勢(shì)[11-12]。②2型糖尿病：兒童青少年在確診為2型糖尿病后，臨床醫(yī)師應(yīng)在改變生活方式（包括營(yíng)養(yǎng)與體育運(yùn)動(dòng)）的同時(shí)，將二甲雙胍作為一線治療藥物[7-8]。該藥物存在胃腸道不良反應(yīng)，建議初始治療劑量為500 mg/d。隨后每1～2周增加劑量500 mg，直至最大劑量2000 mg/d（每日分次服用）[7-8]，高于2000 mg/d的用藥劑量并無(wú)法額外增加治療效果[8]。出現(xiàn)酮癥的患兒應(yīng)行皮下或靜脈注射胰島素治療，以迅速糾正代謝異常;通常起始劑量為0.25～0.50 U/kg，每日1次，中效或基礎(chǔ)胰島素可有效控制代謝，治療目標(biāo)為糖化血紅蛋白< 7.0%[8]。目前美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的用于兒童降糖藥物僅有二甲雙胍和胰島素，但噻唑烷二酮類(lèi)和腸降糖素也偶爾用于18歲以下的青少年[13]。TODAY[14]研究表明，在維持血糖控制方面，二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮在維持血糖方面優(yōu)于單用二甲雙胍。但是由于羅格列酮未獲FDA批準(zhǔn)用于兒童，且在成人中報(bào)告的嚴(yán)重不良反應(yīng)限制在臨床中的應(yīng)用[15]。由于磺酰脲類(lèi)藥物增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，使β細(xì)胞功能快速受損，因此不推薦應(yīng)用[16-17]。

4篇指南在各個(gè)領(lǐng)域中均有優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)。如NICE指南在附件中詳細(xì)闡述經(jīng)濟(jì)學(xué)分析、證據(jù)與級(jí)別等;AAP指南則詳細(xì)描述推薦意見(jiàn)的對(duì)健康的益處，不良反應(yīng)和危險(xiǎn)，明確闡述證據(jù)級(jí)別與推薦級(jí)別的關(guān)系;MaHTAS指南在嚴(yán)謹(jǐn)性領(lǐng)域得分最高，包括詳細(xì)的檢索證據(jù)及標(biāo)準(zhǔn)、推薦建議形成、是否外審及指南更新等，并采用AGREEⅡ進(jìn)行自評(píng)，各個(gè)領(lǐng)域均能兼顧，因此質(zhì)量較高。ISPAD指南涵蓋衛(wèi)生問(wèn)題雖然較廣，但是開(kāi)發(fā)者在指南中未陳述指南的有關(guān)證據(jù)的檢索、推薦建議的形成及指南實(shí)施等內(nèi)容，導(dǎo)致指南各領(lǐng)域分值不高。如果指南在制訂過(guò)程中參照各領(lǐng)域條目進(jìn)行闡述，不僅提高指南的質(zhì)量，而且增強(qiáng)可信度與可讀性。開(kāi)發(fā)者還可根據(jù)需求，制作簡(jiǎn)化版指南、家長(zhǎng)手冊(cè)等工具方便使用者應(yīng)用。

目前，我國(guó)現(xiàn)有的《兒童及青少年糖尿病的胰島素治療指南（2010年版）》[18]、《兒童青少年2型糖尿病診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[19]是以國(guó)外指南為基準(zhǔn)，在專(zhuān)家達(dá)成共識(shí)的基礎(chǔ)上制訂的，但并不符合循證指南制訂標(biāo)準(zhǔn)。借鑒國(guó)外高質(zhì)量指南的制訂標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范證據(jù)與當(dāng)?shù)丶膊∝?fù)擔(dān)、人種及衛(wèi)生資源條件相結(jié)合，循證制訂出高質(zhì)量證據(jù)支持的本土化指南是我國(guó)兒童臨床指南的發(fā)展方向與基石[20]。因此迫切需要我國(guó)兒科學(xué)者進(jìn)行多中心的協(xié)作、多中心前瞻性的研究和流行病學(xué)調(diào)查。此外，在指南制訂的過(guò)程中，如參照AGREEⅡ的六大評(píng)分領(lǐng)域，可制訂出高質(zhì)量的循證臨床指南。

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（收稿日期：2019-03-21? 本文編輯：李亞聰）