《新生兒黃疸規(guī)范化用藥指導專家建議》專家編寫組

[摘要] 新生兒黃疸是新生兒期常見的黃疸性疾病，分為生理性黃疸和病理性黃疸。因膽紅素在體內(nèi)積聚而出現(xiàn)皮膚、黏膜和鞏膜黃染。盡管大多數(shù)新生兒黃疸預后良好，但部分嚴重者可發(fā)生膽紅素腦病，造成永久性神經(jīng)損害或終身殘疾，甚至危及生命。新生兒黃疸的治療手段包括光療、換血和藥物等，為了規(guī)范和指導基層醫(yī)療單位使用藥物，本文從治療原則、藥物應用及特殊療法等方面闡述規(guī)范化用藥。

[關鍵詞] 新生兒;黃疸;膽紅素;藥物;治療

[中圖分類號] R722.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）09（c）-0105-06

Expert suggestions on standardized medication guidance for neonatal jaundice

Expert Recommendation Group for Standardized Medication Guidance of Neonatal Jaundice

[Abstract] Neonatal jaundice is a common jaundice disease in the neonatal period， which is divided into physiological jaundice and pathological jaundice. There is stained yellow skin， mucosa and sclera due to the bilirubin accumulation. What is worse， a part of severe cases may result in bilirubin encephalopathy， permanent neurological damage and disability， or even death， even though most prognosis of neonatal jaundice is well. The treatment of neonatal jaundice includes phototherapy， exchange transfusion and drugs， in order to standardize and guide the use of drugs in primary medical units， this paper makes an expatiation on programmed drugs administration based on principles of treatment， drug application， special therapy， etc.

[Key words] Neonates; Jaundice; Bilirubin; Drugs; Treatment

黃疸是新生兒期常見表現(xiàn)，大多在出生后2～3 d出現(xiàn)，4～6 d為高峰期，大部分為生理性過程，少數(shù)可發(fā)展為高膽紅素血癥，嚴重者可導致急性膽紅素腦病及核黃疸，造成永久性神經(jīng)損害或終身殘疾，甚至危及患兒生命。適時、有效的評估及處理對于預防膽紅素腦病的發(fā)生、降低其致殘率和致死率具有十分重要的意義[1]。

目前大多數(shù)新生兒生后2～3 d就隨母親出院回到家中，由于對新生兒黃疸認識不足，缺乏定期監(jiān)測。當出現(xiàn)嚴重的高膽紅素血癥時，若處理不當，錯過最佳干預時機，容易導致膽紅素腦病。中國新生兒膽紅素腦病研究協(xié)作組進行的大規(guī)模新生兒膽紅素腦病流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，膽紅素腦病的發(fā)病率高達收治患兒總數(shù)的4.8%[2]。另有文獻報道，4年內(nèi)4479例新生兒高膽紅素血癥中，重度高膽紅素血癥104例，發(fā)生率為2.32%;膽紅素腦病32例，占全部高膽紅素血癥病例的0.71%，占重度高膽紅素血癥的30.8%，其中7例新生兒死亡原因為膽紅素腦病[3]。因此，醫(yī)務人員應重視新生兒黃疸的管理，注意出生后的規(guī)范監(jiān)測、評估和隨訪，早期識別高危因素并及時干預[4-6]。

1 治療原則

目前新生兒黃疸有很多有效的治療手段，如光療、換血和藥物等，住院的患兒主要采用光療進行治療，大部分患兒通過治療可有效避免膽紅素腦病的發(fā)生。為此，美國兒科學會、中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組分別頒布并依據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)多次修改《新生兒黃疸臨床防治指南》，根據(jù)小時膽紅素曲線對新生兒按照不同危險程度及不同時間段進行相應的干預建議[7-10]。新生兒出生后的膽紅素水平是一個動態(tài)變化的過程，因此在診斷高膽紅素血癥時需考慮其胎齡、日齡和是否存在高危因素，高危因素包括同族免疫性溶血、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）、窒息、顯著嗜睡、體溫不穩(wěn)定、敗血癥、代謝性酸中毒、低白蛋白血癥。對于胎齡≥35周的新生兒，目前多采用美國Bhutani等[11]制作的新生兒小時膽紅素列線圖或美國兒科學會推薦的光療參考曲線作為診斷或干預標準參考[12]，見圖1～3。當膽紅素水平超過95百分位時定義為高膽紅素血癥，應予以干預。

依據(jù)上述建議及指南，當考慮光療或低危、中?；純哼_到或超過美國兒科學會（AAP）指南小時膽紅素列線圖中的40百分位線，且未達到光療標準時，可以開始給予藥物干預及密切觀察，必要時開始光療;在光療時也可同時服用藥物以促進膽紅素的排泄，但對膽紅素水平已達換血標準，或已出現(xiàn)膽紅素腦病需馬上住院換血治療;伴有膽管或消化道畸形或遺傳代謝疾病的新生兒黃疸需咨詢?？漆t(yī)生;膽汁淤積型黃疸需特殊治療;對于已經(jīng)出院回家的新生兒黃疸患兒，必須進行密切觀察，如未達到光療標準，可以給予藥物治療。

2 藥物應用

2.1 中藥制劑

中醫(yī)稱新生兒黃疸為“胎黃”，臨床上表現(xiàn)為皮膚明黃、舌質(zhì)紅、苔黃，屬高間接膽紅素血癥，中藥主要有茵梔黃和清肝利膽口服液。

2.1.1 茵梔黃? 茵梔黃劑型分為口服液及顆粒劑，與退黃有關的成分主要是茵陳，主要適用于大便較秘結、肝膽濕熱且熱更重的新生兒黃疸。

2011年《中華兒科雜志》發(fā)表的一篇關于茵梔黃口服液治療足月新生兒高間接膽紅素血癥的多中心隨機對照研究[13]，全國共有16家三級醫(yī)院參與該項研究，納入足月兒1177例。結果顯示，對膽紅素水平達到或超過Bhutani曲線低危區(qū)和中低危區(qū)分界水平（即第40百分位線）但尚未達到光療干預標準的患兒，單獨使用茵梔黃口服液（5 mL/次，2 次/d，用藥5 d）治療，可提高不需光療的概率或降低光療的概率;茵梔黃口服液（5 mL/次，2 次/d，用藥5 d）聯(lián)合光療治療新生兒黃疸，可提高停光療后第3天和第5天的膽紅素水平下降率;茵梔黃口服聯(lián)合光療組的不良反應與單純光療組比較差異無統(tǒng)計學意義，大便>5 次/d的發(fā)生率稍高，但停藥后可恢復。

另外有報道茵梔黃顆粒聯(lián)合藍光組的黃疸消退天數(shù)明顯短于單純藍光組，但臨床研究證據(jù)級別為低質(zhì)量。另一項包含7篇隨機對照試驗（RCT）的Meta分析簡單描述了不良反應發(fā)生情況，結果發(fā)現(xiàn)茵梔黃顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組共15例腹瀉，常規(guī)西醫(yī)對照組5例腹瀉，加蒙脫石散好轉，其中3例為輕度腹瀉，停藥后消失[14]。

用法與用量：①茵梔黃口服液（強推薦）口服，1支/d（10 mL/支），分2～3次服用，療程5～7 d;②茵梔黃顆粒（一般推薦）口服，1 包/d（3 g/包），分2～3次服用，療程5～7 d。

不良反應：主要為腹瀉，建議服藥期間觀察患兒的大便次數(shù)及性狀，大便次數(shù)增加>5 次/d，減量或停藥;若出現(xiàn)水樣便或血便，立即停藥，到醫(yī)療機構進一步診療。目前茵梔黃口服制劑與G-6-PD缺乏的患兒發(fā)生溶血的個例尚無明確的結論，有待進一步研究，建議G-6-PD缺乏者謹慎使用。

2.1.2 清肝利膽口服液? 清肝利膽口服液主要適用于納差、大便較溏爛等消化道癥狀明顯、肝膽濕熱且濕重的新生兒黃疸。

清肝利膽口服液能促進黃疸的減退，但臨床研究證據(jù)級別為低質(zhì)量。

用法與用量（一般推薦）：口服，3～5 mL/次，2～3次/d，療程5～7 d。

不良反應：惡心、嘔吐、一過性皮疹、大便次數(shù)增多，停藥后消失[15-16]。

2.2 西藥制劑

2.2.1 白蛋白? 白蛋白可結合血漿中未結合的膽紅素，使之不能透過血腦屏障，減少膽紅素腦病的發(fā)生，并能加快膽紅素轉運，降低血漿未結合膽紅素水平[17]。

適應證：①需藍光照射治療的新生兒黃疸，可考慮聯(lián)合應用白蛋白，對有效降低血清總膽紅素、間接膽紅素水平有一定幫助;②嚴重高膽紅素血癥，當血清膽紅素水平接近換血值，給予白蛋白輸注，可結合游離膽紅素，降低血中游離膽紅素進入血腦屏障的風險，縮短光療時間[18]。

用法與用量（強推薦）：白蛋白1 g/kg，靜脈滴注。

注意事項：①白蛋白輸注時，需密切監(jiān)測患兒有無過敏反應;②輸注白蛋白結合游離膽紅素，使結合膽紅素比例增高，光療時注意青銅癥發(fā)生;③由于白蛋白相對分子質(zhì)量及濃度較大，具有擴容作用，易增加心臟負荷，使用時需用輸液泵控制白蛋白的用量與滴速，一般采用先慢后快，必要時在使用前先檢查患兒的心、腎功能，如有不適立即停用。

2.2.2 苯巴比妥? 新生兒肝臟葡萄糖醛酸轉移酶活性較低，苯巴比妥具有誘導酶活性的作用而增強肝臟清除膽紅素的能力，使血清膽紅素水平下降[19-20]。

適應證：①有高膽紅素血癥家族史的新生兒，根據(jù)新生兒黃疸高峰多在4～6 d出現(xiàn)，且苯巴比妥在口服2～3 d后才明顯發(fā)揮作用的特點，建議出生后24 h～3 d給藥;②苯巴比妥可增加膽小管的膽汁流量，可用于新生兒溶血癥、G-6-PD缺陷癥、繼發(fā)膽汁黏稠的高結合膽紅素血癥的輔助治療。

用法與用量（一般推薦）：有高膽紅素血癥家族史的新生兒，生后24 h～3 d給藥，口服劑量為5～8 mg/（kg·d），分2～3次服用，持續(xù)3～5 d[21]。

注意事項：①因其有中樞神經(jīng)抑制作用，可引起新生兒嗜睡、反應差等不良反應，一般不建議使用;②對孕婦臨產(chǎn)前使用苯巴比妥預防新生兒高膽紅素血癥，療效尚不確定。

2.2.3 微生態(tài)制劑? 益生菌可通過參與膽汁代謝減少膽紅素肝腸循環(huán)，促進膽紅素的轉化和排泄，在綜合治療的基礎上，輔助治療可降低膽紅素濃度，縮短黃疸持續(xù)時間。Meta分析提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌制劑可有效降低新生兒黃疸的持續(xù)時間，加速黃疸消退，并提高新生兒黃疸的治療效果[22]。在新生兒黃疸常規(guī)治療基礎上加用酪酸梭菌二聯(lián)活菌制劑，總有效率提高，治療時間縮短[23-25]。酪酸梭菌產(chǎn)生酪酸，為結腸上皮細胞提供能量，降低β-葡萄糖醛酸苷酶活性，增加膽紅素排出[25]。嬰兒雙歧桿菌對母乳寡聚糖利用率較高[26-27]，產(chǎn)生的維生素K1和B族維生素可補充光療時核黃素缺乏及預防出血的發(fā)生風險[28]。

中華預防醫(yī)學會微生態(tài)學分會兒科學組對近10年來國內(nèi)兒童使用的益生菌臨床應用文獻進行了系統(tǒng)性檢索評價[29]，推薦使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌散/膠囊（A級推薦）、枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒（A級推薦）、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散（B級推薦）、地衣芽孢桿菌活菌顆粒（B級推薦）、布拉酵母菌（B級推薦）、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（B級推薦）、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（B級推薦）?！兑嫔鷥嚎婆R床應用循證指南》[29]推薦雙歧桿菌三聯(lián)活菌制劑和酪酸梭菌二聯(lián)活菌制劑用于新生兒黃疸的治療。

適應證：新生兒黃疸考慮光療即可開始口服輔助治療，特別是采用配方奶喂養(yǎng)的新生兒。

用法與用量（一般推薦）：雙歧桿菌三聯(lián)活菌散，每次0.5 g，3 次/d。酪酸梭菌二聯(lián)活菌，1袋（粒）/次，2～3 次/d。

注意事項：益生菌用于新生兒黃疸的治療效果與菌株相關，國內(nèi)外益生菌菌株有異同，使用前應咨詢?？漆t(yī)生;目前微生態(tài)制劑極少有致病性的報道[30]。

2.2.4 丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）? 母嬰血型不合溶血病新生兒使用IVIG可封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的Fc受體，減少吞噬細胞對致敏紅細胞的破壞。

適應證：母嬰血型不合溶血病新生兒，如果加強光療后血清或血漿膽紅素仍然繼續(xù)上升，或在換血療法閾值的2～3 mg/dL（34～51 μmol/L）之內(nèi)，則推薦給予IVIG[12，31]。

用法與用量（一般推薦）：IVIG 0.5～1.0 g/kg于2～4 h靜脈持續(xù)滴注，必要時可12 h后重復使用1劑[32]。

注意事項：有使用IVIG適應證的母嬰血型不合溶血病患兒較少。

雖有實驗室證據(jù)確診但黃疸輕、無需光療者不需要使用IVIG;達光療者先光療，如果黃疸程度重、進展快，經(jīng)光療+IVIG后，血清膽紅素水平仍上升且達到換血水平應首先予以換血治療。

3 特殊治療

3.1 黃疸合并感染

新生兒敗血癥會導致黃疸或黃疸加重，其原因為細菌毒素一方面可抑制肝酶活性，另一方面促進紅細胞破壞，從而使血清膽紅素升高;在G-6-PD缺乏的高發(fā)地區(qū)，感染往往是引起G-6-PD溶血的重要原因。

因此，對于黃疸合并感染者，應加強抗感染，如果膽紅素水平達光療標準予以光療，重癥感染如需增強免疫功能可給予IVIG。國內(nèi)有個別報道指出，脾氨肽口服凍干粉只通過提高免疫功能，增強新生兒抗感染能力，從而降低感染發(fā)生率[32]。

用法與用量（一般推薦）：黃疸合并肺炎及敗血癥患兒，首先選擇敏感的抗生素，重癥感染可聯(lián)用IVIG，脾氨肽口服凍干粉可用于輔助治療，一般為2 mg口服，1 次/d，連續(xù)使用7 d。

3.2 G-6-PD缺乏癥

G-6-PD缺乏癥主要是由于紅細胞G-6-PD酶活性缺乏使其抗氧化損傷能力下降，導致膽紅素生成增加和膽紅素結合能力不足，使膽紅素生成和排泄失衡所致。而G-6-PD缺乏是新生兒黃疸的重要病因，對G-6-PD缺乏的新生兒進行早期干預，可避免引起核黃疸及其他并發(fā)癥。一些南部G-6-PD缺乏高發(fā)地區(qū)，例如：廣東、湖南、江西部分地區(qū)等，對于新生兒黃疸行常規(guī)G-6-PD檢測對預防溶血性貧血有重要意義[33]。

G-6-PD的治療：①積極治療高膽紅素血癥，防止膽紅素腦病的發(fā)生，達到光療標準者應給予光療，注意補充維生素B2，補充保證足夠的液體，達到換血時予以換血，溶血嚴重出現(xiàn)茶色尿者應同時使用碳酸氫鈉堿化尿液;②溶血性貧血較輕者，不需要輸血，去除誘因后1周內(nèi)大多自行停止，注意發(fā)生溶血危象，嚴重者可輸G-6-PD正常的紅細胞1～2次，同時密切注意腎功能，若出現(xiàn)腎衰竭，應即時采取有效措施;③原發(fā)病治療，如新生兒敗血病抗感染;④對癥治療;⑤新生兒出生時避免使用維生素K1等藥物;⑥避免接觸樟腦丸、熊膽、黃連、珍珠粉等誘因，母親服用氧化劑類藥物或進食蠶豆后不要給新生兒哺乳[34]。

3.3 膽汁淤積綜合征（高結合膽紅素血癥）

新生兒黃疸的另一類型是高結合膽紅素血癥，是肝膽功能障礙的表現(xiàn)，常出現(xiàn)于出生1周后，多為病理性疾病。近年發(fā)病率逐年升高，大約每2500名同年齡階段的新生兒中就有1例膽汁淤積性黃疸患兒[4]。如果治療不及時，可致患兒生長發(fā)育遲緩、脂類和維生素吸收不良，嚴重者發(fā)展為膽汁性肝纖維化、肝硬化、肝衰竭。

目前臨床治療的藥物多借鑒成人經(jīng)驗，在新生兒膽汁淤積性黃疸中的應用多不規(guī)范，療效及安全性評價尚缺乏大樣本的循證醫(yī)學證據(jù)。因此根據(jù)有限的臨床經(jīng)驗報道[35-39]及近年國內(nèi)外對利膽藥物機制的基礎研究進展[40-41]，利用現(xiàn)有的真實世界證據(jù)，本研究僅對目前應用較廣泛并得到認可的治療藥物推薦如下：

3.3.1 茵梔黃口服液? 作為傳統(tǒng)的中藥茵梔黃方劑，在亞洲地區(qū)作為新生兒黃疸的防治用藥已有幾個世紀[42]，療效顯著。

用法與用量（一般推薦）：體質(zhì)量>3 kg者5 mL/次，2 次/d，口服;體質(zhì)量<3 kg者3 mL/次，2 次/d，口服[13]。

3.3.2 熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）? UDCA是目前美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的唯一用于治療膽汁淤積的藥品，新生兒特別是早產(chǎn)兒的應用療效及安全性是肯定的。

用法與用量（強推薦）：10 mg/（kg·次），2 次/d，口服。

3.3.3 苯巴比妥? 苯巴比妥作為一種肝藥酶誘導劑，誘導肝細胞微粒體葡萄糖醛酸轉移酶和Na+-K+-ATP酶活性，增強膽酸的合成，增加膽汁流量，促進膽汁排泄。

用法與用量（一般推薦）：1.5～2.5 mg/（kg·次），2 次/d，口服[4]。

3.4 母乳性黃疸

母乳性黃疸通常發(fā)生于純母乳喂養(yǎng)或以母乳喂養(yǎng)為主的新生兒，足月兒多見，以未結合膽紅素升高為主，其發(fā)生率占出生4～7 d新生兒黃疸患兒的49.25%。目前母乳性黃疸的發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與新生兒膽紅素肝腸循環(huán)增加和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶活性異常等有關[4，8]。如果母乳性黃疸較重，高膽紅素血癥明顯時，必須要查明有無其他病因，黃疸指數(shù)過高時也應考慮光療。

目前用于治療新生兒母乳性黃疸的藥物尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，根據(jù)有限的臨床研究僅對目前應用較廣泛并得到認可的治療藥物推薦如下。

3.4.1 茵梔黃口服液? 用法與用量（一般推薦）：體質(zhì)量>3 kg者5 mL/次，2 次/d，口服;體質(zhì)量<3 kg者3 mL/次，2 次/d，口服[11]。

3.4.2 清肝利膽口服液? 有研究發(fā)現(xiàn)，清肝利膽口服液可減少膽紅素肝腸循環(huán)，加速其分解和排泄，且未見明顯不良反應，可作為治療新生兒母乳性黃疸的常規(guī)用藥[43-44]。

用法與用量（一般推薦）：3～5 mL/次，2～3 次/d，口服。

3.4.3 益生菌? 研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片可促進新生兒正常腸道菌群的建立，加速腸道內(nèi)膽紅素還原成尿膽原、糞膽原排出體外，并可降低糞便黏度，促進胃腸蠕動，有利于腸道中的膽紅素排出[45]。

用法與用量（一般推薦）：雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片0.25 g/次，2 次/d，口服。

注：苯巴比妥因其有神經(jīng)抑制作用，可引起新生兒嗜睡、反應差等不良反應，一般不建議使用。

4 展望

本專家編寫組建議既參考美國兒科學會發(fā)布的《新生兒高膽紅素血癥處理指南》，又更適合我國實際情況，可用于指導和規(guī)范基層醫(yī)療單位使用藥物治療新生兒黃疸，期望我國兒科工作者在重視學習國際新理論和實踐的同時，注意總結、探索中國特色，為患者提供更好的醫(yī)療服務。

執(zhí)筆專家（按姓氏拼音排序）：陳運彬（廣東省婦幼保健院）;黃為民（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院）;黃磊（山東省婦幼保健醫(yī)院）;華子瑜（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院）;李文（山東大學齊魯醫(yī)院）;李占魁（西北婦女兒童醫(yī)院）;錢新華（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院）;汪吉梅（復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）;熊虹（鄭州大學附屬兒童醫(yī)院? 河南省兒童醫(yī)院）;楊傳忠（南方醫(yī)科大學附屬深圳婦幼保健院）;岳少杰（中南大學湘雅醫(yī)院）;鐘丹妮（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）。

參與本建議編寫與討論的專家（按姓氏拼音排序）：陳運彬（廣東省婦幼保健院）;崔其亮（廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院）;封志純（北京軍區(qū)總醫(yī)院附屬八一兒童醫(yī)院）;郭文香（河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院）;黃為民（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院）;黃磊（山東省婦幼保健院）;華子瑜（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院）;胡毓華（南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院）;李文（山東大學齊魯醫(yī)院）;李貴南（湖南省兒童醫(yī)院）;李占魁（西北婦女兒童醫(yī)院）;劉克戰(zhàn)（山西省兒童醫(yī)院）;錢新華（南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院）;喬彥霞（石家莊市第四醫(yī)院）;田秀英（天津市中心婦產(chǎn)醫(yī)院）;汪吉梅（復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）;王艷芬（山西大醫(yī)院）;夏世文（湖北省婦幼保健院）;熊虹（鄭州大學附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院）;徐發(fā)林（鄭州大學第三附屬醫(yī)院）;楊傳忠（南方醫(yī)科大學附屬深圳婦幼保健院）;尹建英（河北省人民醫(yī)院）;岳少杰（中南大學湘雅醫(yī)院）;鐘丹妮（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院）;周曉玉（南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院）。

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（收稿日期：2019-06-13? 本文編輯：任? ?念）