李芷君，張杰，張麗，佟仲生

0 引言

在中國乳腺癌發(fā)病率居女性常見的惡性腫瘤首位，死亡率居第二，僅次于肺癌[1]。臨床研究表明，20%～30%早期乳腺癌會出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而進展為晚期乳腺癌，即復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌（recurrent metastatic breast cancer,rMBC），而3%～10%乳腺癌患者在初次診斷時即有遠處轉(zhuǎn)移，即初診Ⅳ期乳腺癌（de novometastatic breast cancer,DnMBC）[2-3]；不同于早期乳腺癌，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療旨在延長患者生存時間、提高生存質(zhì)量，而初診Ⅳ期乳腺癌患者往往初診時已失去手術(shù)根治機會，其精神、心理和生活質(zhì)量均受到嚴(yán)重影響，同時，由于其具有特殊的臨床病理學(xué)特征，且在晚期乳腺癌中的比率呈逐年上升的趨勢[4]，越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。本回顧性研究旨在了解初診Ⅳ期乳腺癌患者的臨床病理學(xué)特征，并探討其預(yù)后影響因素，以期為臨床診療提供一定的指導(dǎo)意見。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2011年1月—2016年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的124例初診Ⅳ期乳腺癌患者，占同期收治的1 060例晚期乳腺癌患者的11.7%。研究者入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）女性；（2）經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)診斷的單側(cè)乳腺癌并且初次診斷時即有遠處轉(zhuǎn)移；（3）有相對完整的臨床病理學(xué)資料，包括發(fā)病年齡、原發(fā)腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)分期、Ki-67表達水平、激素受體狀態(tài)、HER2表達情況、轉(zhuǎn)移及治療情況等；（4）隨訪資料完整。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：男性乳腺癌、早期或局部晚期乳腺癌、原發(fā)性雙乳癌、合并其他惡性腫瘤、臨床病理資料不完整、失訪等。經(jīng)查CA153、CA125、CEA及TPSA等指標(biāo)，尚未發(fā)現(xiàn)初治Ⅳ期患者與其他乳腺癌患者有差異，可能有待進一步積累病例統(tǒng)計。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且所有患者已簽署知情同意書。

1.2 定義

根據(jù)AJCC第七版TNM分期指南標(biāo)準(zhǔn)，對初次診斷為乳腺癌的患者進行分期，Ⅳ期者即定義為初診Ⅳ期乳腺癌[5]。采用免疫組織化學(xué)法對雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）進行檢測，核染色陽性率≥1%定義為陽性，ER和（或）PR陽性定義為激素受體（hormone receptor,HR）陽性乳腺癌。根據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology,ASCO）和美國病理學(xué)家協(xié)會（College of American Pathologists,CAP）指南推薦的評分系統(tǒng)進行人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）評價，免疫組織化學(xué)染色結(jié)果為0或1+為陰性，3+為陽性，2+則進行熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization,FISH）檢測，F(xiàn)ISH陽性即判定為HER2陽性，若因故未作FISH，則歸為陰性組。

1.3 隨訪

采用門診復(fù)查、住院檢查或電話詢問等方式對患者進行隨訪。隨訪截止時間為2018年11月30日或患者死亡時間。無進展生存期（progression-free survival,PFS）指從初診至腫瘤進展或死亡時間，總生存期（overall survival,OS）是指從初診至死亡或隨訪截止時間。計算1、3年P(guān)FS和3、5年OS。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行分析，GraphPad Prism7軟件進行繪圖，用卡方檢驗進行頻數(shù)資料組間比較，用Kaplan-Meier法進行生存估計，Logrank統(tǒng)計進行單因素分析，Cox回歸方法進行多因素分析，P值均為雙側(cè)值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征及治療方式

124例初診Ⅳ期乳腺癌患者中位年齡為53（26～77）歲。接受手術(shù)治療的患者30例，其中8例在解救化療前接受手術(shù)治療，其余22例患者在接受不同周期數(shù)解救化療后再接受手術(shù)治療，接受手術(shù)的平均時間點為確診乳腺癌后8.5（0～22）月，見表1。

2.2 患者生存分析

124例患者中位隨訪時間29（2～88）月，中位PFS為14（10.6～17.4）月，1年和3年P(guān)FS分別為51.6%和14.1%，中位OS為35（29.1～40.9）月，3年和5年OS分別為46.1%和25.8%，見圖1。

2.3 預(yù)后單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤T分期、ER狀態(tài)、HER2表達情況、Ki-67指數(shù)、分子分型以及首發(fā)轉(zhuǎn)移器官數(shù)目與患者PFS相關(guān)（P＜0.05），原發(fā)腫瘤T分期、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER2表達情況、分子分型、首發(fā)轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、是否內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、是否肝轉(zhuǎn)移以及是否進行乳腺原發(fā)腫瘤手術(shù)與患者OS相關(guān)（P＜0.05），見表2。

2.4 多因素分析結(jié)果

Cox多因素分析結(jié)果顯示，HR（hazard ratio）＞1表示復(fù)發(fā)死亡風(fēng)險增加，其中，ER狀態(tài)及原發(fā)腫瘤T分期為初診Ⅳ期乳腺癌患者PFS及OS的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

2.5 亞組生存分析

根據(jù)患者的原發(fā)腫瘤T分期、不同分子分型、首發(fā)轉(zhuǎn)移器官數(shù)目、是否骨轉(zhuǎn)移、是否肺/胸膜轉(zhuǎn)移、是否肝轉(zhuǎn)移、手術(shù)治療情況及放療情況等因素對OS的影響進行亞組分析，各亞組間生存曲線見圖2。

2.6 不同分子分型與首發(fā)遠處轉(zhuǎn)移部位的關(guān)系

相比于其他兩組，HR±/HER2+組更易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）；HR+/HER2-組患者更易發(fā)生骨、肺/胸膜轉(zhuǎn)移，HR±/HER2+組患者更易發(fā)生多發(fā)器官轉(zhuǎn)移，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表1 初診Ⅳ期乳腺癌患者的臨床病理特征及治療情況Table1 Clinicopathological characteristics and treatments of de novo metastatic breast cancer(DnMBC) patients

圖1 初診Ⅳ期乳腺癌患者PFS和OS曲線Figure1 Kaplan-Meier curves of PFS and OS of de novo DnMBC patients

表3 初診Ⅳ期乳腺癌患者PFS及OS多因素分析Table3 Multivariate analysis of PFS and OS of de novo DnMBC patients

2.7 不同分子分型與原發(fā)腫瘤手術(shù)治療的關(guān)系

接受手術(shù)治療的多為HR+/HER2-組患者，但與HR±/HER2+及HR-/HER2-相比，OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.784）。HR+/HER2-組中，接受手術(shù)治療的患者OS優(yōu)于未行手術(shù)治療者，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.026），HR±/HER2+、HR-/HER2-組中，是否接受手術(shù)治療對OS無明顯影響，見圖3。

2.8 不同原發(fā)腫瘤T分期與手術(shù)治療的關(guān)系

表2 初診Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后單因素分析Table2 Univariate analysis of PFS and OS of de novo DnMBC patients

圖2 初診Ⅳ期乳腺癌各亞組OS分析Figure2 Kaplan-Meier OS curves of each subgroup of de novo DnMBC patients

表4 初診Ⅳ期乳腺癌首發(fā)轉(zhuǎn)移部位與分子分型的關(guān)系Table4 Association between first metastasis sites and molecular subtype of de novo DnMBC patients

T1-2期患者接受手術(shù)治療的比例高于T3-4期患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.014）。T1-2期組中，是否接受手術(shù)治療對OS無明顯影響（P=0.324）；T3-4期組中，接受手術(shù)治療的患者OS優(yōu)于未行手術(shù)治療者，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.014），見圖4。

3 討論

近年來，中國乳腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢。據(jù)估計，3%～10%的晚期乳腺癌患者為初診Ⅳ期乳腺癌[2-3]，相比于早期乳腺癌發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，此類患者有其獨特的特征[4]。

一項2006—2010年關(guān)于亞洲初診Ⅳ期乳腺癌患者的研究報道發(fā)現(xiàn)其臨床病理特征更具侵襲性，即腫瘤體積偏大、多發(fā)器官及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移比例偏高[6]；Andre等[7]也得出了類似的結(jié)論。本研究通過對2011—2016年共124例初診Ⅳ期患者的臨床病理特征及治療方式進行分析歸納，發(fā)現(xiàn)HER2+比例高達31.5%，絕經(jīng)后患者及腫瘤T4期患者占比更高，75%的患者Ki-67≥20%，41.9%的患者發(fā)生多器官轉(zhuǎn)移，54.8%的患者發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，驗證了初診Ⅳ期乳腺癌具有更高的侵襲性的特點；同時，本研究也發(fā)現(xiàn)，同Bhoo-Pathy[6]、Leone等[8]報道相似，初診Ⅳ期乳腺癌患者激素受體陽性占比亦高，其中ER+者72.6%，PR+者62.9%，此特點使激素治療成為可能，為更多的患者增加了治療方法，或許與其較好的預(yù)后相關(guān)。本研究中90%以上的患者初始即接受解救化療，化療所占比例顯著高于Cortesi等[9]相關(guān)報道；考慮到各地區(qū)人群的傳統(tǒng)觀念不同，中國人更追求積極全面的治療，從而能夠長期存活，而西方人群因更追求高質(zhì)量的生活而顧及到化療不良反應(yīng)，故可能導(dǎo)致上述治療差異的產(chǎn)生，同時，本研究時間更近，其治療方法更能體現(xiàn)當(dāng)下盡早積極治療的原則。因此，基于以上研究結(jié)果，我們認為對于腫瘤較大、Ki-67高表達、絕經(jīng)后的乳腺癌初診患者應(yīng)加強內(nèi)臟器官的排查，避免遺漏，盡可能做到早診斷、早干預(yù)，從而延長遠期生存。

圖3 初診Ⅳ期乳腺癌不同分子分型手術(shù)治療情況的OS曲線Figure3 OS curves of de novo DnMBC patients with different molecular subtypes and surgical treatment

圖4 初診Ⅳ期乳腺癌不同原發(fā)腫瘤T分期患者手術(shù)治療情況的OS分析Figure4 OS curves of de novo DnMBC patients with different T staging and surgical treatment

研究報道，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位生存時間為2～3年[10-13]；Andre等[7]報道了1987—1993年初診Ⅳ期乳腺癌患者的中位生存時間為23月，1994—2000年為29月，其中，近50%的患者為多發(fā)器官轉(zhuǎn)移，50%以上的患者發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；Bhoo-Pathy等[6]報道了2001—2005及2006—2010年初診Ⅳ期乳腺癌患者的中位生存時間分別為18、21月，其中大部分患者腫瘤直徑＞5 cm，多發(fā)器官轉(zhuǎn)移及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移比例偏高；本研究中，2011—2016年初診Ⅳ期乳腺癌患者的中位生存時間為35月，5年OS為25.8%，較以往研究更長。本研究預(yù)后相對較好，考慮以下幾點原因：（1）本研究中患者腫瘤負荷相對較低；（2）近年來新藥的不斷問世及治療原則的規(guī)范化、個體化，本研究約90%以上的患者進行了紫杉或蒽環(huán)類的解救化療。相關(guān)研究存在的預(yù)后差異可能與研究對象的地域、種族及治療手段等因素的不同有關(guān)。

本研究多因素分析顯示：ER陰性、原發(fā)腫瘤分期為T3-4期為初診Ⅳ期乳腺癌預(yù)后不良的獨立影響因素；Andre等[7]指出，激素受體陰性、多發(fā)部位轉(zhuǎn)移、累及內(nèi)臟等是初診Ⅳ期乳腺癌患者預(yù)后不良的危險因素，Cortesi等[9]指出HR陰性、未接受化療等為預(yù)后不良的影響因素。由于本研究中約90%以上的患者均接受一線解救化療，因此是否化療對預(yù)后的影響在本研究中尚未體現(xiàn)；同時，雖然內(nèi)臟器官、多發(fā)器官轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后遜于非內(nèi)臟器官、單發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，但并非獨立預(yù)后影響因素。

原發(fā)腫瘤手術(shù)治療是否能使初診Ⅳ期患者獲益，各研究不盡相同。一些研究認為，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤可以改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預(yù)后[14-17]；MF07-01隨機試驗顯示，中位隨訪40月時，局部治療聯(lián)合化療與單純化療相比，總生存期更長，而這種獲益尤其體現(xiàn)在HR+、HER2-、單純骨轉(zhuǎn)移、年齡＜55歲等患者中[14]；也有研究指出原發(fā)腫瘤手術(shù)治療未能給發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者帶來生存獲益[18-19]；前瞻性試驗TBCRC 013指出，對于一線化療有反應(yīng)者，是否進行原發(fā)腫瘤手術(shù)治療對預(yù)后無影響[19]；本研究中，局部手術(shù)治療明顯延長了患者總生存，中位OS較未手術(shù)者提高了27月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；考慮到接受手術(shù)治療的患者一般情況較好、大部分為HR+/HER2-、腫瘤偏小（T1-2期），故良好的預(yù)后也不排除此方面的影響；同時，在不同分子分型組中，HR+/HER2-組患者手術(shù)治療對預(yù)后改善明顯，接受手術(shù)治療的患者OS更長；在不同腫瘤大小中，T3-4期組患者手術(shù)治療效果更好。故我們認為對于HR+/HER2-、腫瘤較大（T3-4期）的初診Ⅳ期乳腺癌患者，若一般情況允許，可以考慮進行原發(fā)腫瘤的姑息性手術(shù)切除治療。目前為止，尚未有指南明確建議初診Ⅳ期乳腺癌患者進行姑息性減瘤術(shù)，還有待大樣本、前瞻性的研究進一步指導(dǎo)治療。

化療及抗HER2靶向治療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療中至關(guān)重要，并且影響預(yù)后。近年來，紫杉類藥物使用率的提高、蒽環(huán)類及紫杉類藥物聯(lián)用的增加明顯改善了患者的預(yù)后[9]；研究指出，HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療較未接受曲妥珠單抗者顯著延長了PFS及OS[9,20-21]，也有研究報道[16,22-23]與之相反。本研究顯示，約66.7%的HER2陽性乳腺癌患者應(yīng)用了曲妥珠單抗靶向治療，與未接受靶向治療者相比，中位OS延長了11月，3年及5年OS均提高了13.6%；同時，接受原發(fā)部位或轉(zhuǎn)移部位放療的患者較未行放療者相比，預(yù)后相對較好，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與接受放療人數(shù)相對較少有關(guān)，從而不能很好地體現(xiàn)出差異。

各分子亞型中，對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移后總生存的報道結(jié)果各不相同，有文獻指出三陰型乳腺癌患者預(yù)后最差[7,10,13,24-26]。本研究中，對于初診Ⅳ期乳腺癌患者，HR+/HER2-亞型預(yù)后最佳，HR±/HER2+次之，HR-/HER2-預(yù)后最差。三陰型患者較差的預(yù)后可能與缺乏相應(yīng)的激素治療及靶向治療位點有關(guān)。在不同轉(zhuǎn)移器官數(shù)目組中，多發(fā)器官轉(zhuǎn)移者的預(yù)后明顯差于單發(fā)器官轉(zhuǎn)移者，中位OS降低了14月，5年OS率降低了25.1%；是否發(fā)生骨、肺/胸膜轉(zhuǎn)移對預(yù)后影響無明顯差異，而發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后顯著差于未累及肝臟者，中位OS降低了20月，5年OS率降低了14.3%。與Saraf等[27]報道類似，本研究發(fā)現(xiàn)HR±/HER2+患者更易發(fā)生多器官轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移，與其較差的預(yù)后或許也存在一定關(guān)系，故我們認為對于HER2+初診Ⅳ期患者更應(yīng)該加強內(nèi)臟器官復(fù)查，避免遺漏內(nèi)臟轉(zhuǎn)移尤其是肝轉(zhuǎn)移。

綜上所述，初診Ⅳ期乳腺癌患者腫瘤負荷較大，并有較高的再進展風(fēng)險，姑息性手術(shù)治療有可能改善HR+/HER2-、腫瘤較大患者的預(yù)后，因此，根據(jù)需要進行積極的個體化治療尤為重要。同時，本研究也存在一定局限性，部分亞組樣本量較少，無法進行統(tǒng)計學(xué)分析，有待進一步收集更大樣本量資料。