苗玉梅

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

1 藥品上市許可持有人制度

新推出的藥品上市許可持有人制度（MAH）明確了MAH的相關(guān)條件、義務(wù)和責(zé)任，同時(shí)也確保了其權(quán)益。這是此次新的藥品管理法中一個(gè)根本性、革命性的變化。自2015年11月5日，第十二屆全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第十七次會(huì)議授權(quán)國務(wù)院在北京、天津等10個(gè)省市開展了MAH試點(diǎn)，至2019年11月4日，已完成了為期4年的試點(diǎn)工作。

北京市藥監(jiān)局是10個(gè)試點(diǎn)城市之一，在試點(diǎn)工作中也積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，了解了藥品上市許可持有人的制度方面的一些優(yōu)勢和存在的問題。陳旭首先對(duì)MAH制度和原有制度進(jìn)行了對(duì)照，核心來說是MAH制度實(shí)現(xiàn)了上市許可和生產(chǎn)許可的分離，獲得藥品批準(zhǔn)文件的主體也出現(xiàn)了變化，原有制度獲得批件必須是具有生產(chǎn)能力的藥品生產(chǎn)企業(yè)，改為藥品上市許可持有人制度后，藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員都可以成為持有人[1]。

在質(zhì)量責(zé)任方面，原有制度各不同環(huán)節(jié)質(zhì)量責(zé)任主體分散，研發(fā)者轉(zhuǎn)讓后不負(fù)法律責(zé)任導(dǎo)致使藥品質(zhì)量無法得到一致性保障，而MAH制度則提出更高要求，持有人對(duì)藥品質(zhì)量全生命周期都負(fù)有責(zé)任，可激發(fā)藥品研發(fā)的動(dòng)力，科研機(jī)構(gòu)或參與研發(fā)工作的臨床專家可真正持有該藥品。成為持有人的條件是取得證書的藥品企業(yè)或藥品研制機(jī)構(gòu)等，必須具備質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)管控能力以及責(zé)任賠償能力。

在持有人的義務(wù)方面，主要是持有人上市放行，生產(chǎn)企業(yè)出廠放行，同時(shí)建立年度報(bào)告制度，每年對(duì)藥品的生產(chǎn)銷售、上市后研究、風(fēng)險(xiǎn)管理的情況，報(bào)當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門。境外持有人所指定的境內(nèi)企業(yè)法人對(duì)藥品全生命周期負(fù)有連帶責(zé)任。藥品上市許可持有人政策推出后，企業(yè)獲得了哪些政策上的紅利，又有哪些風(fēng)險(xiǎn)、條件和義務(wù)？第一是持有人的變更。持有人享有依法進(jìn)行藥品研制、生產(chǎn)、銷售及鼓勵(lì)性和引導(dǎo)性政策的權(quán)利，能獲得產(chǎn)品上市后的巨大收益。第二是持有人可以根據(jù)自己的需求在符合質(zhì)量條件下對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行委托生產(chǎn)或委托經(jīng)營。第三是“政府主導(dǎo)、多元參與”，形成持有人對(duì)藥品全生命周期的有效管理的新的監(jiān)管模式。藥品上市許可持有人制度是2019年藥品監(jiān)督管理法中的核心制度。在歐、美、日等國的先進(jìn)體系下，自然人、研發(fā)機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)都可以成為持有人，而不是像現(xiàn)在我國藥品生產(chǎn)企業(yè)還要考慮如何要把自己變成持有人[2]。

今后我國在這一領(lǐng)域的發(fā)展將是藥品生產(chǎn)企業(yè)一經(jīng)成立就是持有人。后期還有相關(guān)配套的政策和法規(guī)來明確對(duì)持有人的要求和義務(wù)等。藥品上市許可持有人管理主要分為以下幾個(gè)方面：首先是品種注冊(cè)。申請(qǐng)人申請(qǐng)品種注冊(cè)時(shí)將在持有人數(shù)據(jù)庫獲得一個(gè)持有人賬號(hào)。其次是變更控制。包括持有人變更（產(chǎn)權(quán)屬性）和場地變更（技術(shù)屬性）。持有人的場地管理必須符合藥品注冊(cè)GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括對(duì)持有人的生產(chǎn)經(jīng)營能力、產(chǎn)地備案、后期的上市后研究、藥物警戒、藥品不良反應(yīng)救濟(jì)、研究撤市、召回等要求和規(guī)定。第三是流通配送環(huán)節(jié)（GSP）的管理。

2 藥品注冊(cè)管理的基本制度和要求

此次征求意見版中明確了藥品注冊(cè)管理相關(guān)法規(guī)體系，對(duì)申請(qǐng)人也提出了一系列要求，以及上市注冊(cè)制度、變更制度、再注冊(cè)制度、加快上市制度、關(guān)聯(lián)審評(píng)、審批制度、非處方藥注冊(cè)和轉(zhuǎn)換制度、還有專家咨詢制度、溝通交流制度、上市藥品目錄集制度，最后提到了支持中藥傳承創(chuàng)新的制度。

這一系列的制度當(dāng)中最受關(guān)注的是藥品上市注冊(cè)制度。根據(jù)相關(guān)人士介紹，新的藥品上市注冊(cè)明確為三條路徑。第一條是完整上市路徑，開展藥品風(fēng)險(xiǎn)研究完成臨床試驗(yàn)后獲批上市（加快上市，需走突破性治療藥物程序及附條件批準(zhǔn)程序）。第二條是直接申請(qǐng)上市路徑，無需或不能開展臨床試驗(yàn)的，申請(qǐng)人可以提出豁免藥物臨床試驗(yàn)。第三條是非處方藥（OTC）注冊(cè)路徑，是直接申請(qǐng)上市的非處方藥。設(shè)立突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)審批、特別審批四個(gè)加快上市通道。新藥品的注冊(cè)流程并未變化，從受理到審評(píng)（原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)）到審批，但從2017年12月1日起已由原先的省級(jí)藥監(jiān)局受理變成由國家藥品監(jiān)督管理局審評(píng)中心受理，今后新產(chǎn)品上市注冊(cè)是由國家藥審中心受理并開展審評(píng)到最后審批的環(huán)節(jié)。同時(shí)，藥品上市后變更也備受關(guān)注。上市后變更形成了相對(duì)成熟的框架或體系。在變更的形式來看，變更管理制度包括補(bǔ)充申請(qǐng)、省級(jí)藥監(jiān)局備案和年度報(bào)告制度，即變更申報(bào)形式主要是審批、備案和年度報(bào)告。一部分需要通過國家藥品審評(píng)中心審批，中等程度變更由省級(jí)藥監(jiān)局備案，還有一部分變更比如微小程度變更通過企業(yè)年度報(bào)告管理。比如藥物警戒、藥物銷售等情況都要在年報(bào)上體現(xiàn)[3]。

3 北京市藥監(jiān)局支持創(chuàng)新藥物的五項(xiàng)重點(diǎn)工作

2018 年《北京市加快醫(yī)藥健康協(xié)同創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃（2018-2020年）》發(fā)布，為配合此項(xiàng)行動(dòng)，北京市藥監(jiān)局通過以下五項(xiàng)重點(diǎn)工作來推進(jìn)。

第一，探索創(chuàng)新建立省級(jí)藥監(jiān)局藥品注冊(cè)服務(wù)模式，通過早期介入、項(xiàng)目制管理，建立溝通咨詢機(jī)制，推動(dòng)創(chuàng)新藥物注冊(cè)申報(bào)，加快創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化落地。比如對(duì)重點(diǎn)創(chuàng)新產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了早期介入和全程服務(wù)，協(xié)助建立涵蓋各部門的溝通交流機(jī)制，在產(chǎn)品前期直到最后環(huán)節(jié)設(shè)立專人負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)，使創(chuàng)新成果盡快落地。

第二，助推企業(yè)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)品種的研究申報(bào)工作。相關(guān)人士介紹，北京市藥監(jiān)局為企業(yè)的品牌產(chǎn)品提供申報(bào)與現(xiàn)場檢查指導(dǎo)及咨詢服務(wù)，協(xié)助企業(yè)開展一致性評(píng)價(jià)。鼓勵(lì)北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)開展系統(tǒng)研究，同時(shí)也搭建了兩大平臺(tái)，一是生物樣本檢測平臺(tái)，二是境外參比制劑采購服務(wù)平臺(tái)。

第三，加強(qiáng)中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)。北京市藥監(jiān)局制定的中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)是全市中藥飲片遵循的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而現(xiàn)在其他所有藥品使用的都是國家標(biāo)準(zhǔn)。2018年正式啟動(dòng)了北京市新版中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的工作思路。這項(xiàng)工作歷時(shí)3-5年，將對(duì)約400個(gè)品種進(jìn)行修訂，最終出臺(tái)。

第四，2019年11月4號(hào)，北京市完成了為期4年的藥品上市許可持有人制度相關(guān)工作。目前已有上市許可持有人品種274個(gè)（以藥品批準(zhǔn)文號(hào)計(jì)）。陳旭表示，他最近也接到更密集的關(guān)于藥品上市持有人的相關(guān)咨詢，將繼續(xù)關(guān)注國家對(duì)藥品上市持有人的相關(guān)配套政策，配合國家的制度，使持有人的產(chǎn)地變更、持有人條件的設(shè)定方面更有利于開展變更等。

持續(xù)推進(jìn)GCP、GLP機(jī)構(gòu)日常監(jiān)督管理工作。在完成新的機(jī)構(gòu)改革以后，省級(jí)藥監(jiān)局主要對(duì)GCP、GLP機(jī)構(gòu)進(jìn)行管理，一方面是加強(qiáng)監(jiān)管，嚴(yán)格按照“四個(gè)最嚴(yán)”標(biāo)準(zhǔn)去開展工作，通過最新的技術(shù)和信息化手段強(qiáng)化藥品注冊(cè)管理，建立藥品品種檔案等手段，另一方面也希望在通過監(jiān)管工作提升北京市GCP、GLP認(rèn)證機(jī)構(gòu)的整體水平。北京市由于具有醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量較多、一流的臨床專家團(tuán)隊(duì)在全國名列前茅等天然優(yōu)勢，充分發(fā)揮好北京市在臨床領(lǐng)域的優(yōu)勢，也成為今后監(jiān)管工作的內(nèi)容之一[4]。

4 結(jié)語

2015 年版藥品管理法在藥品的定義中對(duì)其進(jìn)行更為細(xì)分的分類，比如中藥材、中藥飲片、中藥飲片、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。2019年版藥品管理法將藥品表述為包括中藥、化學(xué)藥和生物制品等。這種簡要的分類，也為未來科學(xué)發(fā)展而創(chuàng)制新型藥品（及療法）預(yù)留空間。其次，在注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)上作了新的規(guī)定。與2015年版藥品管理法相比，2019年版藥品管理法提出的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)經(jīng)過國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)和未經(jīng)核準(zhǔn)的，采取“就高不就低”的原則，旨在鼓勵(lì)提升標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也為企業(yè)的藥品注冊(cè)和藥品標(biāo)準(zhǔn)提升提供法律的基石和法定地位[5]。