張勇 陸世春 王霄霖 樊露 歐陽(yáng)蘭巍 束余聲

肺纖毛黏液結(jié)節(jié)性乳頭狀腫瘤（ciliated muconodular papillary tumor, CMPT）是一種罕見(jiàn)的肺部腫瘤。臨床工作中，病理科醫(yī)師和胸外科醫(yī)師對(duì)其缺乏充分的認(rèn)識(shí)，易將其誤診為腺癌而導(dǎo)致過(guò)度治療。本文通過(guò)對(duì)我院首例CMPT患者進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)該腫瘤的診斷治療進(jìn)行深入探討，以提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)，避免臨床工作中出現(xiàn)誤診。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 男，55歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)8個(gè)月”入院，患者無(wú)胸悶胸痛、無(wú)咳嗽咳痰、無(wú)畏寒發(fā)熱等癥狀，既往體健，無(wú)腫瘤家族史及個(gè)人吸煙史，體格檢查及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)異常，8個(gè)月間隨訪兩次胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT），結(jié)節(jié)無(wú)明顯變化，本次入院查CT報(bào)告：右下肺近胸膜處可見(jiàn)混合結(jié)節(jié)影，密度不均，大小約9 mm×9 mm，邊界清晰，結(jié)節(jié)內(nèi)存在不規(guī)則厚壁空洞，周圍胸膜稍增厚（圖1A），入院完善相關(guān)檢查后行右下肺楔形切除術(shù)。術(shù)后患者恢復(fù)良好，手術(shù)5 d后出院。

1.2 方法 標(biāo)本取出后，經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)取材、脫水后石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE染色。免疫組化采用EnVision法，采用即用型抗體包括CEA、TTF-l、CK5/6、p63、CK7、CK20、和Ki-67（Dako）Napsin A。

2 結(jié)果

2.1 外觀 在楔形切除的肺組織緊接胸膜處，距切緣約3 cm見(jiàn)一結(jié)節(jié)，大小12 mm×5 mm×4 mm，切面灰褐、質(zhì)中、境界較清楚，具有黏液（圖1B）。

2.2 鏡檢 結(jié)節(jié)由增生的纖毛細(xì)胞、黏液細(xì)胞及基底樣細(xì)胞混合組成，以乳頭狀、腺樣結(jié)構(gòu)為主，纖毛細(xì)胞襯覆于乳頭狀結(jié)構(gòu)表面，基底樣細(xì)胞位于外層，黏液細(xì)胞則位于兩者之間，各種細(xì)胞異型不明顯（圖1C）。

2.3 免疫組化 上皮細(xì)胞CEA（+）、CK7（+）（圖1D）；CA125（+）、TTF-1（弱+）（圖1E）；CK20（-）、Ki67（約1%+）、CK5/6（+）；基底細(xì)胞P63（+）（圖1F）。

3 討論

根據(jù)其組織形態(tài)學(xué)及臨床表現(xiàn)，有研究[1]于2002年對(duì)該病例進(jìn)行了首次報(bào)道并將其命名為CMPT，截止目前，國(guó)內(nèi)外相關(guān)個(gè)案報(bào)道僅約數(shù)十例，是一種較為罕見(jiàn)的肺部腫瘤。2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）呼吸系統(tǒng)腫瘤分類中未對(duì)該腫瘤進(jìn)行描述；該病主要發(fā)生在東方人群，西方人中亦可見(jiàn)少量發(fā)病[2]，男性相對(duì)多見(jiàn)，而是否吸煙與該病并無(wú)明顯相關(guān)性，患者中又以中老年人較為多見(jiàn)，但亦有青少年罹患該病的報(bào)道[3]，該病在臨床上一般無(wú)特殊癥狀，多由體檢或其他疾病進(jìn)行檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。

3.1 診斷 CMPT在外觀上通常為灰白或灰褐色、柔軟、境界清楚的結(jié)節(jié)，具有黏液或凝膠質(zhì)[4]，影像學(xué)上常表現(xiàn)為單發(fā)的、位于肺外周的小結(jié)節(jié)，腫瘤直徑通常≤15 mm[5]，可見(jiàn)毛刺、胸膜凹陷等征象，中心可伴有不規(guī)則空洞，腫瘤界限相對(duì)清楚，形態(tài)規(guī)則或不規(guī)則[6]，因該腫瘤在影像學(xué)上具有多種惡性征象，故CT檢查時(shí)其常被誤診為肺腺癌。

鏡下可見(jiàn)到該腫瘤具有特征性的生長(zhǎng)模式，如腺泡、乳頭狀、微乳頭狀，甚至腫瘤沿著肺泡壁進(jìn)行增殖，周圍肺泡腔內(nèi)充滿黏液；腫瘤由纖毛柱狀細(xì)胞、黏液細(xì)胞和基底細(xì)胞所組成，纖毛柱狀細(xì)胞位于腺樣及乳頭樣結(jié)構(gòu)的表面，基底細(xì)胞位于外層起支架作用，而黏液細(xì)胞則散在分布；鏡下腫瘤細(xì)胞沒(méi)有見(jiàn)到明顯異型性、核分裂象（有絲分裂）及壞死，腫瘤周圍或內(nèi)部可見(jiàn)大量肺泡腔內(nèi)黏液，部分腫瘤上皮沿肺泡壁呈不連續(xù)生長(zhǎng)，周圍無(wú)包膜，且多數(shù)病例伴有形成不規(guī)則的支氣管壁或厚壁血管[5]，腫瘤間質(zhì)有增生的纖維組織，常伴有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

免疫組化：CMPT的3種細(xì)胞表達(dá)CEA和CK7多強(qiáng)陽(yáng)性，TTF-1弱陽(yáng)性，Ki-67低表達(dá)（≤10%），CK20和MUC2陰性，基底細(xì)胞p40、p63和CK5/6強(qiáng)陽(yáng)性，黏液細(xì)胞不表達(dá)MUC5AC，而纖毛細(xì)胞局部表達(dá)MUC5AC[4,7]；本文報(bào)道的1例CMPT，腫瘤鏡下病理特征及免疫組化與相關(guān)報(bào)道基本符合。

CMPT內(nèi)存在多項(xiàng)基因突變，Kamata等[8]報(bào)道10例中有8例（80%）發(fā)生突變，其中4例具有BRAF-V600E基因突變，1例攜帶BRAF-G606R突變，3例檢測(cè)出EGFR第19號(hào)外顯子缺失；Liu等[2]認(rèn)為BRAF V600E有致癌特性且其在廣泛的人類腫瘤驅(qū)動(dòng)中具有重要作用，其被認(rèn)為是約40%的CMPT中的重要驅(qū)動(dòng)突變；與此同時(shí)，Liu等[2]對(duì)報(bào)道的CMPT病例進(jìn)行基因檢測(cè)，其中1例顯示有BRAFV600E和AKT1-E17K突變；Udo等[7]報(bào)道的4例CMPT中，2例檢測(cè)到基因突變，1例為BR AF-V600E和AKT1-E17K突變，另1例首次檢測(cè)到KR AS-G12D突變。然而，鑒于CMPT的病例報(bào)道數(shù)較少，針對(duì)其基因突變的研究尚不足，所以目前關(guān)于該腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因尚不能完全明確，但以上報(bào)道足可證明CMPT是一種腫瘤性病變而非反應(yīng)性的化生性改變。

圖 1 病例圖片。A：CT影像上可見(jiàn)右下肺近胸膜處可見(jiàn)邊界清晰的混合結(jié)節(jié)影，密度不均，大小約9 mm×9 mm，內(nèi)可見(jiàn)不規(guī)則厚壁空洞，周圍胸膜稍增厚（箭頭處）；B：切開(kāi)腫瘤見(jiàn)切面灰褐、質(zhì)中、境界較清楚，具有黏液，大小約12 mm×5 mm×4 mm（箭頭處）；C：鏡下觀見(jiàn)結(jié)節(jié)由增生的纖毛細(xì)胞黏液細(xì)胞及基底樣細(xì)胞混合組成 (HE染色法，×100)；D：纖毛細(xì)胞、黏液細(xì)胞和基底細(xì)胞CK7（+）(EnVision法，×100）；E：纖毛細(xì)胞、黏液細(xì)胞和基底細(xì)胞TTF-1（弱+）（EnVision法，×100）；F：基底細(xì)胞P63（+）（EnVision法，×100）。Fig 1 Case pictures. A: CT images showed visible mixed nodules with clear borders in the right lower lung near the pleura. The density was uneven, and the size was about 9 mm×9 mm. Irregular thick-walled cavities were visible inside, slightly thickened around the pleura (arrow)； B: Cut the tumor and see the cut surface gray brown, medium and clear, with clear mucus, and the size was about 12 mm×5 mm×4 mm (arrow)； C: Microscopically, the nodules are composed of a mixture of proliferating ciliated mucous cells and basal cells (HE staining, ×100)； D: Ciliated cells, mucous cells and basal cells CK7 (+) (EnVision method, ×100)； E: TTF-1 weakly positive for ciliated cells, mucous cells, and basal cells (EnVision method, ×100)； F: Basal cell P63 (+) (EnVision method, ×100). CT: computed tomography.

3.2 鑒別診斷 鑒于CMPT的罕見(jiàn)性及其組織病理學(xué)、免疫組化方面的獨(dú)特性，臨床診療中需注意與以下幾種病變相鑒別。

3.2.1 黏液腺癌 部分CMPT細(xì)胞沿肺泡壁不連續(xù)生長(zhǎng)，且形成腺管、乳頭狀結(jié)構(gòu)，腫瘤內(nèi)或周邊又充滿黏液，容易與黏液腺癌相混淆[9]；但CMPT鏡下由典型的纖毛柱狀細(xì)胞、黏液細(xì)胞以及連續(xù)的基底細(xì)胞構(gòu)成，且其腫瘤細(xì)胞無(wú)異型性及核分裂活性；而黏液腺癌鏡下多無(wú)纖毛成分，可見(jiàn)到不同程度的細(xì)胞異形、核分裂相及壞死，不存在連續(xù)的基底細(xì)胞群，且其免疫組化TTF-1多為陰性[10]?；虮磉_(dá)方面亦可作為兩者鑒別點(diǎn)，Kamata等[4]報(bào)道，CMPT經(jīng)常（5/10）表達(dá)BRAF突變，但在肺腺癌中卻很少有這種突變（3%）；通過(guò)以上幾點(diǎn)對(duì)兩者進(jìn)行鑒別，具有相當(dāng)?shù)膬r(jià)值。Udo等[7]研究認(rèn)為：CMPT的病變具有異質(zhì)性，某些CMPT可能是侵襲性黏液腺癌的某種癌前病變，但該觀點(diǎn)尚需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

3.2.2 肺黏液表皮樣癌 該腫瘤起源于支氣管粘膜的腺體及其導(dǎo)管，是一種低度惡性的真性腫瘤，由黏液樣細(xì)胞、表皮樣細(xì)胞和中間細(xì)胞組成，與CMPT有一定相似性，但其影像表現(xiàn)多為中央型，通常具有多個(gè)病灶，腫瘤鏡下缺乏纖毛細(xì)胞，且細(xì)胞具有異型性，亦可與CMPT進(jìn)行鑒別[11]。

3.2.3 細(xì)支氣管鱗狀上皮化生 該病變細(xì)胞成分與CMPT類似，但CMPT一般為單病灶，而細(xì)支氣管鱗狀上皮化生往往形成多個(gè)病灶，且無(wú)復(fù)雜結(jié)構(gòu)；再者，該病變的免疫組化MUC5AC呈陽(yáng)性表達(dá)[12]，而CMPT的黏液細(xì)胞多不表達(dá)MUC5AC[13]。

3.2.4 乳頭狀瘤 2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）將支氣管乳頭狀瘤收錄在良性腫瘤范圍，并將其分為鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤、柱狀細(xì)胞乳頭狀瘤及混合性乳頭狀瘤3種[1]，后兩種尤其是混合性乳頭狀瘤與CMPT的組織結(jié)構(gòu)及細(xì)胞成分非常相似；乳頭狀瘤發(fā)生在大的支氣管腔內(nèi)，并呈息肉狀突入支氣管腔，患者有氣道阻塞的典型表現(xiàn)，而CMPT則發(fā)生與肺外周組織，即支氣管腔外，且多無(wú)臨床癥狀，但也有肺外周型的乳頭狀瘤的病例報(bào)道[14,15]；Aida等[16]描述了3例肺外周型孤立纖毛腺性乳頭狀瘤（solitary peripheral ciliated glandular papillomas, SPCGP），該病例在2015年被WHO引用為罕見(jiàn)的發(fā)生于肺外周的腺性乳頭狀瘤，通過(guò)對(duì)比，兩種腫瘤具有很相似的臨床病理學(xué)特點(diǎn)，SPCGP是發(fā)生于肺外周的孤立性小結(jié)節(jié)且部分病例位于細(xì)支氣管內(nèi)，在鏡下可見(jiàn)到乳頭狀、管狀結(jié)構(gòu)，被覆不同比例的纖毛細(xì)胞和黏液細(xì)胞，其下可見(jiàn)連續(xù)的基底細(xì)胞，因此，國(guó)內(nèi)外部分學(xué)者認(rèn)為CMPT與SPCGP是同一類腫瘤[4,17]；根據(jù)WHO定義：混合性乳頭狀瘤在支氣管內(nèi)形成，所以，該腫瘤和CMPT的生長(zhǎng)機(jī)制可能經(jīng)歷了相同過(guò)程，區(qū)別僅在于它們的位置（中央或外周）以及兩者與支氣管腔的關(guān)聯(lián)（支氣管內(nèi)或支氣管外）[1]；也有報(bào)道[13]稱，混合乳頭狀瘤的黏液細(xì)胞MUC5AC陽(yáng)性，而CMPT的黏液細(xì)胞MUC5AC為陰性；因此，乳頭狀瘤與CMPT究竟是不同病變還是同一病變的不同譜系，目前還存在一定的爭(zhēng)議。

3.2.5 具有纖毛結(jié)構(gòu)的乳頭狀腺癌 一般而言，具有纖毛結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是良性的標(biāo)志，但也有少量具有纖毛結(jié)構(gòu)的乳頭狀腺癌的病例報(bào)道[18,19]，但此種腺癌的纖毛被覆上皮過(guò)于單一，且腫瘤細(xì)胞存在異型及核分裂像，以及免疫組化中CMPT的基底細(xì)胞表達(dá)P63及P40，都可用于鑒別二者。

3.3 CMPT良惡性判斷 多數(shù)學(xué)者傾向于將CMPT歸為良性病變，理由如下：目前發(fā)現(xiàn)的CMPT患者，無(wú)論行肺葉切除、肺段切除或肺楔形切除，術(shù)后經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間隨訪，皆未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例，腫瘤發(fā)展遵循著良性臨床過(guò)程[4]；其次，CMPT組織學(xué)上具有纖毛，而纖毛的存在可作為支持良性診斷的可靠發(fā)現(xiàn)[20]；CMPT在鏡下無(wú)異型性、核分裂象、壞死以及Ki-67的低表達(dá)均支持其為良性病變[21]；Kamata等[8]的研究表明：CMPT的BRAF高表達(dá)，而該基因在肺癌患者中很少發(fā)生突變（3%），在亞洲患者中更為罕見(jiàn)（1.3%），研究中，有3例患者表達(dá)了帶有dele746-t751/s752v突變的EGFR基因，這在肺腺癌中也很少見(jiàn)，兩種基因在CMPT及肺癌中的突變的對(duì)比亦提示CMPT的良性傾向。但有部分學(xué)者認(rèn)為CMPT亦具有潛在的惡性傾向，該觀點(diǎn)認(rèn)為CMPT無(wú)包膜，正常肺泡結(jié)構(gòu)被破壞，腫瘤沿肺泡壁的增殖以及其類似于原位腺癌的跳躍病變[23]，腫瘤形成黏液湖、微乳頭及間質(zhì)纖維組織增生，CEA（+），都提示其惡性可能；且雖然發(fā)現(xiàn)纖毛細(xì)胞往往被認(rèn)為是病變的良性過(guò)程，但亦可見(jiàn)到具有纖毛的肺黏液腺癌的報(bào)道[18,19,22]。因此，目前CMPT的良惡性判斷尚未明確，但支持良性診斷的證據(jù)多于支持惡性診斷，因此，臨床上可將CMPT作為良性腫瘤予以診治。

3.4 CMPT的治療 就目前而言，肺楔形切除可作為主要推薦，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃或采樣的意義并不大，但在臨床實(shí)踐中，由于該病罕見(jiàn)，臨床和病理醫(yī)生對(duì)該疾病缺乏了解，術(shù)中冰凍病理往往亦難以準(zhǔn)確識(shí)別病變的性質(zhì)，CMPT經(jīng)常被誤診為肺腺癌，所以目前該疾病合理的診斷和治療方式仍在探索中[23]。

4 總結(jié)

CMPT作為一種新近發(fā)現(xiàn)的肺部腫瘤，由于其發(fā)病罕見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外報(bào)道的病例數(shù)并不多。本文通過(guò)描述我院首例CMPT患者的臨床資料，并查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)該疾病的診斷、病理及免疫組化特點(diǎn)、可能的基因改變以及鑒別診斷進(jìn)行了詳細(xì)敘述。通過(guò)本文，胸外科醫(yī)師及病理科醫(yī)師可提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，盡可能避免在臨床工作中出現(xiàn)誤診。