劉艷霞 張同梅 高遠(yuǎn) 曲陽(yáng) 魯葆華 張紅梅 王群慧 李杰 胡范彬 李寶蘭

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunocheckpoint inhibitor, ICI）為代表的免疫治療極大地改變了晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治療模式。臨床試驗(yàn)中ICI單藥治療二線及以上NSCLC患者的5年生存率達(dá)15%及以上[1,2]，極大地改善了晚期NSCLC患者的預(yù)后，已成為一線化療失敗晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在初治患者中，基于KEYNOTE-024試驗(yàn)[3]，ICI單藥獲批用于無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變/融合細(xì)胞程式死亡-配體1（programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1）表達(dá)≥50%的晚期NSCLC的一線治療，而對(duì)于PD-L1表達(dá)＜50%的無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變/融合晚期NSCLC，Keynote-189[4]、Impower-150[5]等試驗(yàn)結(jié)果表明ICI聯(lián)合化療較化療更能為患者帶來(lái)生存獲益。

免疫治療正在迅速地改變著晚期NSCLC的治療策略，雖然療效可觀，總體副反應(yīng)發(fā)生率低，但是其特有的免疫相關(guān)副反應(yīng)一旦出現(xiàn)，發(fā)展迅速，若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，將會(huì)加速疾病的發(fā)展，甚至危及生命[6]。然而，由于臨床試驗(yàn)均基于特定標(biāo)準(zhǔn)選擇的患者隊(duì)列，因此，其結(jié)果不能完全外推至真實(shí)世界的患者，真實(shí)世界中使用ICI患者的臨床病理特征、臨床療效、預(yù)后及副反應(yīng)與臨床試驗(yàn)中是否一致均需要真實(shí)世界的數(shù)據(jù)來(lái)回答。本研究回顧性地分析了2017年1月-2019年7月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院接受免疫治療的34例晚期NSCLC患者的病例資料，總結(jié)臨床病理特點(diǎn)、診治情況、療效、預(yù)后及不良反應(yīng)，并初步分析預(yù)后相關(guān)因素和副反應(yīng)發(fā)生情況，旨在探討ICI在真實(shí)世界中治療晚期NSCLC的臨床療效和安全性，以及與療效和副反應(yīng)相關(guān)的可能因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集 回顧性收集2017年1月-2019年7月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院接受免疫治療的晚期NSCLC患者，采集患者的年齡、性別、病理類型、吸煙史、驅(qū)動(dòng)基因變異［表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）/鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源物（v-Ki-ras2 Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog, KRAS）/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）/ROS原癌基因l受體酪氨酸激酶（ROS protooncogene 1 receptor tyrosine kinase, ROS1）/鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, BRAF）］、PD-L1表達(dá)、Karnofsky體力狀況（Karnofsky performance status, KPS）評(píng)分、腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期、轉(zhuǎn)移部位等基本臨床特征以及治療方法、臨床療效、預(yù)后及副反應(yīng)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）PS評(píng)分0分-2分；重要臟器功能正常；細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的非小細(xì)胞肺癌；按照第8版國(guó)際肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期的IIIb期-IV期患者。曾接受ICI治療的患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)明確病理診斷信息；同時(shí)患有其他腫瘤者或者5年內(nèi)曾患其他腫瘤者；PS≥3分者；合并重要臟器功能不全者；需要長(zhǎng)期服用皮質(zhì)類激素治療者；有系統(tǒng)性免疫疾病患者；有嚴(yán)重精神障礙者；數(shù)據(jù)收集時(shí)未完成1次療效評(píng)價(jià)的患者。

1.3 療效評(píng)定和不良反應(yīng) 按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版將近期療效分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）?？陀^緩解率（objective response rate, ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%；疾病控制率（disease control rate, DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%；無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free surival, PFS）定義為自免疫治療開始之日至隨訪至患者病情進(jìn)展或者死亡的時(shí)間，失訪者及未進(jìn)展者按照截尾值處理，截尾時(shí)間為確認(rèn)其未進(jìn)展的末次隨訪時(shí)間。不良事件根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE）4.03版進(jìn)行判定，分為I級(jí)-V級(jí)。本研究中將III級(jí)-IV級(jí)定義為中重度不良反應(yīng)，V級(jí)為死亡。

1.4 PD-L1表達(dá)和基因突變的檢測(cè) 腫瘤組織中PD-L1表達(dá)水平的檢測(cè)采用免疫組化方法，使用22C3 pharmDx的PD-L1抗體（Dako, USA）。腫瘤驅(qū)動(dòng)基因變異（EGFR/KRAS/ALK/ROS1/BRAF）的檢測(cè)采用ARMS熒光定量PCR法，使用艾德人類EGFR/ALK/ROS1基因突變聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（中國(guó)）和艾德人類KNBP基因突變檢測(cè)試劑盒（中國(guó)）。

1.5 隨訪 采用查閱病例、電話和復(fù)診等方式進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2019年7月20日。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0和GraphPad Prism 7軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和作圖。以Kaplan-Meier檢驗(yàn)估計(jì)中位PFS，采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用Cox回歸模型進(jìn)行PFS的多變量分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入34例患者，其中位年齡為60.5歲；基因變異情況：納入1例EGFR基因21外顯子L858R突變的患者?；€資料如性別、病理類型、吸煙史、PD-L1表達(dá)、PS評(píng)分、TNM分期、轉(zhuǎn)移部位等詳見(jiàn)表1。

表 1 接受免疫治療的34例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of 34 patients with advanced non-small cell lung cancer receiving immunotherapy

2.2 治療方案與治療周期 34例患者全部接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，其中7例接受BGA-A317治療，14例接受納武單抗（Nivolumab）治療，2例接受派姆單抗（Pembrolizumab）治療，8例接受信迪利單抗治療，3例接受阿特朱單抗（Atezolizumab）治療；所有患者均接受了至少2個(gè)周期及以上的治療，中位治療周期為7個(gè)周期（2個(gè)-20個(gè)周期）。以ICI為一線治療的8例，其中2例接受ICI單藥治療，6例接受ICI聯(lián)合化療，其中位治療周期為8個(gè)周期（4個(gè)-20個(gè)周期）；以ICI為二線治療的21例，其中20例接受ICI單藥治療，1例接受ICI聯(lián)合抗血管藥物，其中位治療周期為7個(gè)周期（2個(gè)-20個(gè)周期）；以ICI為三線及以上治療的5例，其中3例接受ICI單藥治療，1例接受ICI聯(lián)合化療及靶向藥物，1例接受ICI聯(lián)合手術(shù)及放療，其中位治療周期為5個(gè)周期（2個(gè)-10個(gè)周期）。各治療組的PD-L1表達(dá)情況和基因變異情況詳見(jiàn)表2。

2.3 治療療效 34例患者的ORR和DCR分別為17.65%（6/34）和76.47%（26/34）。其中以免疫治療為一線、二線、三線及以上治療的ORR分別為50.00%（4/8）、9.52%（2/21）和0.00%（0/5），DCR分別為100.00%（8/8）、66.67%（14/21）和80.00%（4/5）。各治療組的療效評(píng)價(jià)見(jiàn)圖1。

2.4 不良反應(yīng) 34例患者的總體不良反應(yīng)的發(fā)生率為61.71%（22/34），1級(jí)-2級(jí)不良反應(yīng)和3級(jí)-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為61.71%（22/34）和14.71%（5/34）。3例（3/34, 8.82%）患者出現(xiàn)4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)并最終致使患者死亡，其中2例為免疫相關(guān)肺炎，1例為免疫相關(guān)心肌炎。具體不良反應(yīng)見(jiàn)表3。

圖 1 各治療組的療效評(píng)價(jià)Fig 1 Efficacy evaluation of each treatment groups. CR: complete response； PR: partial response； SD: stable disease； PD: progressive disease.

表 2 各治療組的PD-L1表達(dá)情況以及基因變異情況Tab 2 PD-L1 expression levels and gene mutation status in each treatment group

表 3 不良反應(yīng)的發(fā)生情況Tab 3 Treatment-related adverse events according to category and grade

表 4 患者臨床特征與中位無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān)性的單因素分析Tab 4 Univariate analysis of correlation between clinical characteristics and median progression-free survival (PFS)

2.5 預(yù)后 截至末次隨訪時(shí)間2019年7月20日，34例患者的中位隨訪時(shí)間為9.27個(gè)月。28例患者免疫治療后疾病進(jìn)展，6例患者接受免疫治療中，病情平穩(wěn)。11例患者死亡，1年生存率為61.64%。34例患者中位PFS為5.66個(gè)月（95%CI: 4.48-6.84）。一線、二線、三線及以上免疫治療組的中位PFS分別為6.25個(gè)月（95%CI: 4.45-8.05）、5.78個(gè)月（95%CI: 4.04-7.48）和3.97個(gè)月（95%CI: 2.24-5.07）。

Kaplan-Meier單因素分析顯示TNM分期、轉(zhuǎn)移部位與患者PFS相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)圖2與表4。

將單因素分析中P＜0.2以及臨床上認(rèn)為與預(yù)后相關(guān)的因素進(jìn)行Cox多因素分析顯示存在肺外轉(zhuǎn)移（OR=6.42, P=0.029）、胸膜轉(zhuǎn)移（OR=14.14, P=0.006）的患者中位PFS更短，見(jiàn)表5。

3 討論

近些年來(lái)，免疫治療的不斷發(fā)展持續(xù)更新著晚期NSCLC的治療策略和理念。與化療和小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）不同，ICI通過(guò)恢復(fù)和增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T cell, CTL）的免疫活性，逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)，一旦發(fā)生應(yīng)答，可能產(chǎn)生持久的臨床反應(yīng)[2]，理論上有治愈腫瘤的潛能，但臨床實(shí)踐表明，只有少數(shù)患者能從免疫治療中長(zhǎng)期獲益。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，免疫治療在晚期NSCLC患者中雖療效可觀，但缺乏有效的療效和副反應(yīng)預(yù)測(cè)的標(biāo)志物，與預(yù)期的精準(zhǔn)治療有一定的差距。真實(shí)世界中如何有效、精準(zhǔn)使用ICI仍需要臨床醫(yī)生不斷探索，回顧分析真實(shí)世界數(shù)據(jù)能為我們帶來(lái)新的啟示。

受限于藥物獲批和適應(yīng)證等原因，本研究納入的ICI治療患者也包含部分ICI臨床研究入組的患者，治療藥物以PD-1抑制劑為主（31/34, 91.18%），納入患者以二線治療的患者為主（21/34, 61.76%），且二線治療組的患者大多接受ICI單藥治療（20/21, 95.24%）。本研究?jī)H納入少量以ICI作為一線治療的患者（8/34, 23.53%），且大部分患者接受ICI聯(lián)合化療（6/8, 75.00%）。

已發(fā)表的針對(duì)二線的NSCLC患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，不同的ICI單藥二線治療晚期NSCLC的中位PFS波動(dòng)在2.3個(gè)月-3.5個(gè)月[7-9]；而在KEYNOTE-010中[10]，依據(jù)PD-L1的表達(dá)狀態(tài)，不同劑量帕姆單抗治療組（2 mg/kg和10 mg/kg）在PD-L1表達(dá)大于1%的NSCLC患者中的中位PFS分別為3.9個(gè)月和4.0個(gè)月，在PD-L1表達(dá)≥50%患者中的中位PFS分別為5.0個(gè)月和5.2個(gè)月，提示在二線治療中PD-L1高表達(dá)患者較低表達(dá)者的PFS有延長(zhǎng)。

本研究中以ICI作為二線治療的人群，中位PFS為5.87個(gè)月，中位PFS較前所述的臨床試驗(yàn)均明顯延長(zhǎng)?？紤]原因可能與PD-L1表達(dá)相關(guān)，本研究二線免疫治療組中PD-L1%表達(dá)≥50%的比例為28.57%（6/21），而在CHECKMATE-017[11]與CHECKMATE-057[7]中PD-L1%表達(dá)≥50%的比例分別為12.59%與22.60%。多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果分析表明PD-L1表達(dá)情況與ICI治療反應(yīng)和預(yù)后相關(guān)，PD-L1是目前NCCN指南推薦的一線免疫治療療效相關(guān)的標(biāo)志物。對(duì)于晚期NSCLC患者二線免疫治療，目前指南尚不推薦PD-L1檢測(cè)作為指導(dǎo)治療的依據(jù)。但本研究的分析顯示在二線免疫治療組中PD-L1%表達(dá)≥50%的患者其中位PFS優(yōu)于PD-L1%表達(dá)＜50%的患者（7.98個(gè)月 vs 4.91個(gè)月，P=0.268），盡管統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異。本研究及KEYNOTE-010均提示在二線治療中，PD-L1高表達(dá)患者可能更能從ICI治療中獲益。因此，在實(shí)際臨床應(yīng)用中，即使是二線患者，明確PD-L1表達(dá)狀態(tài)可以幫助篩選可能從ICI治療獲益的優(yōu)勢(shì)人群。

表 5 患者臨床特征與中位PFS相關(guān)性的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of correlation between clinical characteristics and median PFS

圖 2 生存曲線。A：不同TNM分期的無(wú)進(jìn)展生存曲線；B：不同轉(zhuǎn)移部位的無(wú)進(jìn)展生存曲線。Fig 2 Survival curves. A: The PFS curves with different TNM stage； B: The PFS curves with different metastatic site.

本研究二線免疫治療組患者中位PFS的顯著延長(zhǎng)還可能與納入的驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的比例相關(guān)，本研究中二線治療組未納入EGFR突變或ALK重排陽(yáng)性的患者。但在CHECKMATE-057試驗(yàn)中[7]，其納入的驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的比例為29.11%，而KEYNOTE-010試驗(yàn)中[10]，哌姆單抗治療組（2 mg/kg, 10 mg/kg）驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者的比例分別為8%和9%，而在其PD-L1表達(dá)≥50%亞組人群中比例分別為6%和9%。且這兩個(gè)臨床試驗(yàn)的亞組分析顯示，在EGFR突變陽(yáng)性人群中單藥ICI相比于多西他賽，其總生存期（overall survival, OS）無(wú)顯著提升。驅(qū)動(dòng)基因變異與免疫治療之間的關(guān)系復(fù)雜，仍有許多尚待回答的問(wèn)題。一項(xiàng)回顧性研究[12]發(fā)現(xiàn)，EGFR突變或ALK重排陽(yáng)性的NSCLC患者使用ICI單藥后的ORR僅為3.6%，與此相對(duì)，在EGFR及ALK陰性或未知的患者中，其ORR為23.3%。另一項(xiàng)回顧性研究[13]發(fā)現(xiàn)EGFR突變或ALK重排陽(yáng)性的NSCLC患者從ICI單藥治療中獲益有限，而KRAS突變患者可以從ICI單藥治療中獲益。同樣的，一項(xiàng)納入3,025例晚期NSCLC患者M(jìn)eta分析顯示，相比于多西他賽，單藥ICI不能提升EGFR突變陽(yáng)性患者的OS，但可提升KRAS突變陽(yáng)性患者的OS[14]，有研究[15]認(rèn)為這種差異與不同突變基因?qū)δ[瘤微環(huán)境的影響相關(guān)，特別是對(duì)于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞活性的影響有關(guān)。而且有研究[16]發(fā)現(xiàn)，在EGFR突變陽(yáng)性患者中PD-L1表達(dá)情況與ICI治療獲益無(wú)關(guān)。在一線治療方面，一項(xiàng)旨在評(píng)估ICI單藥在PD-L1%表達(dá)≥1%且EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線治療效用的II期臨床試驗(yàn)因療效不佳（0/10）而提前終止[17]?？偟膩?lái)說(shuō)，在常規(guī)臨床實(shí)踐中，排除EGFR突變/ALK重排的患者，ICI單藥治療的應(yīng)答率應(yīng)該會(huì)更高。本研究?jī)H納入1例EGFR基因21外顯子L858R突變的患者，在一線靶向治療進(jìn)展后，查血無(wú)T790M突變，接受6個(gè)周期二線化療后進(jìn)展，三線治療接受了5個(gè)周期納武單抗治療和腰椎轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除及放療。此患者PD-L1表達(dá)情況為0%，三線免疫治療的PFS達(dá)到5.1個(gè)月。IMPOWER150試驗(yàn)[5]的亞組分析中，有80例接受過(guò)EGFR-TKI治療病失敗的EGFR突變陽(yáng)性的患者，接受免疫治療聯(lián)合雙藥含鉑方案+貝伐珠單抗治療的中位PFS達(dá)10.2個(gè)月。這提示ICI聯(lián)合其他治療如放療、化療或抗血管治療或許能使驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者獲益。

本研究結(jié)果顯示TNM分期以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位與PFS有關(guān)，這與既往的回顧性研究一致。一項(xiàng)日本的回顧性研究[18]顯示接受ICI治療的晚期NSCLC患者其肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的存在與較差的PFS相關(guān)。而最近韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究[19]更進(jìn)一步確認(rèn)了在接受ICI治療的晚期NSCLC患者中，肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移的存在與較差的OS相關(guān)。本研究數(shù)據(jù)顯示發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移與較差的PFS相關(guān)，甚至較肺外轉(zhuǎn)移更差，因本研究為回顧性分析，樣本量偏小，需更大規(guī)模的研究或成熟的OS數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

一些研究[19,20]結(jié)果表明irAE的發(fā)生與更好的預(yù)后相關(guān)，但本研究未能得出同樣的結(jié)果。本研究中還將皮膚和內(nèi)分泌相關(guān)的irAE行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)皮膚相關(guān)irAE患者的PFS較未發(fā)生者明顯延長(zhǎng)（7.86個(gè)月 vs 4.93個(gè)月，P=0.056），但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究顯示免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率為11.76%（4/34），高于臨床試驗(yàn)中報(bào)道的發(fā)生率3%-5%。而最近一項(xiàng)回顧性研究[21]也同樣發(fā)現(xiàn)ICI應(yīng)用于晚期NSCLC治療時(shí)其免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生率達(dá)到19%，遠(yuǎn)高于臨床試驗(yàn)的報(bào)道。在ICI實(shí)際應(yīng)用中臨床醫(yī)生應(yīng)警惕免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生。另外，本研究中有3例發(fā)生致死性irSAE，其中2例發(fā)生了免疫相關(guān)性肺炎，1例出現(xiàn)了免疫相關(guān)性心肌炎。發(fā)生致死性免疫相關(guān)肺炎的2例患者分別接受納武單抗和阿特朱單抗治療，2例均以ICI作為三線及以上治療方案，在接受免疫治療前行多線化療。2例患者均在接受ICI治療5個(gè)周期后出現(xiàn)喘憋等癥狀，行類固醇靜滴和/或口服后，癥狀及肺部病變影像學(xué)表現(xiàn)較前好轉(zhuǎn)，但最終由于繼發(fā)嚴(yán)重肺部感染而導(dǎo)致死亡。在一項(xiàng)針對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑引起肺炎的回顧性研究中，12例患者出現(xiàn)≥3級(jí)免疫相關(guān)肺炎，同樣予以停用ICI和類固醇激素治療，7例患者病情好轉(zhuǎn)，5例患者在肺炎治療過(guò)程中死亡，其中1例患者死于腫瘤進(jìn)展，1例患者死于難治性肺炎，3例患者死于與免疫抑制相關(guān)的感染[22]。這提示在臨床中使用類固醇治療irAE時(shí)，應(yīng)注意機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)，警惕繼發(fā)感染。發(fā)生致死性免疫相關(guān)心肌炎的1例患者接受了ICI為二線治療，在2個(gè)周期的納武單抗單藥治療后出現(xiàn)發(fā)熱、全身酸痛等癥狀，心電圖提示“急性心梗”，后經(jīng)冠脈造影、心電圖、心肌酶等檢查排除冠心病、急性心肌梗死，考慮免疫相關(guān)心肌炎，后患者因大面積心肌損傷、橫紋肌溶解、急性肝腎損傷等死亡。免疫相關(guān)心肌炎常發(fā)生于免疫治療的早期，一旦發(fā)生便具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)，一篇納入101例發(fā)生免疫相關(guān)心肌炎患者的文章[23]分析表明其致死率為46%，且多個(gè)ICI聯(lián)合治療的致死率高于ICI單藥治療（67% vs 36%）。臨床中及時(shí)識(shí)別和處理嚴(yán)重的irAE是非常重要的。目前，針對(duì)ICI引發(fā)的irAE的研究在進(jìn)行中，但缺乏預(yù)測(cè)患者出現(xiàn)嚴(yán)重irAE的有效預(yù)測(cè)因子，期待未來(lái)的研究可進(jìn)一步闡明irAE發(fā)生的機(jī)制和特點(diǎn)，篩選出ICI治療獲益的優(yōu)勢(shì)患者，實(shí)現(xiàn)ICI的精準(zhǔn)治療。

本研究是對(duì)臨床實(shí)踐中晚期NSCLC患者應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑的一項(xiàng)回顧性研究，受限于藥物的可及性和適應(yīng)證等因素影響，存在以下局限性，回顧性單中心研究、樣本量偏小、治療藥物種類多、OS數(shù)據(jù)不成熟等。該研究雖有缺陷但其提供了臨床中實(shí)際應(yīng)用ICI患者的真實(shí)數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，臨床醫(yī)生在臨床應(yīng)用ICI時(shí)需更加關(guān)注不良反應(yīng)，尤其需警惕致死性嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生；臨床醫(yī)生為患者制定免疫治療方案時(shí)需充分評(píng)估患者，與患者家屬溝通風(fēng)險(xiǎn)與獲益的可能，讓免疫治療改變更多晚期肺癌患者的生活。

Author contributions

Liu YX and Zhang TM conceived and designed the study. Gao Y, Qu Y, Lu BH, Zhang HM, Wang QH, Li J and Hu FB provided cases. Liu YX analyzed the data. Liu YX contributed analysis tools. Liu YX, Zhang TM and Li BL provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.